Les grandes classes d`ATB utiles dans les infections
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MECANISMES D’ACTION DES ATB BACTERIE I CLASSIFICATION • En fonction du mode d’action des antibiotiques » .Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne » .Inhibition de la synthèse ou du fonctionnement des acides nucléiques » .Inhibition de la synthèse protéique » .Action sur la membrane plasmique Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne : B-lactamines, glycopeptides, fosfomycine Inhibition de la synthèse protéique : tétracyclines, aminosides, chloramphénicol, macrolides, acide fucidique, linézolide Action sur la membrane plasmique : polymyxines Inhibition de la synthèse ou du fonctionnement des acides nucléiques : quinolones, sulfamides, rifampicine, 5-nitroimidazolés, nitrofuranes ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA PAROI BACTERIENNE B-lactamines structure commune noyau b-lactame • La famille des b-lactamines comprend de nombreuses molécules pénicillines, céphalosporines… • Les PLP protéines de laisons aux pénicillines se situent sur la membrane externe ACTION DES BETA LACTAMINES • BACTÉRICIDE • Les béta-lactamines agissent en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane en se fixant de manière covalente sur les PLP (= PBP) action transpeptidase, transglycosylase ou carboxypeptidase). • L’inhibition de ces enzymes par les béta-lactamines entraîne une inhibition de la synthèse du peptidoglycane. Mécanisme d’action des B-lactamines β-lactamines PLP Activité transglycosylase transpeptidase Synthèse peptidoglycane Croissance Arrêt de croissance multiplication et/ou mort bactérienne LES BETA-LACTAMINES • Arrêt de la croissance = bacteriostase • Effet bactéricide obtenu par la lyse de la bactérie: hypothèses – Libération des peptidoglycanes qui activeraient les autolysines bactériennes – Lors de la séparation cellulaire, la paroi est fragilisée par les bétalactamines et entrainerait la lyse de la bactérie. • Parfois effet uniquement statique en cas de phénomène de « tolérance » LES GLYCOPEPTIDES (2) Mécanisme d’action • Ce sont des molécules de grosses tailles, ce qui expliquent leur absence d’action sur les bactéries Gram négatif. • Ils agissent en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane en masquant l’extrémité D-alanine-Dalanine des précurseurs du peptidoglycane (formation d’une poche qui permet une interaction stérique précise). Il y a donc blocage de la polymérisation du peptidoglycane et donc inhibition de la croissance bactérienne. Cytoplasme Peptidoglycane M-P-P-P-D-Ala Ligase D-Ala +D-Ala Membrane Transpeptidase D-Ala-D-Ala G M-P-P-P-D-Ala MurF UDP-M-P-P-P M-P-P-P-D-Ala Transglycosylase Pentapeptide-M G Vancomycine M-P-P-P-D-Ala-D-Ala G ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA SYNTHESE DE L’ADN Quinolones : • Ces antibiotiques entraînent une inhibition rapide de la synthèse de l’ADN, suivie par la mort rapide de la bactérie. • Leurs cibles sont des topoisomérases impliquées dans la régulation du surenroulement de l’hélice ADN sur ellemême : l’ADN gyrase (formée de 2 sousunités A (gyrA) et 2 sous unités B (gyrB)) et la topoisomérase IV (formée de 2 sous-unités C (parC) et 2 sous unités E (parE)) Mécanisme d’action des quinolones ADN gyrase Topoisomérase IV . ADN gyrase (gyrA et gyrB) . Topoisomérase IV (parC et parE) Régulation de la topologie des hélices d’ADN Réplication de l’ADN bactérien 5-nitro-imidazolés : métronidazole • Anti-anaérobies • Réduction de leur groupement nitro (NO2) par des systèmes de transporteurs d’électrons intracytoplasmiques • Les dérivés réduits diffusent vers l’ADN bactérien et l’oxydent. • Coupure des brins d’ADN et mort rapide de la cellule. SULFAMIDES et TRIMETHOPRIME • Inhibiteurs de la synthèse des folates qui sont nécessaires à la synthèse des acides nucléiques. • Inhibiteurs compétitifs; • Arrêt de la croissance bactérienne. Action de deux ATB sur 2 étapes : synergie et bactéricidie. LES RIFAMYCINES • C’est une molécule hydrophobe, ce qui explique son mauvais passage à travers la membrane externe des bacilles Gram négatif, et donc sa faible activité sur la plupart de ces bactéries. • Elle agit en se fixant sur la sous-unité b de la RNA polymérase et donc entraîne une inhibition de la transcription de l’ADN en ARN messager. • Effet bactéricide lié à la force de la liaison Mécanisme d’action de la rifampicine ARN polymérase ADN-dépendante -35 -10 ADN ARN messager protéines bactériennes Mécanisme d’action de la rifampicine Synthèse protéique Inhibition ARN polymérase RMP RMP rpoB ARN ARN pol pol RMP 507 533 ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE PROTEIQUE AMINOSIDES • Le ribosome constitue leur cible principale : fixation au niveau de la sous-unité 16S de l’ARN ribosomal. • Changement morphologique de l’ensemble du ribosome donc altération de toutes les étapes de la synthèse protéique normale. • Synthèse de protéines anormales qui vont être incorporées dans la membrane cytoplasmique qui va ainsi perdre son intégrité. • La bactéricidie rapide et profonde des aminosides résulte de l’arrêt de la synthèse protéique et de la perte de l’intégrité membranaire. Macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS) • Fixation sur la sous-unité 50S du ribosome (portion 23S ribosomale). • Arrêt de l’élongation par inhibition de l’activité peptidyl transférase. • Certaines molécules peuvent aussi inhiber la phase de translocation. Le linézolide bloque le complexe d ’initiation de la synthèse protéique ACTION SUR LES MEMBRANES Daptomycine • Nouvelle famille d’antibiotique : lipopeptide • Cubicin ® (Novartis) • Mécanisme d’action : terminaison lipidique se fixe au niveau de la membrane cytoplasmique (mécanisme calcium dépendant), • Dépolarisation membranaire et fuite de potassium • Arrêt synthèse ADN, peptides MECANISMES DE RESISTANCE Mécanismes de résistance Mécanismes de résistance •Naturelle •Acquise : plasmide QU’EN EST-IL DE L’ACTION DES ANTIBIOTIQUES SUR LE BIOFILM ? Cocci au fond d'une cassure d'une couche épaisse de biofilm d'un séquestre infecté Evans et al., Clin Orthop. 1998, 243-249 DIFFICULTE D’ACTION • Difficile à pénétrer dans ce biofilm • Environnement « nutritionnel » défavorable : -ex: moins d’O2, environnement anaérobie diminue l’efficacité des aminosides • Bactérie en phase de latence : inefficacité des antibiotiques qui agissent sur les bactéries en phase de croissance (ex: bétalactamines) DIFFICULTE D’ACTION • Etudes parfois discordantes : pénétration mais pas actif, +/- pénétration etc… • RIFAMPICINE semble faire l’unanimité • Les autres : daptomycine, linezolide, ceftaroline …. PHARMACODYNAMIE Propriétés des antibiotiques " Dose et temps dépendants " • " Dose- dépendants ” • Effet bactéricide rapide • Effet fonction de la dose, effet "pic” • Peu d'importance des concentrations minimales •Peu d'importance de la durée d'exposition • Effet post-antibiotique dose-dépendant • " Temps- dépendants ” • • Effet bactéricide lent Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la CMI) • Importance des concentrations minimales 36 Antibiotiques "concentration - dépendants" • β-lactam sur gram négatif •Ampicilline / Amoxicilline sur E.Coli • Quinolones sur gram négatif • Aminosides 37 Antibiotiques "temps - dépendants" • Quinolones sur les gram positifs • Céphalosporines : la plupart des germes • Tous les antibiotiques sur Pseudomonas • Macrolides : la plupart des germes Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques • Concentration-dépendant – Importance des niveaux d’exposition • Temps-dépendant & sans rémanence – Importance des durées d’exposition • Co-dépendant – A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent l’activité (EPA concentration-dépendant) 39 Antibiotique de type I: quinolones Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI Concentration Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants CMI Temps Dose Dose Antibiotique de type I: aminoglycosides Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants Concentration Objectifs thérapeutiques: maximiser les concentrations Indices: Cmax/CMI=10 CMI Temps Dose Dose Antibiotique de type II Objectifs thérapeutiques: 1. Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant pas d’EPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI;Indice: T>CMI Concentration Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques tempsdépendants CMI Temps Dose Dose Antibiotique de type III Objectifs thérapeutiques: 2. Pour les AB ayant un EPA dosedépendant (macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI Concentration Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps-dépendants CMI Temps Dose Dose ABSORPTION • Absorption excellente : la voie orale est équivalente à la voie IV, qui ne doit donc être utilisée que lorsque la voie orale est impossible, • Absorption moyenne : voie parentérale obligatoire pour les infections les plus sévères. ABSORPTION NULLE MOYENNE (30-70%) EXCELLENTE (90-100 %) Glycopeptide Bétalactamines Fluoroquinolone Aminoside Rifampicine Colimycine Clindamycine Fosfomycine Ac.fucidique Cotrimoxazole DIFFUSION OSSEUSE Nulle Moyenne Excellente Aminoside Bétalactamines Fluroquinolone Glycopeptides Ac.fucidique Rifampicine Clindamycine Cotrimoxazole Fosfomycine Linezolide LIMITES de l’étude de la DIFFUSION • Souvent étudié après une dose d’ATB avant les prélèvements chirurgicaux • Différencier os spongieux et os cortical. • Os sain et os infecté. • Infection aigüe et infection chronique CONCLUSION: qualités requises pour ATB dans l’os • Activité Bactéricide • Synergie éventuelle avec autre ATB • Bonne absorption • Bonne diffusion • Administration (concentration, intervalle ) adaptée à la bactérie • Bien toléré (durée ttt longue)
