Microenvironnement immunitaire dans les cancers colorectaux

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013
12
Immunité
antitumorale
dossier thématique
Microenvironnement immunitaire dans
les cancers colorectaux
Tumour microenvironment in colorectal cancer
Jérôme Galon*
* Inserm U872,
laboratoire d’immunologie
et de cancérologie
intégrative, Paris ;
université Paris-Descartes ;
centre derecherche des
Cordeliers, université
Pierre-et-Marie-Curie,
Paris-VI.
RÉSUMÉ
Summary
» La complexité inhérente aux maladies multifactorielles telles
que le cancer rend le pronostic et la prédiction de la réponse aux
traitements très diffi ciles. Récemment, des approches de biologie
des systèmes ont facilité l’analyse des interactions complexes entre
la tumeur et la réponse immunitaire de l’hôte, et ont permis la
définition de la contexture immunitaire. Cet article passe en
revue le potentiel clinique de la contexture immunitaire ainsi que
d’une mesure simple de la réponse immunitaire du patient par
un test appelé “Immunoscore”. Enfi n, le concept de la réaction
immunitaire de l’hôte y est introduit comme un élément essentiel
pour déterminer la réponse au traitement.
Mots-clés : Pronostic – Cancer colorectal – Immunoscore – Contexture
immunitaire.
The inherent complexity of multifactorial diseases, such as
cancer, makes the prognosis and prediction of response to
treatment very diffi cult. Recently, systems biology approaches
have facilitated the analysis of complex interactions between
the tumor and the immune response of the host, and allowed
the defi nition of the immune contexture. Here, we review
the clinical potential of the immune contexture, as well as
a simple measure of the patient’s immune response, a test
called Immunoscore. Finally, we introduce the concept of
the immune response of the host as an essential element in
determining the response to treatment.
Keywords: Prognosis – Colorectal cancer – Immunoscore –
Immune contexture.
L’
évolution du cancer est fortement infl uen-
cée par le microenvironnement dans lequel
la tumeur se développe. Les cellules tumo-
rales interagissent avec des cellules endothéliales, des
fi broblastes, des vaisseaux sanguins, des vaisseaux lym-
phatiques, des cellules immunitaires, des cytokines,
des chimiokines et des produits du métabolisme cel-
lulaire. La complexité inhérente à une telle maladie
multifactorielle rend le pronostic et la prédiction de
la réponse au traitement très diffi ciles. Un marqueur
de bon pronostic est un biomarqueur qui fournit des
informations sur l’évolution probable de la maladie chez
un individu non traité ou quel que soit le traitement. Un
biomarqueur prédictif peut être utilisé pour identifi er
les sous-populations de patients les plus susceptibles de
répondre au traitement. Ces paramètres pronostiques
et prédictifs sont essentiels à la prise en charge des
malades atteints de cancer.
Défi nition de la contexture immunitaire
L’analyse histologique des tumeurs humaines, en parti-
culier les tumeurs colorectales, a souligné l’importance
des paramètres immunitaires. Les infi ltrats immuni-
taires présents dans les tumeurs sont constitués de
l’ensemble des sous-populations immunitaires, com-
prenant les macrophages, les cellules dendritiques, les
mastocytes, les cellules Natural Killer, les lymphocytes
naïfs et mémoires, les lymphocytes B et les lympho-
cytes T. L’analyse de ces composantes immunitaires
in situ et de leur organisation a mis en évidence une
grande hétérogénéité entre les types de tumeurs ainsi
qu’une large diversité parmi les patients. Le rôle du
système immunitaire dans la progression tumorale et
dans le pronostic des patients est de mieux en mieux
compris. Ainsi, les principaux paramètres immunitaires
associés à la survie des patients ont été décrits comme
la “contexture immunitaire” (1). Cette dernière est défi -
nie par le type de cellules immunitaires, l’orientation
fonctionnelle de la réponse immunitaire, la densité des
cellules infi ltrant les tumeurs et la localisation intra-
tumorale des cellules immunitaires (1-4). Les paramètres
établissant la contexture immunitaire sont constitués
de la densité des lymphocytes CD8+ T cytotoxiques
(CTL) et des lymphocytes T mémoires (CD45RO+), de
leur emplacement au centre de la tumeur et à la marge
d’invasion de la tumeur, de l’orientation fonctionnelle

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telle que les facteurs liés à la réponse Th1 (IFNγ, T-bet,
IRF1, IL-12), des chimiokines (CX3CL-1, CXCL9, CXCL10,
CCL5, CCL2), des molécules d’adhésion (MADCAM1,
ICAM1, VCAM1) et des facteurs cytotoxiques (gran-
zymes, perforine, granulysine) [tableau].
Des marqueurs immuns comme marqueurs
pronostiques
Traditionnellement, pour les cancers colorectaux (CCR),
comme pour les autres cancers, l’extension tumorale
dans l’organe primaire et les critères d’invasion tumorale
constituent les facteurs pronostiques les plus impor-
tants. Les données sur l’extension de la tumeur (stade T),
combinées à la présence de cellules cancéreuses dans
les ganglions lymphatiques drainant la tumeur (stade N)
et à la présence de métastases à distance (stade M),
caractérisent la classifi cation internationale des cancers :
la classifi cation TNM de l’American Joint Committee on
Cancer [AJCC] et de l’International Union Against Cancer
[UICC]. Cette dernière permet d’estimer le pronostic des
patients et d’adapter les traitements en conséquence.
Malgré la puissance pronostique de ce système, il est
de plus reconnu que le devenir clinique de diff érents
patients peut varier de manière très significative à
un même stade. La classifi cation actuelle fournit une
information pronostique limitée et ne prédit pas la
réponse au traitement. Des progrès importants dans ce
domaine ont été obtenus récemment grâce à l’analyse
du microenvironnement tumoral et des populations
immunitaires infi ltrant les tumeurs (fi gure 1). Ainsi,
une forte infiltration lymphocytaire dans les CCR a
été associée à une survie beaucoup plus longue des
patients (2, 6-24). Cette corrélation entre la prévalence
de l’infi ltration tumorale par des cellules immunitaires
et le pronostic des patients a été bien documentée
dans d’autres tumeurs telles que le mélanome, le can-
cer urothélial et les cancers de l’ovaire, de la tête et
du cou, de la vessie, du sein, du rein, de la prostate et
du poumon (2). La majorité des études ont démontré
que de fortes densités de cellules T CD3+, CD8+ cyto-
toxiques et les lymphocytes T CD45RO+ mémoires sont
associés à une survie sans récidive (SSR) plus longue et
à l’amélioration de la survie globale (SG) [fi gure 2] (3).
Tableau. Caractéristiques et paramètres associés à la contexture immunitaire et à l’Immunoscore.
Contexture immunitaire Paramètres Immunoscore Paramètres
Type CTL (CD3+ CD8+)
Lymphocytes T mémoires
(CD45RO+)
Type CTL (CD3+ CD8+)
Lymphocytes T mémoires (CD45RO+)
Localisation Centre de la tumeur,
marge d’invasion Présence
et qualité des structures
lymphoïdes tertiaires
Localisation Centre de la tumeur, marge d’invasion
Présence et qualité des structures lymphoïdes
tertiaires
Densité Continue Densité Valeurs prédéfi nies (I0, I1, I2, I3, I4)
Orientation
fonctionnelle
Orientation Th1,
cytotoxicité
Chimiokines, adhésion,
cytokines
Analyse de Cox
(5)
Survie sans récidive Survie globale
HR p HR p
0,64 < 0,001 0,71 < 0,001
Figure 1. Tumeurs à diff érents stades, présentant une forte infi ltration par des lymphocytes T
cytotoxiques et mémoires au centre et à la marge d’invasion de la tumeur.
Tumeur à un stade précoce
T1
T2
T3
T4
CT
CT
IM
IM
Tumeur à un stade avancé
TLS
Lymphocytes T cyctotoxiques et mémoires
Autres lymphocytes T
TLS (structure lymphoïde tertiaire)
Cellules tumorales
CT: centre de la tumeur
IM: marge d’invasion de la tumeur
TLS

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Immunité
antitumorale
L’Immunoscore comme marqueur
pronostique
Les données accumulées, recueillies auprès de grandes
cohortes de patients atteints de cancer, ont démon-
tré l’importance du système immunitaire pour clas-
sifi er ces derniers. Un test simple et puissant appelé
“Immunoscore” a été élaboré à partir de la contexture
immunitaire. Il est fondé sur la quantifi cation de 2 popu-
lations de lymphocytes (CD3/CD45RO, CD3/CD8 ou
CD8/CD45RO) dans le centre et la marge d’invasion de
la tumeur. Ces paramètres fournissent un système de
cotation allant de 0, lorsque la densité des 2 types de
cellules dans les 2 régions est faible, à 4, lorsqu’elle est
forte [tableau]. La valeur pronostique de ces critères
immunitaires a été démontrée chez les patients à tous
les stades de la classifi cation TNM, y compris les stades
précoces (I-II) de CCR (25). Les 5 groupes Immunoscore
(I0, I1, I2, I3, I4) ont été associés à des diff érences spec-
taculaires de SSR et de SG (p < 0,0001). Cinq ans après
le diagnostic, seuls 4,8 % des patients ayant des densités
élevées de cellules CD8 et CD45RO ont eu une récidive,
et 86,2 % ont survécu. En revanche, le cancer a récidivé
chez 75 % des patients ayant une faible densité de ces
populations cellulaires et seuls 27,5 % des patients ont
survécu (20).
Ainsi, il a été montré que l’Immunoscore a une valeur
pronostique supérieure à celle de la classifi cation
TNM. Des analyses multivariées de Cox montrent que
la progression et l’invasion tumorales sont signifi ca-
tivement dépendantes de l’Immunoscore. Ce dernier
reste en eff et le seul critère signifi catif pour la SSR et
la SG, alors que la classifi cation TNM perd sa signifi -
cativité (5). Chez les patients qui n’ont pas rechuté,
la densité des infi ltrats CD8 était inversement cor-
rélée au stade T, tandis que, chez les patients ayant
une récidive, le nombre de cellules CD8 était faible,
quel que soit le stade T de la tumeur (5). Ainsi, de
nombreuses preuves expérimentales étayent l’idée
d’introduire des biomarqueurs immunologiques pour
la prédiction du pronostic des patients. L’intégration
de l’Immunoscore dans la classifi cation des cancers
pourrait se traduire par une amélioration de la pré-
diction du pronostic, mais aussi, potentiellement,
de la prédiction de la réponse aux traitements (26,
27). L’évaluation immunitaire des tumeurs pourrait
faciliter la prise en charge clinique des patients, non
seulement pour eff ectuer une stratifi cation rationnelle
mais aussi pour guider les stratégies thérapeutiques
des cancers.
Autres marqueurs pronostiques
Plusieurs marqueurs pronostiques ont été proposés
pour de nombreuses maladies, mais l’adaptation des
nouveaux marqueurs à la routine clinique est de plus
en plus diffi cile. Des marqueurs tumoraux et génétiques
ont été décrits. Ainsi, le proto-oncogène N-MYC est un
indicateur de mauvais pronostic dans le neuroblastome.
Le statut mutationnel de KRAS est également utilisé en
tant que marqueur pronostique, par exemple dans les
cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC).
Le nombre de ganglions lymphatiques a une forte
infl uence sur le pronostic de SSR dans le cancer du
sein. Le développement des technologies à haut débit,
comme les puces à ADN, a conduit à l’étude des profi ls
d’expression de gènes. Des signatures de gènes ont été
défi nies, telle une signature de 70 gènes dans le cancer
du sein, parmi beaucoup d’autres, dans d’autres sous-
types de tumeurs. Malheureusement, la précision de ces
prédicteurs reste insuffi sante, et il est diffi cile d’identifi er
un biomarqueur pronostique robuste pour une analyse
de routine. Des études ont également tenté de trouver
des listes de prédiction de gènes dans le cancer de
l’ovaire. Neuf signatures génétiques ont été rapportées,
qui ne partagent presque aucun gène commun (comme
c’est le cas pour d’autres types de cancers). Aucune de
ces signatures n’a été mise en œuvre en routine clinique.
Des technologies fondées sur la génomique ont conduit
à des avancées signifi catives dans le diagnostic et le
pronostic du cancer. Une mutation sur le gène APC de
la polypose adénomateuse se produit chez environ
60 % des patients atteints de CCR. Il est utilisé comme
biomarqueur pour déterminer le stade et la récurrence
de la maladie et pour surveiller sa progression dans le
cancer de l’œsophage (25). Ainsi, une augmentation du
niveau d’APC hyperméthylé dans le sang a été associée
à une faible survie.
Figure 2. Tumeurs (en bleu) présentant une infi ltration par des lymphocytes T (CD8+) cytotoxiques
(en marron), en faible densité (à gauche) et en forte densité (à droite).

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Les caractéristiques d’un bon marqueur pronostique
sont les suivantes : réalisable en routine clinique, simple,
peu coûteux, rapide, robuste, reproductible, quantitatif
et puissant. L’Immunoscore répond à ces exigences (26).
D’autres marqueurs, en particulier immunitaires, pour-
raient être utilisés pour affi ner la valeur pronostique
de l’Immunoscore.
Marqueurs prédictifs
Les marqueurs pronostiques sont importants pour pré-
dire le risque de récidive ou de décès ; cependant, ils
ne fournissent pas d’information sur la prédiction de
la réponse aux traitements thérapeutiques. Il est donc
nécessaire d’avoir recours à des marqueurs prédictifs
pour aider au choix thérapeutique. Par exemple, la
surexpression de HER2 a été associée à une meilleure
réponse à la doxorubicine dans le cancer du sein.
De nombreux régimes thérapeutiques sont actuelle-
ment employés pour traiter le cancer, y compris des
thérapies cytotoxiques telles que la chimiothérapie et la
radiothérapie. Diff érentes thérapies à base d’anticorps
sont utilisées et comprennent des approches centrées
sur la tumeur (antityrosine kinase) et des approches
visant le microenvironnement tumoral (anticorps anti-
VEGF) ou ciblant le système immunitaire, telles que
les anti-PD1 et l’anticorps anti-CTLA4 ipilimumab. Des
thérapies à base de petites molécules inhibitrices, de
BRAF par exemple, sont également utilisées. D’autres
approches immunothérapeutiques sont exploitées, tels
les agonistes des récepteurs Toll-like (TLR), les vaccins à
base de cellules dendritiques, les vaccins peptidiques
et les thérapies cellulaires de transfert adoptif de lym-
phocytes T (ACT) [28]. Il devient évident que la majorité
des traitements mentionnés ci-dessus ont un eff et sur
le système immunitaire (2).
Ainsi, la contexture immunitaire pourrait être d’une
importance capitale pour prédire la réponse thérapeu-
tique des patients atteints de cancer (2). Des études
récentes commencent à mettre en évidence l’inter-
action entre la mort des cellules tumorales déclenchée
par la radiochimiothérapie et la réponse immunitaire.
La prévalence de l’infi ltrat immunitaire semble pré-
dire la réponse clinique à certaines immunothérapies,
y compris la réponse aux vaccins contre le cancer (29).
Des patientes atteintes de cancer du sein ayant une
mutation perte de fonction sur TLR4 rechutent plus
précocement après avoir reçu une chimiothérapie à
base d’anthracyclines. Le bénéfi ce de survie de patients
atteints de CCR ayant reçu une chimiothérapie à base
de 5-fl uorouracil est grandement amélioré lorsqu’ils
présentent une forte infi ltration lymphocytaire tumorale
(ILT) [p = 0,02] (30). Comme la présence d’une ILT refl ète
une réponse immunitaire adaptative, ces résultats sug-
gèrent une interaction potentielle entre la réponse
immunitaire et la chimiothérapie.
Pour démontrer la valeur prédictive d’un biomarqueur, il
est nécessaire d’être en mesure de comparer les patients
dans un essai randomisé dans lequel un groupe témoin
de patients non traités doit être évalué, faute de quoi,
un marqueur supposé prédictif est susceptible d’être
en fait un marqueur pronostique.
Marqueurs immunitaires prédictifs
et pronostiques
Des profi ls d’expression des gènes ont révélé la pré-
sence d’une signature infl ammatoire prédictive (30).
Cette signature comprend des marqueurs de l’immunité
innée, des chimiokines responsables du recrutement
des lymphocytes T et des molécules eff ectrices immu-
nitaires. Pour l’ensemble des stratégies thérapeutiques
utilisées pour traiter les cancers, des marqueurs pré-
dictifs de la réponse aux traitements pourraient en fait
être le refl et d’une contexture immunitaire préexistante
et d’une réponse immunitaire consécutive aux traite-
ments. Ainsi, il est probable que des marqueurs immu-
nitaires prédictifs soient également des marqueurs
pronostiques. Comme les caractéristiques moléculaires
tumorales sont susceptibles de moduler les réactions
immunitaires des patients, il est essentiel de disposer
d’une évaluation de l’ensemble de ces paramètres (31).
Ainsi, l’évaluation immunitaire des patients peut non
seulement fournir des informations sur leur pronostic,
mais aussi aider à identifi er des patients davantage
susceptibles de bénéfi cier des traitements et fournir de
nouvelles approches immunothérapeutiques.
Conclusion
La biologie des systèmes et les technologies à grande
échelle sont des approches puissantes pour découvrir
les mécanismes associés à la progression tumorale et
à la récidive. Les réactions immunitaires intratumo-
rales sont d’une importance majeure pour la survie des
patients. Ces paramètres immunitaires défi nissent la
contexture immunitaire. Celle-ci est caractérisée par le
type cellulaire, l’orientation fonctionnelle de la réponse
immunitaire et la densité et la localisation des cellules
immunitaires adaptatives dans diff érentes régions de la
tumeur. Pour des évaluations immunitaires de routine,

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antitumorale
dossier thématique
un test simple a été proposé, appelé “Immunoscore”.
La validation internationale de ce test pourrait entraî-
ner la mise en œuvre d’un nouveau composant pour
la classifi cation des cancers, appelée “TNM-Immune”
(TNM-I). En outre, la contexture immunitaire et l’Immu-
noscore pourraient permettre de prédire la réponse à
de nombreuses thérapies. Enfi n, la connaissance des
défauts de la contexture immunitaire pourrait fournir
de nouvelles stratégies thérapeutiques pour guérir du
cancer. ■
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Références
RÉSUMÉ