Mémoire Immunitaire, Vaccins et Phénotypes - incertae

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Mémoire Immunitaire, Vaccins et
Phénotypes Immunitaires
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Introduction
Remarque préliminaire sur la conduite pédagogique : possibilité de ne pas présenter d’activité pour cette leçon, les documents seront alors présen-
tés à l’élève en rétroprojection. Mais possibilité aussi de faire uen activité qui exploitent les documents du manuel (cf. activité VIII-4).
La mémoire immunitaire permet une application biotechnologique : les vaccins. Pourquoi alors la mise au point d’un vaccin anti-VIH est-il diifici-
le alors que la vaccination virale est connue depuis longtemps ?
Par ailleurs on peut définir un phénotype immunitaire : il est à la rencontre de l’innée (par la présence de clones de lymphocytes qui participent à la
veille immunitaire) et à la rencontre de l’environnement par le hasard de la rencontre des divers antigènes .
Quelles sont les caractéristiques des réponses immunitaires primaires et secondaires suite à la rencontre de plusieurs infections par le même
antigène ?
Comment se font les vaccinations ? Quelles sont les difficultés de la mise au point d’une vaccination anti-VIH ?
Qu’est-ce que le phénotype immunitaire ?
.
I - Vaccins et mémoire immunitaire (==> activité VIII.4)
1) Réponses primaire et secondaire au cours de contacts avec un antigène
☯ Cette réponse peut être mesurée :
soit par la mesure quantitative des anticorps produits (importance
des plages d’agglutination, in vitro) [immunité à médiation humorale]
soit par la mesure quantitative des lymphocytes B sécréteurs (= plas-
mocytes) d’anticorps spécifiques [immunité à médiation humorale],
soit par la mesure quantitative des lymphocytes T cytotoxiques
[immunité cellulaire].
☯ Le 1
er
contact déclenche une réponse qualifiée de « réponse primai-
re » qui a les caractéristiques suivantes :
lente à se mettre en place (car mise en œuvre de la sélection clonale,
de la prolifération puis de la différenciation clonale),
faible d’un point de vue quantitatif (du fait de la faible quantité
d’anticorps produits),
éphémère (quelques semaines).
☯ Au contraire, le 2
ème
contact (avec le même antigène) déclenche une
réponse qualifiée de « réponse secondaire » dont les caractéristiques
diffèrent totalement de celles de la réponse primaire :
mise en place très rapide,
puissante par la quantité d’anticorps produits,
spécifique de l’antigène (l’injection d’un autre antigène ne déclen-
che pas une telle réaction),
durable (la production
d’anticorps se fait durant
plusieurs mois).
☯ Interprétation : ce sont les
clones de lymphocytes B et
T4 mémoires spécifiques de
l’antigène qui sont réacti-
vés : les caractéristiques de
la réponse secondaire sont
les conséquences de l’exis-
tence des clones mémoires
de lymphocytes B et lym-
phocytes T4 ; leur durée de
vie (plusieurs années -voire
plusieurs dizaines d’années),
leur quantité présente dans
l’organisme (beaucoup plus
nombreux que les lympho-
cytes B / lymphocytes T4
vierges) et leur propriété
biologique (activation très
rapide donc rapidement opé-
rationnels) expliquent ces
caractéristiques de la répon-
se secondaire.
p. 1
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Réponses du système immunitaire lors de contacts répé-
tés avec un antigène (doc. 2a page 415 Bordas TS 2002)
Attention, il s’agit d’une courbe théorique, à comparer
avec une courbe réelle obtenue (cf. page suivante).
Évaluation de la réponse immunitaire par le comptage du nombre de lymphocytes sécréteurs d’un anti-
corps spécifique d’un antigène donné chez la souris (doc. 1 page 414 Bordas TS 2002)

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2) Application: la vaccination
a) Exemples de vaccinations : calendrier
des vaccinations
☯ Tuberculose, diphtérie, tétanos, coqueluche, polio-
myélite, hépatite B, rougeole, oreillons, rubéole,
grippe sont des pathologies plus ou moins graves
pour lesquelles il existe des vaccins ;
☯ La nature du vaccin et le protocole de vaccina-
tion (période de vaccination, nombre d’injections
de rappel…) diffèrent selon les vaccinations;
b) La nature de l’agent vaccinant
☯ Agents vaccinants : virus tué ou inactivés, protéi-
nes virales ou toxines microbiennes atténuées sont
injectés dans l’organisme.
☯ On injecte donc dans le système immunitaire des
agents ayant conservé leur pouvoir immunogène
(antigènes susceptibles de provoquer une réponse
du système immunitaire (plasmocytes, lymphocytes
T cytotoxique et clones mémoires) mais ayant per-
du leur pouvoir pathogène (ne peuvent plus se
multiplier ou produire une toxicité pour l’organis-
me). Rema r-
que : En pratique, une seule injection de l’agent
vaccinant ne suffit pas : nécessité de rappels
(exemple : vaccination contre l’hépatite virale B).
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Calendrier des vaccinations (doc. 1 page 412 Bordas TS 2002)
Réponses du système immunitaire lors de contacts répé-
tés avec un antigène : cas concret du taux d’anticorps
anti-HBS lors d’une vaccination contre l’hépatite virale
B (doc. 2b page 415 Bordas TS 2002)
Propriétés particulières du VIH : capacités offensives et défensives (doc. 1 page 416 Bordas TS 2002)
p. 2

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p. 3
b) Les préparations vaccinales
☯ Injectées, elles visent à augmenter les anticorps anti-VIH et augmenter le
nombre de lymphocytes T cytotoxiques, cellules tueuses :
Les protéines d’enveloppes gp120 obtenues par génie génétique
(bactéries génétiques modifiées -OGM- avec insertion gène codant pour la
gp120 puis sécrétion par les bactéries de la gp120 qu’il reste à purifier, suite
à l’expression chez ces organismes du gène).
Les virus recombinant : il s’agit du canarypox (virus des oiseaux inof-
fensif pour l’Homme) dans lequel on a incorporé dans son génome viral des
gènes codant pour des protéines de l’enveloppe virale.
☯ La stratégie vaccinale utilise souvent les 2 types de préparations : les virus
recombinants pour déclencher la primo réaction puis injections de protéi-
nes d’enveloppe pour les injections de rappel.
Remarques :
+ce type de vaccination est en phase III (les essais thérapeutiques qui précèdent la mise
sur le marché d’un vaccin ou d’un médicament comportent 4 phases, la phase I teste la sécurité
(recherche d’effets indésirables éventuels chez un nombre limité de volontaires sains), la phase
II teste l’immunogénicité (vérification de l’effet thérapeutique chez des volontaires sains et
recherche du mode d’administration le plus efficace), la phase III teste l’efficacité (comparaison
des effets entre un échantillon de volontaires malades ou de population à risque et un échantil-
lon témoin ayant reçu un placebo) et la phase IV teste, à grande échelle l’efficacité (se fait après
la mise sur le marché du produit et recherche des contre-indications éventuelles).
+ ce type de vaccination est destiné aux séropositifs : chez ce sujets, cette vaccination
pourrait à moyen terme remplacer les polythérapies (dont les effets secondaires sont très lourds
à supporter et surtout inconnus à long terme).
II - Le phénotype immunitaire : interaction entre
génotype et environnement
1) Origine des clones de lymphocytes T4, lymphocytes
T8 et lymphocytes B
☯ Quelques rappels (leçon n°15) :
Les lymphocytes B, lymphocytes T4 et lymphocytes T8 sont pro-
duits dans la moelle osseuse ; ils subissent leur maturation dans les
organes lymphoïdes centraux : moelle osseuse (lymphocytes B) ou
thymus (lymphocytes T4 et lymphocytes T8).
Un lymphocyte possède 10
5
anticorps membranaires (pour les
lymphocytes B) ou récepteurs T (pour les lymphocytes T4 et lym-
phocytes T8) reconnaissant le même antigène.
On nomme clone tous les lymphocytes B ou lymphocytes T pos-
sédant le même anticorps ou le même récepteur T) ; on évalue à plu-
sieurs milliers de cellules(millions ?) le nombre de cellules d’un clo-
ne avant le contact antigénique (après activation clonale, les popula-
tions passent à 2
10
voire 2
20
cellules !).
2) Répertoire immunologique
☯ Lors de la maturation des lymphocytes B et des lymphocytes T dans
les organes lymphoïdes centraux, les lymphocytes se dotent par leurs
anticorps membranaires ou par leurs récepteurs T, d’un système de
reconnaissance de tous les antigènes possibles : tous les antigènes
d'organismes vivants existants (toxines bactériennes, protéines
virales ...), des composés chimiques de synthèse non représentés
dans la nature mais aussi toutes les molécules du soi.
☯ On nomme répertoire immunitaire ou répertoire immunologique
d’un individu l’ensemble de tous les récepteurs pouvant reconnaître
ces plusieurs millions / milliards (?) d’antigènes différents (10
8
à 10
9
types d’antigènes différents - certains ouvrages récents avancent le
nombre 10
17
- ce nombre est à vérifier !). … / ...
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Origine des cellules sanguines
Toutes les cellules sanguines se forment dans la moelle
osseuse (moelle rouge des os). Elles se forment à partir de
cellules-souches. Ces cellules-souches, totipotentes ou
pluripotentes se renouvellent toute la vie.
Les cellules-souches pluripotentes donnent 2 lignées
de cellules :
• les cellules souches myéloïdes ou lignée myéloïde à
l'origine des cellules phagocytaires.
• les cellules souches lymphoïdes ou lignée lymphoïde
à l'origine des lymphocytes B et T.
Le renouvellement de toutes les cellules sanguines
est constant (= existe pour toute) mais est variable, dans sa
durée, d'une catégorie à une autre (un milliard de lympho-
cytes produits par jour).
Organes lymphoïdes
Les cellules immunitaires (et en particulier les lymphocy-
tes) ont pour origine la moelle osseuse. Cette moelle
osseuse est un organe lymphoïde central. Les lymphocy-
tes d'abord circulants peuvent être temporairement tissu-
laires notamment dans les ganglions lymphatiques (qui
sont nommés organes lymphoïdes secondaires) avant de
recirculer.
Les organes lymphoïdes : Chez l'adulte, toutes les cellu-
les du système immunitaire naissent dans la moelle osseu-
se alors que chez le foetus elles apparaissent dans le foie.
Elles migrent ensuite, par le sang et la lymphe vers diffé-
rents organes.
• les organes lymphoïdes primaires ou lymphoïdes
centraux sont le siège de la différenciation et de la matu-
ration des cellules du système immunitaire. C'est essen-
tiellement pendant la vie foetale que les lymphocytes y
"apprennent" à reconnaître les antigènes du soi qui, par la
suite, seront tolérés. Certains effectuent leur maturation
dans le thymus et sont appelés lymphocytes T (T pour
thymus), d'autres dans la moelle osseuse et sont dits lym-
phocytes B ( B pour bone marrow).
• les organes lymphoïdes secondaires ou lymphoïdes
périphériques sont des lieux de passage et d'accumulation
des cellules immunitaires. Ce sont aussi des lieux de ren-
contre avec les antigènes entraînés par la lymphe vers les
ganglions ou par le sang vers la rate ; c'est pourquoi ces
organes secondaires sont souvent le point de départ des
réactions immunitaires spécifiques.
Les préparations vaccinales (doc. 5 page 417
Bordas TS 2002)

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b) Le répertoire immunologique (suite)
☯ Un petit nombre de gènes interviennent durant
cette synthèse des anticorps membranaires ou des
récepteurs ; ces gènes ne sont fonctionnels qu'au
cours de la maturation (ils ne le sont pas dans la
cellule-oeuf ni dans les cellules souches). Ces gè-
nes sont constitués d'un assemblage de fragments
géniques. A partir de ce "pool" de fragments gé-
niques, un de ces fragments est sélectionné au
hasard parmi tous les possibles et participe avec
un autre fragment génique d'un autre gène pour
constituer le gène final responsable de la synthèse
d'une protéine spécifique du récepteur.
==> il y a donc réarrangement au hasard
des fragments de gène (donc réarrangements
aléatoires) à partir d'un petit nombre de gènes
constitués de quelques fragments / segment géni-
ques pour synthétiser la grande variété des récep-
teurs. Ce réarrangement de fragments géniques est
la conséquence de réarrangements chromosomi-
ques (par exemple par délétion de fragments de
chromosomes). Ces réarrangements chromosomi-
ques diffèrent donc d'un lymphocyte à l'autre.
☯ Dans les organes lymphoïdes centraux sont dé-
truits tous les lymphocytes B et lymphocytesT4 /
T8 qui reconnaîtraient les molécules du soi. Après
cette élimination (les mécanismes sont hors pro-
gramme), les lymphocytes B et lymphocytes T
sont aptes à reconnaître, à distinguer le soi du non-
soi : on dit qu’ils ont acquis une immunocompé-
tence ; ces lymphocytes B, T4 et T8 immunocom-
pétents migrent alors vers les organes lymphoïdes
périphériques (ganglions lymphatiques, rate,
amygdales…) et participent à la grande « veille
immunologique ».
3) Le phénotype immunitaire
☯ Le phénotype immunitaire représente toutes les
potentialités du système immunitaire à un moment
donné. C’est donc le reflet du répertoire immuni-
taire.
☯ Il dépend du génotype (du pool de fragments gé-
niques des gènes intervenant dans la synthèse des
anticorps membranaires ou des récepteurs T des
lymphocytes, mais aussi des réarrangement chro-
mosomiques qui interviennent dans cette genèse).
☯ Il dépend de l’environnement :
+ la rencontre accidentelle d’antigènes a
pour conséquences de sélectionner certaines clo-
nes, d’augmenter les populations de ces clones et
de faire apparaître des clones mémoire de longue
durée.
+ la vaccination modifie artificiellement le
phénotype immunitaire en faisant également appa-
raître des clones lymphocytaires mémoires.
==> La variabilité du système immunitai-
re est une caractéristique qui permet d’assurer
la stabilité de l’organisme.
… / ...
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Répertoire immunologique
« ... Chaque lymphocyte n'exprime qu'un seul type de récepteur, une seule
spécificité. Il y a donc, dès la naissance, avant toute stimulation antigénique,
préexistence des récepteurs membranaires spécifiques, préexistence d'un réper-
toire de récepteurs des spécificités ; le système immunitaire est inné. C'est la
mémoire du contact avec des antigènes qui est acquise au cours de la vie. Dès
lors, on comprend que le non-soi ait aussi sa préexistence virtuelle, son réper-
toire des possibles. N'est antigène qu'une structure chimique, un détail détermi-
nant, un épitope susceptible d'être reconnu par un probable récepteur de spéci-
ficité innée, ancré sur quelques cellules immunocompétentes. La réaction immu-
nitaire devient un exercice de probabilité de rencontre entre les termes complé-
mentaires puisés dans deux répertoires...»
Jeanne Hatem-Fredric, in "réflexion pédagogique pour l'enseignement de l'immunologie dans les
classes de second cycle" Cndp
Réarrangement génique au cours de la maturation lymphocytaire
« ... . Un véritable ballet s'effectue au niveau de ces gènes au cours de la
différenciation des cellules spécialisées. Il y a des pertes, des remaniements, des
aboutages ... et cet agencement qui semble le fruit du hasard, entièrement
aléatoire, est finalement différent selon les lignées cellulaires ... Ce phénomène
extraordinaire a lieu avant même que n'intervienne un quelconque antigène.
Autrement dit, tout le répertoire est prêt avant même que quelque gène ait été
"vu"...» J. Tavlitzki, in "Douze clés pour la Biologie" aux Editions Belin
Exemple : la synthèse des anticorps membranaires des Lymphocytes B : les
gènes sont portés par des chromosomes différents : chromosomes 14 pour les
chaînes lourdes (partie constante + partie variable) ; chromosomes 2 et 22 pour
les chaînes légères. 3 sortes de gènes "V", "D" et "J" du chromosome 14 codent
pour la partie variable de la chaîne lourde. "V", "D" et "J" sont respectivement
constitués environ de 150, 30 et 6 fragments géniques (on dit que le gène existe
sous forme de pièces détachées).
Acquisition de l’immunocompétence (aptitude à distinguer le soi du non-soi) :
Le mécanismes de sélection des lymphocytes B et T présente un point com-
mun : les pré-lymphocytes B et T qui reconnaissent le soi sont éliminés
dans les organes de la maturation (respectivement moelle osseuse et thymus);
En effet, des cellules de la moelle osseuse (= cellules non immunitaires de la
moelle osseuse) et des cellules du thymus exposent à leur surface membranaire
toutes les molécules possibles, tous les antigènes possibles du soi. Les pré-
lymphocytes qui ont une forte affinité pour ces antigènes du soi (= liaisons
fortes entre les récepteurs lymphocytaires et les antigènes du soi) sont détruits).
De tous les lymphocytes initiaux ne restent que ceux qui possèdent les antigènes
du non-soi : ces lymphocytes sont dits immunocompétents ; ne deviennent im-
munocompétents que les lymphocytes portant des récepteurs (immunoglobulines
ou récepteurs T) qui ne se lient pas fortement aux auto-antigènes.
cas particuliers des lymphocytes T : ces lymphocytes T sont doués d'une
double reconnaissance (marqueur HLA / antigène porté par le HLA) ; la sélec-
tion des lymphocytes T se ferait en deux temps :
• dans la périphérie du thymus (= zone corticale) seuls les lymphocytes T qui
ont une affinité pour les marqueurs HLA seraient conservés (les cellules char-
gées de la sélection présentent les marqueurs des 2 classes de HLA sans présen-
ter les épitopes du soi) : c'est la sélection positive des lymphocytes T.
• dans la partie centrale du thymus (= zone médullaire) une 2ème sélection
des lymphocytes T se fait parmi des candidats qui ne possèdent tous que des
récepteurs capables de reconnaître les HLA de classe I ou II ; cette sélection se
fait grâce à des cellules thymiques dont les HLA présentent des épitopes du soi
et cette fois-ci sont éliminés, détruits ceux qui reconnaissent les antigènes du
soi : c'est la sélection négative des lymphocytes T.
5 % seulement des pré-lymphocytes T à l'issue des 2 opérations de sélection
deviennent immunocompétents.