vieillissement cardiaque - Longue Vie et Autonomie
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VIEILLISSEMENT CARDIAQUE MATHIAS MERICSKAY, CHARGÉ DE RECHERCHE INSERM UNITE ADAPTATION BIOLOGIQUE ET VIEILLISSEMENT UPMC UNIVERSITE PARIS 6 - CNRS UMR 8256 - INSERM U1164 7 QUAI SAINT BERNARD 75005 PARIS [email protected] VIEILLISSEMENT PATRIMOINE GÉNÉTIQUE ENVIRONNEMENT STYLE DE VIE ERREURS/DÉGRADATIONS CAPACITÉS D’ADAPTATION RÉDUITES PATHOLOGIES MORT VIEILLISSEMENT ERREURS/DÉGRADATIONS • La théorie des radicaux libres (Harman 1956) : atteinte des macromolécules (protéines, ADN, ARN) • La théorie de la sénescence réplicative (limite de Hayflick, 1961): perte des télomères au cours de la division mitotique. • La théorie mitochondriale postule que la dysfonction mitochondriale est primaire : ppales sources d’espèces réactives de l’oxygène, et principales « victimes • La théorie de l’inflammation à bas bruit associée au vieillissement (découle en partie des 3 théories précédentes) VIEILLISSEMENT ET PATHOLOGIES CARDIAQUES left ventricular hypertrophy Atrial Fibrillation Lakatta E G , and Levy D Circulation. 2003;107:346-354 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved. VIEILLISSEMENT CARDIAQUE PATHOLOGIQUE: LA QUADRATURE DU CERCLE VIEILLISSEMENT INTRINSÈQUE INSUFFISANCE CARDIAQUE Atrésie/Hypertrophie, Fibrose Désensibilisation adrénergique Dysfonction mitochondriale Troubles de la conduction/rythme COMORBIDITÉS (HTA, mal. coronariennes) MORT (AVC, ACR, FV) FIBRILLATION ATRIALE ÉTUDES LONGITUDINALE DE BALTIMORE SUR LE VIEILLISSEMENT 105 individus, 25-84 ans, physiquement actifs, pas d’hypertension ou de maladie cardiovasculaire - Epaisseur de la paroi ventriculaire gauche " - Fonction diastolique: - - - - pic de vélocité de l'onde E î (-50% à 80 ans) : rigidité, fibrose Age (years) pic de vélocité de l'onde A ì : contraction atriale Le volume télédiastolique n’est pas affecté au repos mais augmente à l’exercice Fonction systolique: - - - - E/A î FE au repos préservée (moyenne 65%, très peu de cas <50%), mais n’augmente pas à l’effort Pas de î du volume VG en fin de systole à l’effort: pas de réserve systolique Mais préservation du volume d’éjection systolique parce que VTD ì Rythme et débit: - Réduction de 30% du rythme et du débit cardiaque maximal à l’effort entre 20 et 85 ans Lakatta E G , and Levy D Circulation. 2003;107:346-354 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved. LES ASPECTS CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRES DU VIEILLISSEMENT CARDIAQUE « NORMAL » Des altérations dans la structure: rigidité - Au niveau cellulaire:senescence atrésie et hypertrophie cellulaire (+ prévalent chez le le mâle) - Au niveau matriciel: fibrose diffuse Des altérations moléculaires - Système β-adrénergique : désensibilisation (diminution de la densitéde récepteurs) - Système excitation-contraction: amplitude des flux Ca2+ ( Serca2A, NCX1) - Bioénergétique: dysfonction mitochondriale, autophagie - Régulation des gènes / épigénétique : facteurs de transcription, microARN - Dérégulation hormonale: GDF11, une cytokine du cœur jeune? PAS D’HYPERTROPHIE CARDIAQUE DANS LE SUJET ÂGÉ EN ABSENCE DE PATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE ! 106 patients : 53 women, 53 men Age: 16 to 95 year old Inclusion criteria: Traumatic death No history of cardiovascular disorders or other systemic disease Optimal weight for gender, height and age Masse du myocarde débarrassé de la graisse épicardique ! qui peut atteindre 50% de la masse cardiaque Analyse anatomo-pathologique post-mortem Gender Differences and Aging: Effects on the Human Heart. OLIVETTI et al.. JACC 1995 COMPARAISON DE FRAMINGHAM Isolement d’un sous-groupe de sujets sains dans la cohorte de Framingham - Pas de maladies cardiopulmonaires - Pas de traitements diurétiques et antihypertenseurs - Ecart par rapport à la masse corporelle recommandée <20% SOIT 12% (hommes) à 15% (femmes) de la population étudiée Analyse en échocardiographie M-Mode UNE ATRÉSIE CELLULAIRE CHEZ L’HOMME Nombre total de myocytes 20 ans Femmes : pas de tendance au déclin avec l’âge, 5-6 milliards Hommes: perte de 65 millions de myocytes/ans : 8-9 milliards 70 ans ≈ 5-6 milliards ATRÉSIE COMPENSÉE PAR UNE HYPERTROPHIE CELLULAIRE Volume des myocytes CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE • Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement • Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA • Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE • Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement • Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA • Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile SÉNESCENCE ET DYSFONCTION MITOCHONDRIALE Raccourcissement des télomères ou lésions de l’ADN Axe p53- PGC1-Sirt1 et dysfonction mitochondriale: - d’abord identifié comme gène suppresseur de tumeur - déclenche arrêt de la prolifération et réparation de l’ADN en cas de lésion - déclenche apoptose en cas de lésion irréversible biogénèse mitochondriale Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria Sahin & DePinho. Vol. 13, 397-404 (June 2012) Cytosolic p53 inhibits Parkin-mediated mitophagy and promotes mitochondrial dysfunction in the mouse heart. Hoshino A et al. Nat Commun. 2013;4:2308 Parkin mitophagie Rôle dual de p53 dans le cœur - survie des cardiomyocytes en zone oxygénée mais apoptose en ischémie - p53 augmente avec le vieillissement cardiaque: inhibe biogénèse mitochondriale et mitophagie LA DYSFONCTION MITOCHONDRIALE - Diminution du transfert d’electron avec le vieillissement î sélective de l’activité enzymatique des Complexes I and IV - Potentiel de membrane ì perméabilité de la membrane interne aux ions H+ - Défaut de régulation de la respiration - Respiration de repos (état 4) ì - Respiration active (état 3) î - Taille des mitochondrie mais masse totale - Oxydation des protéines et de l’ADN mitochondrial VIEILLISSEMENT MITOCHONDRIAL ET STRESS OXYDANT Métabolisme mitochondrial du O2− et NO Condition physiologique UQH· + O2 => UQ + H+ + O2− Navarro A , and Boveris A Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C670-C686 ©2007 by American Physiological Society Vieillissement Protéines: nitration, carbonylation, glycation DNA and RNA: oxydation des guanosines Lipides: peroxydation DYSFONCTION MITOCHONDRIALE ET AUTOPHAGIE Accumulation de lipofuscine dans les lysosomes et altération de l’autophagie Terman & Brunk. Antioxid Redox Signal. Feb 15, 2010; 12(4): 503–535. CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE • Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement • Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA • Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile RELATION ENTRE STRESS OXYDANT ET FIBROSE CARDIAQUE Cardiomyocytes Nécrose Apoptose Stress pariétal NOX NO STRESS OXYDANT ANG II VCAM1 NFκB MCP1 Macrophages AT1 TGFβR Endothélium Inflammation ANG II: Angiotensin 2 AT1: Angiotensin Recceptor 1 COLL: Collagen 3/1 ratio MMP NOX: NADPH oxydase MCP1:Monocyte chemoattractant protein-1 MMP: Matrix Metallo-Proteinase NFκB: Nuclear Factor kappa B TGFβ: Transforming Growth Factor 1 VCAM1: vascular cell adhesion molecule Fibroblastes Dégradation FIBROSE TGFβ Dépôt COLL 3/1 à Dysfonction diastolique à Perturbation de la conduction LES PRO ET CONTRA DE LA THÉORIE OXYDATIVE DU VIEILLISSEMENT • Les supplémentations en antioxydants non ciblés (béta-carotène, vitamines A, C, E, sélenium) augmenteraient la mortalité. Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention - Systematic Review and Meta-analysis. Bjelakovic G et al. JAMA. 2007;297:842-857 Nouveaux traitements • Les antioxydant ciblés vers la mitochondrie: • • • Couplage avec le triphenylphosphonium (TPP+): ex: MitoQ, MitoVitamin E Tétrapeptides SS31: diméthyl-tyrosine antiradiacalaire à100 à 1000 X d’enrichissement dans la mitochondrie / cytosol • lie la cardiolipine et empêche la peroxidation par le cytochrome C • Les activateurs de Sirtuines: polyphénols (resveratrol), nouveaux activateurs synthétiques • La restriction calorique : active sirtuines (biogénèse mitochondriale) • L’exercice: active AMPK –Sirt1 et signalisation ROS • Rapamycin (inhibiteur de mTOR restaure autophagie / mitophagie CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE • Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement • Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA • Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile Altérations du système d’excitation-contraction dans les cardiomyocytes ventriculaires isolés de rats âgés [Ca2+]i (nmol/L) % Cell shortening La contraction et les transients calciques sont allongés Désensibilisation β-adrénergique Young (5 month) Aged (34 month) aged young Effect of age on cardiac excitation–contraction coupling Fares and Howlett. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2010) 37, 1–7 EFFET DE L’ÂGE SUR L’EXPRESSION DES PROTÉINES DU SYSTÈME EXCITATION-CONTRACTION Effect of age on cardiac excitation–contraction coupling Fares and Howlett. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2010 SIGNALISATION CALCIQUE ET INDUCTION DES GÈNES DE L’HYPERTROPHIE CARDIAQUE IEC AR1 antagonist cyclosporine-A HDAC inhibitors Pivanex, AN-9 Butyrate TSA …… Three 4-letter words of hypertension-related cardiac hypertrophy: TRPC, mTOR, and HDAC Mazen Kurdi a,b, George W. Booz. JMCC 2011 CONCLUSION Au niveau cellulaire dans le myocarde Sénescence ê Dysfonction mitochondriale stress oxydant Autophagie altérée ê Déficit énergétique Fibrose, Inflammation Modification de l’expression des gènes et des microARNs Altérations du système excitation-contraction Au niveau systémique: Activation neuro-hormonale mais désensibilisation β-adrénergique Augmentation des cytokines proinflammatoires Au niveau fonctionnel Diminution de la réserve systolique, Fonction diastolique altérée Risque de fibrillation atriale AUTRES APPROCHES PLUS « EXOTIQUES » … • Facteurs de croissance GDF11 LA THÉRAPIE DRACULA Growth Differentiation Factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy (Loffredo et al. Cell 2013) heterochronic Old parabiotics Young Harvard Stem Cell Institute Old-isochronic Identfication de GDF11 Group: Genetics and Physiopathology of Muscle Tissues of Adaptation INSERM U1164, part of Biology : & Aging UMR 8256 UPMC CNRS Li Z. Merisckay M. DR2 INSERM CR1 INSERM Institute of Biology Paris-Seine DHU Fight Aging and Stress UPMC-CNRS-INSERM Hôpital Charles Foix, Ivry GH Pitié Salpétrière Engineers & technicians Faculty Coletti D. Decaux JF. CR1 CNRS MCU UPMC Professor Sapienza, IT Parlakian A. Xue Z. Bausero. P Paulin D. Blanc J. Gao-Li J. MCU UPMC CR1 CNRS PR UPMC PR émérite IE CNRS IE UPMC Students and post-docs Perniconi B. Post-doc Tannous C. Angelini A. PhD PhD Baccam A. PhD Lehacaut J. M2 BIP, UPMC El Khoury R. M2 USJ,Lebanon
