Les nouveaux virus respiratoires : de nouveaux pathogènes ?

Non segmenté
ARN
monocaténaire
Virus enveloppés
Capside tubulaire
Virus enveloppés
Capside tubulaire
Virus non enveloppés
Capside icosaédrique
Virus non enveloppés
Capside icosaédrique
Virus non enveloppés
Capside icosaédrique
Segmenté
Bicaténaire
Monocaténaire
ADN
Picornaviridae
Coronaviridae
Paramyxoviridae
Orthomyxoviridae
Adenoviridae
Polyomaviridae
Parvoviridae
Entérovirus
Rhinovirus A, B et C
Paréchovirus
Coronavirus 229E
Coronavirus OC43
Coronavirus NL63
Coronavirus HKU1
Virus para-influenza 1 à 4
Virus respiratoire
syncytial
Métapneumovirus
humain
Virus influenza A, B et C
Adénovirus
Polyomavirus KI
Polyomavirus WU
Bocavirus
Figure. Principaux virus responsables ou suspectés de pathologies respiratoires chez l’homme (le virus SARS-CoV
ne circulant plus officiellement depuis juillet 2003, il n’est pas présenté ici).
214 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 6 - novembre-décembre 2010
MISE AU POINT
Les nouveaux virus
respiratoires : de nouveaux
pathogènes ?
New respiratory viruses: new pathogens?
T. Mourez*, A. Bergeron**, J. Legoff***
* Laboratoire de bactériologie-
virologie, hôpital Lariboisière, Paris ;
université Paris-Diderot.
** Service de pneumologie ; *** La-
boratoire de microbiologie, hôpital
Saint-Louis, Paris ; université Paris-
Diderot.
D
epuis quelques années, la liste des virus
responsables d’infections respiratoires s’est
allongée. En effet, en plus des traditionnels
virus influenza (INF) A et B et para-influenza (PIF),
du virus respiratoire syncytial (VRS) et de l’adéno-
virus (AdV), d’autres virus découverts récemment
sont venus s’ajouter aux virus associés aux infec-
tions respiratoires, même si leur responsabilité
est avérée pour certains ou encore discutée pour
d’autres (figure). Ces nouveaux virus incluent le
métapneumovirus humain (hMPV), décrit en 2001
aux Pays-Bas, les coronavirus humains (HCoV)
NL-63 et HKU-1, décrits en 2004, le bocavirus
humain, mis en évidence en 2005, et les polyo-
mavirus respiratoires (PyV) KI et WU, découverts
en 2007 (1-6). De nouveaux groupes de virus
comme les rhinovirus du groupe C ont également
été identifiés.

La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 6 - novembre-décembre 2010 | 215
Résumé
Plusieurs nouveaux virus respiratoires ont été décrits ces 10 dernières années, parmi lesquels les méta-
pneumovirus, les nouveaux coronavirus humains, le bocavirus humain, les rhinovirus du groupe C et les
polyomavirus respiratoires. Parallèlement, de nouvelles techniques de détection des génomes viraux ont
été développées, améliorant significativement la sensibilité du diagnostic des viroses respiratoires. L’objet
de cet article est de résumer les connaissances actuelles sur les virus respiratoires identifiés récemment ;
nous précisons leur prévalence, leur rôle pathogène et les mécanismes expliquant leur émergence, et
discutons l’intérêt de leur dépistage en pratique clinique.
Mots-clés
Bocavirus
Coronavirus
Métapneumovirus
Polyomavirus
Rhinovirus
Summary
Several new respiratory viruses
were described these past ten
years, including metapneumo-
virus, new human coronavi-
ruses, human bocavirus, clade
C rhinoviruses and respiratory
polyomaviruses. Along this
growing list, new molecular
diagnostic tools increase the
diagnosis sensitivity for respi-
ratory viral infections. The aim
of this article is to summarize
recent data on newly discov-
ered respiratory viruses, espe-
cially on their prevalence, their
pathogenic potential and the
mechanisms that explain their
emergence, and to discuss the
usefulness of their screening in
clinical practice.
Keywords
Bocavirus
Coronavirus
Metapneumovirus
Polyomavirus
Rhinovirus
La découverte de ces virus fait suite au développement
parallèle des techniques de biologie moléculaire et
de bio-informatique, permettant d’analyser automa-
tiquement des centaines de milliers d’informations.
Elle fait également suite à plusieurs alertes sanitaires
majeures, entraînant un renouveau de l’étude des
virus respiratoires dans le monde. Parmi ces alertes,
on peut relever la découverte de cas mortels, chez
l’homme, d’infections par de nouveaux variants de
grippe aviaire H5N1 à Hong Kong en 1997 (7) et H7N7
aux Pays-Bas en 2003 (8), et la circulation fin 2002
d’un nouveau coronavirus respiratoire (SARS-CoV)
responsable d’une épidémie de syndrome respira-
toire aigu sévère (SRAS) ayant causé le décès de
800 personnes dans le monde (9). L’épidémie du
nouveau variant de grippe H1N1, responsable de la
pandémie en cours depuis le printemps 2009, est le
dernier épisode en date nous rappelant l’importance
de l’étude des virus respiratoires (10).
Parallèlement à la découverte de ces nouveaux virus,
de nouveaux tests diagnostiques sont apparus, dont la
plupart sont fondés sur des méthodes moléculaires. À
côté des méthodes traditionnelles de culture cellulaire
et d’immunofluorescence, plusieurs tests molécu-
laires standardisés sont désormais disponibles sur le
marché, élargissant l’éventail des cibles détectées et
améliorant la sensibilité (11).
Nouveaux virus respiratoires
Coronavirus humain
Les coronavirus, décrits dès les années 1930 chez
l’animal, constituent un genre à part entière depuis
1967. Ils rassemblent des virus de la famille des Coro-
naviridae présentant des caractères morphologiques
communs, notamment leur aspect en couronne visible
en microscopie électronique. Les coronavirus infectent
les mammifères – dont l’homme – et les oiseaux. Leur
génome est constitué d’une molécule d’ARN comptant
27 000 à 31 000 nucléotides, soit le plus long ARN viral
connu à ce jour. Ils sont divisés en 3 genres distincts :
alphacoronavirus, betacoronavirus et gammacorona-
virus – ex-groupes 1, 2 et 3 –, selon des critères séro-
logiques et moléculaires. Depuis 2003, 24 nouveaux
coronavirus ont été identifiés, dont 3 chez l’homme.
Au sein du genre alphacoronavirus, représenté par la
souche prototype HCoV-229E isolée en 1966, a été
décrit le coronavirus NL-63 isolé sur lignée LLC-MK2
en 2004 (5). Le genre betacoronavirus comprend la
souche prototype HCoV-OC43 – isolée en 1967 – et
le coronavirus HKU-1, dont seul le génome a été mis
en évidence en 2005 (6), celui-ci n’ayant jamais été
isolé en culture. Il comprend également le SARS-CoV
et l’ensemble des virus apparentés SARS-Like-CoV
(SL-CoV) décrits chez différentes espèces animales,
notamment les chauves-souris, qui semblent consti-
tuer le réservoir principal de ces virus. On ne connaît
pas de virus du genre gammacoronavirus qui infec-
terait l’homme ; ceux-ci touchent les oiseaux et les
mammifères marins. Parmi les nouveaux coronavirus
humains, seul le SARS-CoV semble être apparu récem-
ment ; les autres virus (NL-63 et HKU-1) nouvellement
découverts circulent probablement depuis longtemps
dans la population humaine : le virus NL-63 est en
effet décrit dans des prélèvements vieux de plus de
20 ans.
La découverte de nombreux coronavirus capables d’in-
fecter l’homme et l’émergence de nouvelles espèces
s’explique par le haut potentiel d’évolution de ces
virus dotés d’une plasticité génomique importante.
L’apparition de mutations ponctuelles non corrigées
par l’ARN polymérase ARN-dépendante permet l’éta-
blissement d’une quasi-espèce au sein même d’un
organisme. Chacun des virus qui la compose constitue
un réservoir permettant à l’espèce de s’adapter aux
changements de son environnement. La taille impor-
tante du génome des coronavirus permet également
d’observer des délétions d’une grande partie du
génome, sans conséquence majeure sur sa viabilité
ou ses capacités réplicatives, mais pouvant conduire,
par exemple, à un changement de tropisme du virus.
L’évolution du génome peut également s’observer via
des phénomènes de recombinaison génétique, homo-
logue (entre 2 coronavirus) ou hétérologue (avec
d’autres virus ou des gènes cellulaires). La plasticité
du génome implique une adaptabilité des protéines
virales, notamment des protéines externes du virus
(responsables de l’attachement et cibles de la réponse
immunitaire), permettant au virus d’échapper à une
augmentation de la pression immunitaire (synthèse
d’anticorps neutralisants) ou de s’adapter à un chan-
gement d’hôte. Récemment, l’hypothèse de l’acqui-
sition du domaine d’attachement de la protéine S
d’un virus proche du HCoV-NL63 par recombinaison
à un SL-CoV animal pourrait expliquer en partie son
émergence et son évolution chez l’homme. De même,
l’existence du gène HE codant pour une hémaggluti-
nine-estérase chez certains coronavirus du groupe 2

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Les nouveaux virus respiratoires : de nouveaux pathogènes ?
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pourrait être due à une acquisition ancienne de la
protéine de surface HEF (hemagglutinin-esterase-
fusion) du virus influenza C.
Tout comme les virus 229E et OC43, les nouveaux
coronavirus NL-63 et HKU1 sont ubiquitaires et circu-
lent de façon épidémique et saisonnière, générale-
ment pendant l’hiver, avec des variations importantes
selon les pays et les années. Il est délicat de relier ces
virus à des pathologies particulières, car les études
sont difficilement comparables du fait des différences
sur les populations incluses (âge, hospitalisation,
comorbidités), sur les périodes de l’année étudiées
et sur les méthodes diagnostiques utilisées. L’exis-
tence de co-infections avec d’autres virus respiratoires
peut aussi rendre difficile l’établissement du lien de
causalité entre les coronavirus et la symptomatologie
respiratoire. Les publications récentes, s’appuyant sur
la détection moléculaire, montrent une prévalence
des infections à coronavirus de l’ordre de 3 à 11 %, ce
qui les place au quatrième ou au cinquième rang des
étiologies virales des infections respiratoires derrière le
rhinovirus, le VRS, le métapneumovirus humain et les
virus grippaux. Une étude rétrospective des cas mono-
infectés par HCoV-NL63 ou HCoV-HKU1 montre que
la fièvre, la toux et la rhinite sont fréquentes (12).
Plusieurs études rapportent une fréquence élevée
d’infections par HCoV-NL63 associées à une laryn-
gite. Une étude hongkongaise montre une fréquence
significativement supérieure de convulsions hyper-
thermiques chez des enfants présentant une infec-
tion respiratoire aiguë par HCoV-HKU1. La majeure
partie des patients hospitalisés sont des enfants,
des personnes âgées ou des adultes présentant des
pathologies sous-jacentes. Les décès rapportés chez
des patients infectés par un coronavirus sont rares
et concernent généralement des sujets présentant
de sévères comorbidités.
Métapneumovirus humain
Le genre métapneumovirus appartient à la famille
des Paramyxoviridae et à la sous-famille des Pneu-
movirinae, à laquelle appartient également le VRS
(genre pneumovirus) [4]. En plus du hMPV, ce genre
comprend des métapneumovirus aviaires respon-
sables d’infections respiratoires aiguës chez les
oiseaux sauvages et les oiseaux d’élevage. Bien que
sa découverte soit récente, il ne s’agit pas d’un virus
émergent ; il est en effet décrit en Europe dans des
prélèvements remontant à 1958. Leur génome est
constitué d’une molécule d’ARN de 13 000 nucléo-
tides. On distingue deux sous-groupes de hMPV,
nommés A et B, qui diffèrent notamment au niveau
de leurs protéines de surface SH (protéine hydrophobe
de surface) et G, la glycoprotéine majeure d’atta-
chement. Cette dernière diverge considérablement
entre les sous-groupes de hMPV et à l’intérieur de ces
sous-groupes, ce qui permet au virus d’échapper au
système immunitaire, notamment via les anticorps
neutralisants, et réduit également les possibilités de
protection croisée. Tous les sous-groupes de hMPV
peuvent être isolés en culture ; cependant, celle-ci est
difficile, car la multiplication virale est lente et l’effet
cytopathique inconstant, ce qui explique en partie sa
découverte tardive.
Depuis sa mise en évidence en 2001, ce virus a été
décrit dans de nombreux pays, confirmant son carac-
tère ubiquitaire. C’est un virus respiratoire responsable
d’épidémies saisonnières, le plus souvent hivernales,
et dont l’incidence se superpose fréquemment à celle
du VRS. Le pouvoir pathogène respiratoire du hMPV
est démontré, celui-ci ayant validé le postulat de
Koch adapté au singe macaque. Ses signes cliniques
ne se distinguent pas de ceux des autres virus respi-
ratoires, et des manifestations variées (rhinite, sinu-
site, bronchiolite ou pneumonie) ont été décrites.
Bien que proche du VRS, le hMPV s’en distingue
par une fréquence significativement inférieure des
hospitalisations chez le nourrisson, ainsi que par la
survenue de bronchiolites, de syndromes de détresse
respiratoire, et par le recours à l’oxygénothérapie.
Ces atteintes respiratoires peuvent être associées à
d’autres manifestations : otites, convulsions fébriles
ou manifestations digestives. Plusieurs études ont
également montré que le hMPV jouait un rôle dans
l’exacerbation de l’asthme.
Chez l’adulte, les réinfections par le hMPV sont
possibles, l’infection dans l’enfance n’induisant pas
d’immunisation protectrice à long terme. Ces infec-
tions peuvent être sévères, surtout chez le sujet âgé ;
de nombreux cas mortels de pneumonie à hMPV sont
décrits, notamment chez le sujet immunodéprimé.
Une étude expérimentale menée chez la souris a
évalué le rôle joué par les virus influenza A et hMPV
dans la survenue de surinfections pulmonaires secon-
daires par le pneumocoque (Streptococcus pneumo-
niae). Cette étude montre une franche aggravation
des signes cliniques et histologiques, liée à une plus
grande inflammation interstitielle et alvéolaire au
niveau des poumons des animaux préalablement
infectés par l’un ou l’autre des virus, puis surinfectés
par le pneumocoque. Comme pour la grippe A, l’infec-
tion par hMPV pourrait donc prédisposer à la survenue
d’une infection secondaire sévère à pneumocoque.
L’existence d’un portage asymptomatique du hMPV
chez l’adulte est controversée ; grâce aux techniques
moléculaires, le virus peut toutefois être détecté

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pendant plusieurs mois dans les prélèvements respira-
toires de patients fortement immunodéprimés présen-
tant ou non des signes respiratoires (13). L’existence
d’un tel portage pourrait être à l’origine d’épidémies
nosocomiales, également décrites, notamment dans
les services de greffe de moelle, où les patients combi-
nent une immunodépression profonde et un séjour
prolongé (14).
Polyomavirus respiratoires KI et WU
Le polyomavirus KI (KI-PyV) et le polyomavirus WU
(WU-PyV), deux nouveaux représentants de la famille
des Polyomaviridae, ont été découverts en 2007 (1, 3).
Ils ont été mis en évidence par biologie moléculaire
dans des prélèvements rhino-pharyngés de patients
souffrant d’infections respiratoires aiguës. La culture
de ces virus est actuellement impossible, aucune tech-
nique n’ayant été décrite jusque-là. Ces deux virus
à ADN présentent une certaine homologie et sont
phylogénétiquement plus proches l’un de l’autre qu’ils
ne le sont des deux autres polyomavirus humains JC
et BK. Ce sont des virus ubiquitaires, détectés dans
de nombreux pays.
Ces virus étant de découverte très récente, leur
rôle en pathologie humaine est encore incertain.
Une étude de J.M. Kean et al. datant de mars 2009
menée au sein d’une population de 1 501 donneurs
de sang nord-américains, montre une séropréva-
lence de l’ordre de 55 % pour KI-PyV et de 69 % pour
WU-PyV (15). Il semble que la primo-infection ait
lieu tôt dans l’enfance, puisque, sur une population
étudiée de 112 enfants âgés de moins de 5 ans, la
séroprévalence atteint 45 % pour chacun des deux
virus. La majeure partie des études de prévalence
publiées concerne des populations pédiatriques. La
fréquence de détection dans les prélèvements respi-
ratoires au cours d’infections aiguës est de l’ordre de
0,5 à 3 % pour KI-PyV et de l’ordre de 0,7 à 6,4 %
pour WU-PyV. Le polyomavirus WU-PyV est plus
fréquemment détecté dans les études recherchant
les deux virus, ce qui concorde avec les données de
séroprévalence observées chez l’adulte. Parmi elles,
certaines ont été réalisées chez des enfants asymp-
tomatiques. La primo-infection chez l’enfant serait
donc fréquemment asymptomatique, même si ces
virus sont probablement responsables d’authentiques
infections respiratoires aiguës. Les co-infections avec
d’autres virus respiratoires sont fréquentes, de l’ordre
de 30 à 50 % des cas. Parmi les études menées dans
la population générale, seuls quelques cas ont été
décrits chez l’adulte. Parmi ces patients positifs,
une majorité souffrait de pathologies sévères et les
sujets étaient fréquemment immunodéprimés. Une
étude menée en 2007 sur 200 patients hospitalisés,
présentant des signes d’infection respiratoire et dont
la majorité (89 %) était immunodéprimée, montre
que la prévalence de l’infection était de 8 % pour
KI-PyV et de 1 % pour WU-PyV (16). Cette prévalence
était significativement plus élevée chez les patients
receveurs de cellules souches hématopoïétiques
(17,8 % pour KI-PyV), dont la moitié ne présentait
aucune autre infection respiratoire par des agents
pathogènes connus. À l’instar des polyomavirus JC et
BK, peu pathogènes chez l’immunocompétent mais
responsables de pathologies sévères chez les patients
immunodéprimés, il semble que KI-PyV pourrait aussi
être un authentique pathogène respiratoire ou co-
facteur d’infections respiratoires chez le patient
immunodéprimé. Ce constat est renforcé par une
étude italienne de janvier 2010, qui montre que la
détection des virus KI-PyV et WU-PyV est très rare
chez les patients allogreffés de moelle asymptoma-
tiques. Il est à noter qu’un troisième polyomavirus,
le MC-PyV, récemment découvert dans des tumeurs
cutanées du carcinome de Merkel, a également été mis
en évidence dans des prélèvements respiratoires (17).
Rhinovirus
Le genre rhinovirus appartient à la famille des Picornavi-
ridae, qui comprend aussi les genres entérovirus et hépa-
tovirus (virus de l’hépatite A). Les propriétés communes
des virus de cette famille sont l’absence d’enveloppe,
une capside icosaédrique et un génome ARN monocaté-
naire de polarité positive. Plusieurs protéines VP1, VP2,
VP3 et VP4 constituant la capside sont essentielles pour
l’entrée du virus dans la cellule et pour la réponse anti-
génique, et caractérisent la grande variabilité de cette
famille. Le genre rhinovirus comprend plus de 100 séro-
types, répartis en deux espèces A et B. Depuis 2007, de
nouveaux variants ont été décrits, en particulier dans
les prélèvements de patients hospitalisés. Plusieurs
de ces variants sont phylogénétiquement distincts
des espèces A et B. La création d’une nouvelle espèce
de rhinovirus humain (HRV) C a été proposée (18).
L’analyse in silico des protéines de capside des HRV C
suggère aussi des propriétés d’attachement différentes
aux récepteurs cellulaires. Jusque-là, ces variants n’ont
pas été isolés en culture cellulaire.
Les rhinovirus représentent l’étiologie la plus
fréquente des infections respiratoires humaines. Les
infections à rhinovirus surviennent toute l’année, avec
des pics épidémiques au début de l’automne et à la
fin du printemps dans les pays tempérés. Elles sont
habituellement peu sévères et sont responsables de