Neuron Migration
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Migration neuronale et développement du système nerveux I Introduction : la migration neuronale dans le développement. II De nouvelles techniques ont permis une meilleure compréhension de la complexité de la migration neuronale. III Migration radiale et neurones pyramidaux du cortex. IV Migration tangentielle et inter neurones du cortex. V Le mutant Reeler VI Conclusion Pr.A.AUTILLO-TOUATI UE21/Master Sante/2010-2011 I Introduction:la migration neuronale dans le développement. Rappel des principales étapes du développement du SN -Origine embryonnaire du SN -origine commune: l’ectoderme - trois sources distinctes de neurones: neuro-épithélium, la crête neurale et les placodes (épaississements de l'ectoderme rostral) -Plusieurs stades -Induction et Régionalisation axiale de la plaque neurale -Neurulation / Tube neural : processus morphogénétique qui donne le cerveau , la moelle épinière. -Le SNP dérive de la crête neurale -Les épithéliums olfactif et auditif dérivent des placodes -Polarité dorso-ventrale et rostro caudale du tube neural Au niveau cellulaire: la neurogénèse Cerveau adulte Plaque neurale Vue externe latérale des 3 vésicules cérébrales primitives Tube neural rostral à la fin de la 4e semaine, stade 14 La partie rostrale du tube neural montre des signes de segmentation transitoire (neuromères A B C D). Ces neuromères appelés rhombomères (D) dans le rhombencéphale contiennent des unités de neurones qui ne se mélangent pas avec ceux des autres rhombomères et qui sont spécifiés quant à leur futur organe cible avant même leur migration. On a représenté ici les neuromères en transparence (notamment huit rhombomères D), la chorde est schématisée en orange. Formation of the Brain Olfactory lobes Hippocampus Cerebrum Telencephalon Forebrain (Prosencephalon) Retina Epithalamus Thalamus Hypothalamus Diencephalon Midbrain Mesencephalon Midbrain (Mesencephalon) Cerebellum Pons Metencephalon Hindbrain (Rhombencephalon) Medulla Myelencephalon Inhibitory HLHs may limit effects of proneural genes to specific tissues Hindbrain segmented (rhombomeres) – isolated ‘territories’ of neurons Proneural genes Neural precursor genes Neurogenin bHLH NeuroD bHLH Determination Differentiation Neurons Neuron ‘Birthday’ – final division Eight Phases in Embryonic and Fetal Development at a Cellular Level 1. Mitosis 2. Migration 5. Synaptogenesis 6. Death 3. Aggregation and 4. Differentiation 7. Rearrangement 8. Myelination 1. Mitosis/Proliferation •Occurs in ventricular zone •Rate can be 250,000/min •After mitosis “daughter” cells become fixed post mitotic Cultures de progéniteurs corticaux isolés (S. Temple) Analyse de leur descendance Progéniteurs prélévés à E11-E13 Progéniteurs prélévés à E16-E18 Neurons Arise before Glia in E10 Cortical Stem Cell Clones E10 stem cells were cultured in serum-free basal medium supplemented with 10 ng/ml FGF2, and astrocyte-meningeal cell conditioned medium. Under these culture conditions, cortical stem cells generate neurons, astrocytes, and oligodendrocytes In Vivo, Cortical Neurons Differentiate during the Embryonic Period and Glia Largely during the Postnatal Period Neuron. 2000 Oct;28(1):1-3. Timing of CNS cell generation: a programmed sequence of neuron and glial cell production from isolated murine cortical stem cells. Qian X, Shen Q, Goderie SK, He W, Capela A, Davis AA, Temple S. 2. Migration Note that differentiation is going on as neurons migrate. 2. Migration Radial Glia Radial glial cells act as guide wires for the migration of neurons 2. Migration Growth cones crawl forward as they elaborate the axons training behind them. Their extension is controlled by cues in their outside environment that ultimately direct them toward their appropriate targets. Growth Cones The fine threadlike extensions shown in red and green are filopodia, which find adhesive surfaces and pull the growth cone and therefore the growing axon to the right. Neuron Migration Neurons use glial cell extensions (processes) as migration guide Glial process Neuron Leading process Filopodia Adhesion proteins (e.g. astrotactin) important Vertical layer destination of neurons fixed at ‘birthday’ Some migrate laterally and assume characteristics of the region they reach Most neurons migrate radially They stop in tissue directly above their point of origin Some neurons migrate laterally II De nouvelles approches ont permis une meilleure compréhension de la complexité de la migration neuronale. -Vidéomicroscopie. -Analyse de mutants murins. -Identification de facteurs et de voies de signalisation impliquées dans la migration. -Electroporation et siRNA. -Pathologies humaines de la migration. -3 modèles: cortex cérébral, cortex cérébelleux, système visuel. Comment s’organise le cortex cérébral? Deux neurogenèses successives dans le cortex cérébral Le développement du cortex cérébral des mammifères est une cascade d’événements complexes comprenant deux neurogenèses successives. La première survient précocement chez les foetus et permet la mise en place d’une pré plaque corticale composée des premiers neurones post mitotiques, formant une couche située entre la matrice proliférative ventriculaire et la surface méningée. La plupart des cellules de la pré plaque disparaîtront lorsque l’ensemble des neurones de la plaque corticale seront mis en place durant la seconde neurogenèse; la plaque corticale est destinée à se transformer en substance grise du cortex définitif. Lors du développement normal, la plaque corticale s’insère dans la pré plaque et isole les cellules de Cajal-Retzius en une couche de neurones tangentiels exclusivement situés dans la zone marginale (ZM). -Migration neuronale au cours de la gestation entre E days 11-18 chez la souris et E weeks 10-20 chez l’homme. -3 étapes: -stade de la pré plaque (PP), migration de neurones post mitotiques dans la PP à partir de la ZV proliférative et des cellules de Cajal-Retzius dans la zone marginale. -stade de la plaque corticale (PC), migration radiale et par vagues de neurones qui vont constituer les couches 2-6 du cortex . -stade de maturation III Migration radiale et neurones pyramidaux du cortex. Les neurones pyramidaux dérivent du télencéphale dorsal A: 4 étapes dans la migration des neurones pyramidaux du cortex associées à des modifications morphologiques: migration radiale initiale, arrêt dans la zone sub ventriculaire, migration rétrograde, migration radiale secondaire. Les 4 phases de migration 2 types de mouvement des neurones corticaux: -dans la corticogenèse précoce -dans la corticogenèse tardive Les Glies Radiaires sont des précurseurs astrocytaires? Glial cells make intimate contact with synaptic terminals Reconstruction 3D d’une cellule de la glie de Bergmann Haydon Ph., Nature 2001, 186-196. B:Les neurones les plus jeunes forment les couches les plus superficielles. Phénotypes des anomalies de migration dans le cortex. Cortex visuel du singe rhésus ( Rakic, 1974) Détermination de l’identité laminaire dans le cerveau du furet Précurseurs neuronaux jeunes migrent dans la couche 6 Précurseurs neuronaux tardifs migrent dans les couches 2/3 Expériences de transplantation de précurseurs neuronaux jeunes dans des zones ventriculaires plus agées CONCLUSION Dans la plaque corticale la séquence de mise en place des neurones se réalise selon un gradient intéro-externe de migration amenant les neurones derniers nés à occuper toujours l’interface entre la couche marginale et la plaque corticale. Le cortex s’accroît donc par sa périphérie mais est toujours contenu par les éléments de la couche marginale qui forment un réseau neuronal perpendiculaire au vecteur d’épaississement du cortex. IV Migration tangentielle et inter neurones du cortex. Kriegstein and Noctor,TINS, 2004, 27, 7,392-398 Les inter neurones corticaux dérivent du télencephale ventral et migrent vers le télencéphale dorsal de façon tangentielle et peuvent ensuite changer de direction pour rejoindre la PC MGE: eminence ganglionnaire mediane LGE: eminence ganglionnaire laterale Des schémas différents de migration pour les inter neurones et les neurones pyramidaux du cortex V Le mutant Reeler En 1995, plusieurs groupes ont réussi à cloner le gène reelin (rln) codant pour une protéine sécrétée de 400 kDa exclusivement synthétisée dans le cortex par les cellules de Cajal-Retzius (cCR) . Chez la souris normale, le développement en présence de reeline aboutit à un cortex ordonné où la disposition des neurones pyramidaux est essentiellement radiaire. Chez la souris mutante homozygote reeler, en l’absence de reeline, le cortex est désorganisé et l’orientation des neurones pyramidaux devient aléatoire. La plaque corticale ne s’intercale plus dans la pré plaque et le gradient de mise en place des neurones pyramidaux apparaît relativement inversé (extéro-interne). De plus les cCR sont situées en position sub normale et souvent collées contre la lame basale méningée car la limitante gliale apparaît souvent perforée. Effet répulsif de la reeline sur la migration neuronale Chez l'embryon de la souris homozygote reeler, la migration des neurones se déroule normalement jusqu'au moment où ceux-ci arrivent près de leur destination. La reeline n'étant pas sécrétée dans la matrice extracellulaire par les cellules de CajalRetzius, le gradient répulsif vis-à-vis des neurones de la plaque corticale n'a pas lieu si bien que les cellules de la sous-plaque sont comme repoussées vers l'extérieur en dehors de la plaque corticale sous-jacent très désorganisée. Cela se traduit chez l'animal très précocement par un cortex où les couches sont peu apparentes : la plaque corticale ne s'intercale plus dans la préplaque et le gradient de mise en place des neurones pyramidaux se fait de manière quasiment inversée c'est-à-dire selon un gradient extéro-interne. Mutant Reeler Le cervelet du mutant homozygote est constitué par l'emboîtement de deux structures : un cortex cérébelleux atrophié et une masse cellulaire centrale comportant la plupart des cellules de Purkinje et des cellules des noyaux profonds. On ne distingue aucune différence entre le témoin et le mutant hétérozygote. Technique utilisée : coloration à la thionine phéniquée 1 - Chez la souris normale Dans le cortex cérébelleux, le rôle joué par les cellules de Cajal-Retzius dans le cortex cérébral en formation, serait joué par les cellules granulaires externes. En effet, ces cellules sécréteraient la reeline dans la matrice extracellulaire qui aurait un rôle répulsif dans la zone marginale repoussant la plaque des cellules de Purkinje à l'interface de la couche moléculaire et de la couche granulaire. 2 - Chez le mutant homozygote reeler Dans le cortex cérébelleux où la reeline est pourtant peu exprimée, la modification de la séquence nucléotidique de cette protéine entraîne de grandes perturbation dans l'organisation du cortex cérébelleux chez le mutant homozygote. Les cellules de Purkinje sont disposées de manière aléatoire vraisemblablement à cause d'un arrêt de leur migration si bien que le cervelet paraît constitué de l'emboîtement de deux structures : à l'extérieur, un cortex cérébelleux dont l'architecture est semblable à celle que l'on trouve chez l'animal normal mais très mince et à l'intérieur une masse cellulaire comportant la plupart des cellules de Purkinje mélangées aux cellules des noyaux profonds. Tabulated mutants or human condition, if known and putative function Gene name Human disorder Mouse mutant Putative function Initiation filamin PVNH - Actin-binding protein Arfgef2 PVH/microcephaly - Vesicle trafficking Ongoing migration Dcx DC/XLIS Lis1 LIS/DC Hippocampal malformation MAP Disrupted cortex and hippocampus MAP/dynein regulator 14-3-3epsilon - Migration defect Phosphatase inhibitor kif2A - Migration defect + end motor Map1b/Map2 - Migration defect MAP Map1b/Tau - Migration defect MAP Lamination reelin LCH reeler Glycoprotein dab1 - scambler Adaptor protein Apoer2 - Inverted cortex Reelin receptor Vldlr - Inverted cortex Reelin receptor p35 - Inverted cortex Activator of cdk5 cdk5 - Inverted cortex Serine-threonine kinase Brn1/Brn2 - Inverted cortex Transcriptional activation of cdk5 and dab1 Stop signal Fak -- Disrupted migration Focal-adhesion kinase POMT1 Walker-Warburg syndrome -- -dystroglycan Olinked glycosylation POMGnT1 Muscle-eye-brain disease -- -dystroglucan Olinked glycosylation fukutin Fukuyamu MD Disrupted migration Phospholigand transferase Abbreviations: PVNH, periventricular nodular heterotopia; PVH, periventricular heterotopia; DC/XLIS, double cortex/X-linked lissencephaly; LIS, lissencephaly; LCH, lissencephaly cerebellar hypoplasia; MD, muscular dystrophy; , is not described. Other abbreviations are indicated in the text. Oligophrénine= GAP (G Activating Protein) de la famille Rho. Désordres neurologiques et retard mental
