12H15 traitements preventifs et insuffi sance cardiaque au cours du

Traitements préventifs dans
l’insuffisance cardiaque au cours du
diabète : quel niveau de preuves
Patrick Friocourt
Service de médecine interne gériatrique
Centre Hospitalier de Blois
Lancet Diabetes Endocrinol 2014
Prévalences
Prévalence générale
• Insuffisance cardiaque :
• 1 à 2 % de la population
• 5 à 10 % après 65 ans
• Diabète
• 5 à 6 % de la population
• Prévalence en augmentation
• Diabète et Insuffisance
cardiaque : 1,5 à 2 % > 65 ans
Relation bidirectionnelle
• Insuffisance cardiaque :
• Diabète : 10 à 47 %
• Diabète :
• 40% des hospi avec IC FEVG altérée
• Principale comorbidité non cardiaque
• Diabète :
• I cardiaque : 9 à 22 %
• Facteur de risque d’IC
• X 5 chez la femme
• X 2,4 chez l’homme
A. Dei Cas Curr Probl Cardiol 2015; 40:7-43
Diabète et insuffisance cardiaque
Physiopathologie
• Le diabète est un facteur de
risque de cardiopathie ischémique
• Le pronostic des diabétiques avec
CHD est plus sévère
• Risque IDM X 7
(Haffner N Engl J Med 1998;339:229-34)
A. Dei Cas Curr Probl Cardiol 2015; 40:7-43
Diabète et insuffisance cardiaque
Physiopathologie
A. Dei Cas Curr Probl Cardiol 2015; 40:7-43
Diabète et insuffisance cardiaque
Physiopathologie
A. Dei Cas Curr Probl Cardiol 2015; 40:7-43
Physiopathologie
Traitements ?
A. Dei Cas Curr Probl Cardiol 2015; 40:7-43
Diabète : déjà insuffisance cardiaque
Classe I
Stade A
Risque élevé
d’IC, pas de tr
structurel, pas
de symptôme
Stade B
Tr structurel, pas
de symptôme
Patient avec
Patient avec
HTA
Athérosclérose
Diabète
Obésité
Sd métabolique
ATCD IDM
Remodelage
ventriculaire,
Valvulopathie
asymptomatique
Classes II, III
Stade C
Tr structurel,
Symptômes
actuels ou
passés
Classe IV
Stade D
IC réfractaire
Patient avec
Patient
cardiopathie
structurelle et
Dyspnée et
asthénie,
réduction
tolérance à l’effort
symptomatique
au repos malgré Tt
médical maximal
(hospitalisations
multiples…)
JACC 2009, 53 : 1343-82
Diabète : fdr de cardiopathie ischémique
• 1 586 061 adultes (30–90 ans)
• Risque nouvel événement
coronaire
• CHD seul : RR = 2,8 (95 % 2.7–2.85)
• Diabète seul : R = 1,7 (95 % 1.66–1.74);
• CHD + diabète : RR = 3,9 (95 % CI, 3.8–4.0)
Haffner N Engl J Med 1998;339:229-34
JS Rana Journal of General Internal Medicine
pp 1-7 ; First online: 14 December 2015
Prédire la survenue d’une IC ?
• Méta-analyse 21 études (1 111 569 sujets dont 507 637 diabétiques, âge moyen
62 ± 5,7 ans, suivi moyen 4,8 ans (1 à 12 ans)
• Taux d’IC incidente chez diabétique : 10,7% ; taux annuel 2,2%
• Facteurs associés identifiés après ajustement :
Facteur
Pathologie coronaire
5 variables
RR
IC
1,77
1,31 - 2,39
HbA1c
HbA1c
> 10%
1,66
1,45 – 1,89
HbA1c
9 – 10%
1,31
1,14 – 1,50
Recours à l’insuline
1,43
1,14 – 1,79
Glycémie à jeun
1,27
1,10 – 1,47
Âge (par 5 ans)
1,26
1,13 – 1,40
Wang Diabetes Research and Clinical Practice 108 (2015) 55–66
Score de prédiction de la survenue d’une IC ?
• Proactive study, analyse post-Hoc, diabétiques avec atteinte macrovasculaire sans IC
(âge moyen 61,7 ± 7,7 ans, suivi moyen 34,5 mois)
Score de risque
HR (IC 95%)
Faible (≤5 points)
1,00
Moyen (5 à ≤ 8 points)
3,54 (2,03 – 6,17)
Élevé (> 8 points)
10,52 (6,30 – 17,57)
Pfister Int J Cardiol 2013; 162 : 112-116
Cardiomyopathie diabétique
Modifications fonctionnelles et structurelles
indépendantes de comorbidités
(HTA, maladie coronarienne…).
• Dysfonction diastolique
• Dysfonction systolique
• Hypertrophie cardiomyocytes
• Fibrose myocardique
• Apoptose et autophagie
• Anomalies microvasculaires
Huynh Pharmacology & Therapeutics 142 (2014) 375–415
Pathogénie de la cardiomyopathie diabétique
Tilquist Curr Diab Rep 2012, 12:305-313
Cardiomyopathie diabétique
Fang Endocrine Review 2004; 25 (4):543-567
Cardiomyopathie diabétique : physiopathologie
Huynh Pharmacology & Therapeutics 142 (2014) 375–415
Circulation. 2014;130:1565-1567
European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy (2016) 2, 32–43
Tt médicamenteux : des conséquences CV variables
Tzoulaki BMJ 2009; 339:b4731
IC, diabète et traitement : contrôle glycémique
• UKPDS :  1% HbA1c   16% risque IC*
• Contrôle intensif
• ne réduit pas hospi pour IC**
• Pas de bénéfice cardiovasculaire dans ACCORD et VADT
• Tt antidiabétique débuté dans l’année du Dg de diabète  risque IC à
court terme (RR = 4,75)***
• Bon contrôle glycémique : amélioration fonction diastolique et perfusion
myocardique****
* Stratton BMJ 2000; 321:405-12 ; ** Thurbull Diabetologia 2009; 52:2288-98
*** Maru Diabetes Care 2005; 28: 20-26 ; **** Von Vibra Heart 2004; 90:1483–1484
IC, diabète et traitement : metformine
• Analyse de la littérature*:
• 34 000 pts :  mortalité (RR = 0,80) vs contrôle (sulfamides essentiellement), pas de
 risque si altération fct VG,  hospitalisation ttes causes (RR = 0,93)
• Effet préventif de l’IC chez le rat hypertendu**
• Diminue remodelage du VG, améliore les indices de fct systolique et diastolique.
• Induit activation de l’AMP-activated protein kinase, l’endothelial nitric oxide
synthase, le facteur de croissance vasculaire endothélial, réduit le TNF et l’apoptose
des myocytes
• Proposée dans recommandations européennes, américaines (Diabetes
Care 2015;38(Suppl. 1):S31–S32) et canadiennes (Can J Diabetes 37 (2013)
A3–A13), cité dans recommandations européennes 2012 sur l’IC (European
Heart Journal (2012); 33, 1787–1847)
• Précautions d’emploi : altération non sévère de la fct VG, hémodynamique
stable, fct rénale normale…
* Eurich Diabetes Care 2005; 28: 2345–51. ; ** Cittadini Diabetes 2012, 61:944–953
IC, diabète et traitement : insuline
• Peut provoquer oedèmes, effets antinatriurétiques
•  risque d’IC et aggrave le pronostic (???)
• Effet négatif non retrouvé dans UKPDS, BARI 2D*, ni ORIGIN**
(avec glargine)
* Frye N Engl J Med 2009; 360: 2503–15 ; ** Gerstein N Engl J Med 2012; 367:319-328
IC, diabète et traitement : sulfamides
hypoglycémiants
• Études anciennes : risque d’IC avec sulfamides mais facteurs confondants
• Étude Pantalone* (rosiglitazone, pioglitazone, metformine, sulfamides),
étude rétrospective, 20 540 pts :
• Metformine meilleure vis à vis risque IC vs sulfamides (HR = 0,76)
• Sulfamides ≈ glitazones
• Étude Tzoulaki**, 91 521 pts
• risque IC sulfamides vs metformine HR = 1,18 (sulfamides ≈ glitazones)
• Pas de différence entre les sulfamides***
• Pantalone Acta Diabetol 2009; 46: 145–54 ; ** BMJ 2009; 339: b4731. ; *** Andersson Diabetes Res Clin Pract 2011,
94(1):119-125
IC, diabète et traitement : glynides
• Pas d’étude clinique sur ce thème
IC, diabète et traitement : thiazolidinediones
• Thiazolidinediones  rétention hydrique et oedèmes
• Insuffisances cardiaques avec rosiglitazone (moins avec pioglitazone)
• Augmentation risque IC avec
• Rosiglitazone (étude DREAM) *
• Pioglitazone (étude ProActive) **
• Rosiglitazone (étude GSK211) ***
RR = 2,17
RR = 1,49
RR = 7,09
• Méta-analyse : 29 essais (n = 20 254)****
• Risque IC vs pcb :
OR = 1,59 (95% CI 1,34, 1,89; p < 0,00001)
• Risque supérieur pour rosiglitazone vs pioglitazone
• Risque oedèmes
OR 2,04.
• * Diabetes Care 2008; 31: 1007– 14. ** Lancet 2005; 366: 1279–89. *** cité par Gilbert, Lancet 2015 **** Hernandez Am J
Cardiovasc Drugs. 2011;11(2):115-28.
IC, diabète et traitement : agonistes du GLP-1
• Études sur les facteurs de risque
• Analyse rétrospective* de 12 RCT (12 à 52 semaines) exenatide (Byetta©)
vs insuline ou placebo : pas d’augmentation du risque CV
• Bénéfice CV dans certaines études
• Beaucoup d’études en cours** notamment LEADER (Liraglutide Effect and
Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) : 9
340 pts diabétiques liraglutide vs placebo pdt 5 ans (ClinicalTrials.gov
Identifier: NCT01179048)
*Ratner Cardiovasc Diabetol 2011;10:22 ; ** Saraiva Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 142
IC, diabète et traitement : inhibiteurs DPP4
• SAVOR-TIMI 53 trial1 : saxagliptine (Onglysa®)
• Hospi pour IC : HR = 1,27 (IC 1,07-1,51)
• Surtout si ATCD IC, NT-Pro-BNP élevé, I rénale
• Risque pour admission précoce (6 mois et 1 an)
• EXAMINE2 : alogliptine post sd coronaire aigu
• Hospi pour IC : HR = 1,19 (IC 0,89-1,58) ; RAS si ATCD IC
• VIVIDD3 : vildagliptine (Galvus®) chez FECG < 35% , pas de ≠;  BNP mais  volumes ventriculaires
• Weir4 : Sitagliptine
• Risque hospi pour IC OR = 1,84 (IC 1,16-2,92)
• Mais pas hospi ttes causes ou DC
• Méta-analyse5 :
• IC : RR = 1,16 (IC 1,01-1,33) ;
• IC : RR = 1,17 (IC 1,01-1,34) vs pcb ; RR = 0,80 (IC 0,35-1,81) vs comparateurs actifs (RR = 1,15, 1-1,33 sans glitazones)
• Sitagliptine6 (Januvia®, Xelevia®)
• Étude TECOS, 14 671 pts, 30 mois : pas de ≠ hospi pour IC
1. Scirica N Engl J Med 2013; 369: 1317–26 ; 2. White N Engl J Med 2013; 369: 1327–35 ; 4. Weir J Am Coll Cardiol HF 2014;2:573–82 ; 5. Krum
Europ J Heart Failure 2014; 16, 603–607 ; 6. Green N Engl J Med 2015;373:232-42
IC, diabète et traitement : inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (SGLT2)
• Empagliflozine*
•  Critère composite DC cardio-vasculaire-IDM non fatal-AVC non fatal : HR = 0,86
(IC 0,74-0,99).
• Pas de ≠ IDM ou AVC
•  DC CV HR= 0,62 (0,49-0,77), DC toute cause (HR= 0,68)
•  hospi pour IC (HR = 0,65 ; IC 0,50-0,85)
• Dapaglifozine
• Commission de la transparence : avis défavorable en monothérapie et en association
avec l’insuline (service médical rendu (SMR) insuffisant)
• Diabète: le nouveau médicament dapagliflozine (Forxiga) est à éviter, estime la revue
Prescrire
• A suivre…
* Zinman N Engl J Med 2015;373:2117-28
Autres traitements : activité physique
• Améliore la fonction cardiaque et la qualité de vie
• Chez l’animal :  dépôts de collagène, amélioration homéostasie du
calcium et/ou de l’expression des protéines de régulation du calcium…*
• Fait partie des recommandations du Tt de l’insuffisance cardiaque
• Fait partie des recommandations de la prise en charge du diabète**
*Huynh Pharmacology & Therapeutics 142 (2014) 375–415 ; ** Mendes Br J Sports Med 2915; 0:1-4
Autres traitements
• Réduction de l’obésité et du surpoids
• Réduction de 30% de la population en surpoids   8,5% des IC incidentes*
• Statines : réduction des événements cardiovasculaires ( 20% pour
 1 mmol/L LDL-C)
*Loehr Am J Epidemiol 2010, 17(27):781-9 ; ** Jin J pharmacol Sci 2009, 109;275-284
Autres traitements : IEC
• Traitement de l’HTA et prévention de ses complications
•  30% IC,  35-40% AVC,  20-25% IDM
•  mortalité après IDM (TRACE) et en cas d’Insuffisance cardiaque (SAVE,
CONSENSUS, SOLVD…) et chez patients à haut risque (ATLAS)
• Intérêt dans Tt HVG : régression HVG, amélioration survie….
• Par effet antihypertenseur, anti effets trophiques et pro-oxydants angiotensine II sur muscle
lisse vasculaire et cardiomyocytes
• Améliore sensibilité à l’insuline et insulinorésistance
• Améliore contrôle glycémique, retarde apparition diabète
• Protection contre complications micro et macrovasculaires du diabète (MICRO
HOPE, CAPPP…)
• Dans IC, effets similaires chez IC avec ou sans diabète
• Recommandés en cas d’insuffisance cardiaque
Huynh Pharmacology & Therapeutics 142 (2014) 375–415
Dei Cas JACC 2015, 3, 2:136-145
Autres traitements : Inhibiteurs récepteurs angiotensine II
• Action sur le calcium intracellulaire intervenant dans le couplage
excitation-contraction
• Améliorent le remodelage cardiaque et la fonction cardiaque induits
par l’hyperglycémie mais aussi la fibrose due au vieillissement*
• Études**
• CHARM (pas de ≠ efficacité diabète ou non)
• Val-HeFT : tendance efficacité > chez diabétique
• Telmisartan (OR 0,80 (0,66-0,96)) et valsartan (OR 0,87 (0,75-1,00))
préviendraient « mieux » IC que irbesartan***
* Jin J pharmacol Sci 2009, 109;275-284 ; **Dei Cas JACC 2015, 3, 2:136-145 ; *** Antoniou CMAJ 2013. DOI:10.1503
Autres traitements : béta-bloquants
• Longtemps peu prescrits chez diabétiques
• Méta-analyse de Haas* : 6 études, analyse de la mortalité chez
diabétiques IC traités par béta-bloquants
• Surmortalité chez diabétiques vs non diabétiques : RR = 1,25 (1,15-1,36)
• Bb mieux que placebo mais moins efficaces chez diabétiques (RR = 0,84 (0,730,96)) que chez non diabétiques (RR = 0,73)
• Recommandés dans le Tt de l’insuffisance cardiaque
*Haas Am Heart J 2003, 146 (5):848-853
Approche globale…
Rôles de plusieurs facteurs
diabète,
vieillissement,
pathologies associées (HTA) ?
…
Shioi J Cardiol 2012; 60: 423-28
Insuffisance cardiaque :
stades et classes
Classe I
Stade A
Risque élevé
d’IC, pas de tr
structurel, pas
de symptôme
Stade B
Tr structurel, pas
de symptôme
Patient avec
Patient avec
HTA
Athérosclérose
Diabète
Obésité
Sd métabolique
ATCD IDM
Remodelage
ventriculaire,
Valvulopathie
asymptomatique
Classes II, III
Stade C
Tr structurel,
Symptômes
actuels ou
passés
Classe IV
Stade D
IC réfractaire
Patient avec
Patient
cardiopathie
structurelle et
Dyspnée et
asthénie,
réduction
tolérance à l’effort
symptomatique
au repos malgré Tt
médical maximal
(hospitalisations
multiples…)
JACC 2009, 53 : 1343-82