tolerance immunitaire

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Diapositive 1
DCEM1 - Immunologie 2006-2007
TOLERANCE IMMUNITAIRE
Adapté de
Immunobiologie, Janeway, Travers, Walport et Shlomchik
Chapitre 13
Pages 557-577
Enseignant: Jean-Paul Soulillou, INSERM U643
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Diapositive 2
Les maladies auto-immunes impliquent
tous les effecteurs de la réponse immune
Les maladies auto-immunes peuvent être dues à la reconnaissance pathologique
d’auto-antigènes systémiques (lupus érythémateux disséminé, chromatines) ou
d’antigènes spécifiques d’un tissu particulier (diabète, myasthénie, SEP). Les
maladies auto-immunes impliquent différents types de réponse. Bien que quelques
maladies auto-immunes aient été traditionnellement attribuées aux lymphocytes B ou
T, il est plus vraisemblable que toutes les cellules sont mises à contribution. Quatre
types de maladies auto-immunes sont présentés ici avec les rôles respectifs des
lymphocytes T, des lymphocytes B et des anticorps. Ce schéma est par ailleurs
simplifié car il ne situe pas le rôle aussi important des CPA professionnelles. Dans
certaines maladies comme le lupus érythémateux, les cellules T ont un rôle multiple
apportant un rôle de « help » aux lymphocytes B leur permettant de produire de
grandes quantités d’anticorps et des dégâts tissulaires. Dans cette même maladie,

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les lymphocytes B ont aussi deux rôles : capter les antigènes pathogéniques et
présenter l’auto-antigène pour stimuler les lymphocytes T et

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Diapositive 3
Rôle du facteur de transcription AIRE
dans la tolérance centrale
Les mécanismes qui normalement contrôlent l’auto-immunité ressemblent à une
succession de différentes couches de contrôle. Une façon expérimentale de prévenir
les maladies auto-immunes est d’éliminer le système immunitaire, comme par
exemple après invalidation des gènes de recombinase (Rag). Evidemment, un tel
mécanisme rendrait immédiatement l’organisme à la merci des agents pathogènes. A
ce titre, on peut remarquer que le « coût » d’évolution de l’apparition, relativement
tardive, de l’auto-immunité (entre 30 et 60 ans) est bien moindre que celui des
déficits immunitaires précoces.
Le système immunitaire a développé différents « check-points » (points de contrôle)
pour contrôler l’auto-réactivité. Une maladie auto-immune ne se développe que
lorsque suffisamment de barrières sont devenues incompétentes, laissant une
réaction se produire contre le soi. Cependant, l’activation simple de
lymphocytes auto-réactifs n’est pas synonyme de maladies auto-immunes.

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La délétion centrale et l’inactivation des lymphocytes récemment différenciés et le
premier « check-point » de la tolérance au soi. Le gène de régulation auto-immune
AIRE (auto-immune regulator gene) induit l’expression de quelques antigènes
spécifiques de tissus dans les cellules épithéliales médullaires thymiques, entraînant
la délétion des thymocytes immatures ayant développé un récepteur susceptible
d’interagir avec ces antigènes. Bien que le thymus exprime de nombreux gènes et
des protéines du soi, communes à toutes les cellules, l’expression des antigènes des
tissus spécialisés (telle que la rétine ou l’ovaire – 1er panneau) n’est pas claire.
L’accès même de ces antigènes au thymus pour induire une réponse négative n’est
pas évidente. Il a été récemment découvert que le gène AIRE promeut l’expression
de différentes protéines tissus- spécifiques dans la médullaire thymique. Les
peptides de ces protéines sont présentés aux thymocytes en développement et
induisent une sélection négative (3ème panneau) qui aboutit à une délétion de ces
cellules auto-réactives. En l’absence de AIRE, cette délétion ne survient pas et les
thymocytes auto-réactifs matures peuvent être exportés à la périphérie (4ème
panneau) où ils peuvent entraîner une maladie auto-immune. En effet, les individus
ou les souris qui ont un gène AIRE déficient développent un syndrome appelé
APECED (auto-immune polyendocrinopathie candidose et ectodermal dystrophie).