tolerance immunitaire

Diapositive 1
DCEM1 - Immunologie 2006-2007
TOLERANCE IMMUNITAIRE
Adapté de
Immunobiologie, Janeway, Travers, Walport et Shlomchik
Chapitre 13
Pages 557-577
Enseignant: Jean-Paul Soulillou, INSERM U643
[email protected]
1
Diapositive 2
Les maladies auto-immunes impliquent
tous les effecteurs de la réponse immune
Les maladies auto-immunes peuvent être dues à la reconnaissance pathologique
d’auto-antigènes systémiques (lupus érythémateux disséminé, chromatines) ou
d’antigènes spécifiques d’un tissu particulier (diabète, myasthénie, SEP). Les
maladies auto-immunes impliquent différents types de réponse. Bien que quelques
maladies auto-immunes aient été traditionnellement attribuées aux lymphocytes B ou
T, il est plus vraisemblable que toutes les cellules sont mises à contribution. Quatre
types de maladies auto-immunes sont présentés ici avec les rôles respectifs des
lymphocytes T, des lymphocytes B et des anticorps. Ce schéma est par ailleurs
simplifié car il ne situe pas le rôle aussi important des CPA professionnelles. Dans
certaines maladies comme le lupus érythémateux, les cellules T ont un rôle multiple
apportant un rôle de « help » aux lymphocytes B leur permettant de produire de
grandes quantités d’anticorps et des dégâts tissulaires. Dans cette même maladie,
2
les lymphocytes B ont aussi deux rôles : capter les antigènes pathogéniques et
présenter l’auto-antigène pour stimuler les lymphocytes T et
3
Diapositive 3
Rôle du facteur de transcription AIRE
dans la tolérance centrale
Les mécanismes qui normalement contrôlent l’auto-immunité ressemblent à une
succession de différentes couches de contrôle. Une façon expérimentale de prévenir
les maladies auto-immunes est d’éliminer le système immunitaire, comme par
exemple après invalidation des gènes de recombinase (Rag). Evidemment, un tel
mécanisme rendrait immédiatement l’organisme à la merci des agents pathogènes. A
ce titre, on peut remarquer que le « coût » d’évolution de l’apparition, relativement
tardive, de l’auto-immunité (entre 30 et 60 ans) est bien moindre que celui des
déficits immunitaires précoces.
Le système immunitaire a développé différents « check-points » (points de contrôle)
pour contrôler l’auto-réactivité. Une maladie auto-immune ne se développe que
lorsque suffisamment de barrières sont devenues incompétentes, laissant une
réaction se produire contre le
soi. Cependant, l’activation simple de
lymphocytes auto-réactifs n’est pas synonyme de maladies auto-immunes.
4
La délétion centrale et l’inactivation des lymphocytes récemment différenciés et le
premier « check-point » de la tolérance au soi. Le gène de régulation auto-immune
AIRE (auto-immune regulator gene) induit l’expression de quelques antigènes
spécifiques de tissus dans les cellules épithéliales médullaires thymiques, entraînant
la délétion des thymocytes immatures ayant développé un récepteur susceptible
d’interagir avec ces antigènes. Bien que le thymus exprime de nombreux gènes et
des protéines du soi, communes à toutes les cellules, l’expression des antigènes des
tissus spécialisés (telle que la rétine ou l’ovaire – 1er panneau) n’est pas claire.
L’accès même de ces antigènes au thymus pour induire une réponse négative n’est
pas évidente. Il a été récemment découvert que le gène AIRE promeut l’expression
de différentes protéines tissus- spécifiques dans la médullaire thymique. Les
peptides de ces protéines sont présentés aux thymocytes en développement et
induisent une sélection négative (3ème panneau) qui aboutit à une délétion de ces
cellules auto-réactives. En l’absence de AIRE, cette délétion ne survient pas et les
thymocytes auto-réactifs matures peuvent être exportés à la périphérie (4ème
panneau) où ils peuvent entraîner une maladie auto-immune. En effet, les individus
ou les souris qui ont un gène AIRE déficient développent un syndrome appelé
APECED (auto-immune polyendocrinopathie candidose et ectodermal dystrophie).
5
Diapositive 4
Elimination des
lymphocytes B
autoréactifs dans
les centres
germinatifs
Les mécanismes d’élimination par cross-ligation importante du récepteur pour
l’antigène existent aussi en périphérie pour des lymphocytes T activés ou pour des
lymphocytes B. La figure montre l’exemple de possibilité d’auto-immunité générée
par l’hypermutation des gènes des immunoglobulines générés dans les centres
germinaux des ganglions lymphatiques. Il est possible que ces hyper-mutations
éditent des récepteurs susceptibles d’être réactifs avec des protéines du soi.
L’hypothèse, démontrée dans les quelques exemples expérimentaux, suggère que
ces cellules sont détruites par apoptose après liaison avec les protéines du soi
correspondantes, présentes en grande quantité dans les centres germinatifs alors
que l’«editing » ayant généré des motifs susceptibles de reconnaître les bactéries est
respecté.
6
Diapositive 5
Un lésion dans un site de privilège
immunologique peut induire une réponse
auto-immune
Le concept de sites immunologiquement privilégiés a évolué avec l’accumulation
des connaissances. Le cerveau, l’œil, le testicule, l’utérus (fœtus) sont considérés
comme des sites immunologiquement privilégiés dans la mesure où des greffes de
tissus allogéniques placés dans certains de ces sites n’entraînent pas de rejet. Une
place à part doit être faite à l’utérus et en particulier au placenta qui représente un
système de protection très efficace de la réponse immunitaire de la mère contre le
fœtus passant par l’expression de molécules régulant les cellules NK, la production
d‘IDO (une enzyme régulant la dégradation du tryptophane, un acide aminé
indispensable aux lymphocytes T), la forte concentration de molécules régulatrices
du complément, l’expression de HLA mono-morphique etc…
Les mécanismes du « privilège » passent aussi par des systèmes spécifiques
comme la barrière hémato-encéphalique pour le cerveau. Un rôle important pourrait
être joué par certaines cytokines comme le TGF-beta 1 ou par l’induction d’apoptose
7
par certaines cellules (ex. cellules de Sertoli dans le testicule) exprimant le Fas
Ligand. Il s’agit donc de mécanismes complexes, multiples et spécifiques à chacun
de ces sites.
D’autre part, une immunisation délibérée peut rompre la « tolérance » observée au
sein de ces sites comme dans le cas des modèles de la sclérose en plaques après
injection de protéines myéliniques basiques. La figure montre un autre exemple qui
est pris à la pathologie de l’œil (ophtalmie sympathique) qui survient après le
traumatisme d’un œil. Ce traumatisme aboutit à la dissémination d’antigènes
normalement séquestrés dans l’œil permettant une immunisation dans les ganglions
lymphatiques drainant l’œil. Une maladie se développe alors touchant les deux yeux.
8
Diapositive 6
Mécanismes de la tolérance
périphérique: anergie
La reconnaissance antigénique en l’absence de signaux de co-stimulation peut
générer un état d’inactivation des cellules T. Cet état peut bloquer la prolifération
et la formation des clones et des effecteurs correspondants. Ce phénomène peut
survenir même si l’antigène est représenté en grande quantité, il contribue à assurer
un état de tolérance aux tissus du soi. Bien que ce phénomène ait surtout été décrit
in vitro, il est considéré comme agir aussi in vivo. Ce phénomène intéresse
principalement les cellules T naïves, les cellules effectrices mémoire n’ayant pas de
nécessité de costimulation pour effectuer leur agression. Le schéma montre une
CPA incapable d’activer (ou d’inhiber) une cellule T si l’antigène approprié n’est pas
présenté à sa surface. Le schéma de gauche montre que l’interaction avec une
molécule co-stimulatrice n’est pas efficace en l’absence de signal 1. Le panneau de
droite montre qu’il y a une activation de la cellule ou anergie si le signal 1 survient
sans costimulation.
9
Diapositive 7
Importance de la délivrance des deux signaux
par la même CPA pour l’activation des
lymphocytes T naïfs
Les pré-requis pour qu’une seule cellule délivre à la fois un signal antigène
spécifique et un signal de co-stimulation, sont cruciaux pour prévenir la réponse
immunologique au soi. Dans les panneaux supérieurs, une cellule T reconnaît un
peptide viral présenté à la surface d’une CPA (cellule dendritique) et est activée vers
la prolifération et la différenciation en effecteurs capables d’éliminer une quelconque
autre cellule infectée par le virus.
En revanche, une cellule T naïve, qui reconnaît l’antigène sur des cellules qui ne
peuvent pas exprimer aussi des cellules de co-stimulation, devient anergique.
Lorsque ces cellules anergiques reconnaissent l’antigène du soi exprimé sur une
cellule épithéliale infectée (panel du bas), il n’y a ni différenciation ni effecteurs.
D’autre part, cette cellule une fois anergique ne peut pas être activée par une
rencontre secondaire avec une CPA portant le même antigène.
10
Diapositive 8
Mécanismes de la tolérance
périphérique: délétion et régulation
Délétion versus régulation : 2 concepts majeurs pour la compréhension de la
tolérance aux antigènes du soi.
Une tolérance survient quand il y a délétion (destruction) de cellules T réactives au
soi.
Une autre forme de tolérance fait intervenir des cellules régulatrices. Dans cette
dernière forme, les cellules régulatrices sont capables d’« éduquer » des cellules T
naïves équipées d’un récepteur adéquat pour le même antigène.
Le meilleur exemple de la tolérance par délétion est le mécanisme de tolérance
centrale thymique dû à l’expression d’auto-antigène par les CPA thymiques (panel
haut à gauche). L’apport expérimental d’antigène (ou de cellules, macrochimérisme)
dans le thymus induit une tolérance centrale expérimentale. Cependant, quelques
cellules auto-réactives échappent à la délétion si, par exemple, l’auto-antigène n’est
pas exprimé dans les cellules dendritiques du thymus.
11
Le mécanisme principal opérant alors est lié à des lymphocytes T régulateurs qui
se développent aussi dans le thymus, vraisemblablement en réponse à des
stimulations faibles contre des auto-antigènes, stimulation qui n’a pas abouti à
l’apoptose (et la délétion) mais qui, néanmoins, est supérieure à la stimulation
requise pour une simple sélection positive (panneau en bas à gauche).
Ces cellules régulatrices sont ensuite exportées (panneau du bas à droite) et
agissent par contact avec les CPA ou des cellules effectrices et par production d’IL10
et de TGF-beta. Ces cellules initialement spécifiques peuvent agir lors de la phase
effectrice sans spécificité. Cette forme de tolérance est appelée dominante car une
cellule peut réguler d’autres cellules comme démontré par des expériences de
transfert.
Ces cellules régulatrices thymiques (cellules régulatrices naturelles) sont sous le
contrôle d’un gène appelé FoxP3 qui joue un rôle important dans la différenciation en
cellule régulatrice. Une mutation du gène FoxP3 a été identifiée chez l’homme et
chez la souris. Cette mutation est associée à une dérégulation de la tolérance avec
une polyendocrinopathie, une entéropathie etc.
12
Diapositive 9
Différents mécanismes maintenant la tolérance au soi
Type de tolérance
Tolérance centrale
Ségrégation des antigènes
Anergie périphérique
Cellules régulatrices
Déviation TH1/TH2
Epuisement clonal
Mécanismes
Site d’action
Délétion / Editing
Thymus – Moëlle osseuse
Barrière physique à l’accès
Organes périphériques
du système lymphoïde
(thyroïde, pancréas, etc)
Inactivation cellulaire par
Tissus lymphoïdes
signalisation non-optimale
secondaires
sans co-signaux
Succession par cytokine –
Tissus lymphoïdes
effet contact
secondaires et inflammation
Production préférentielle de
Tissus lymphoïdes
certaines cytokines
secondaires et inflammation
Apoptose post-activation
Tissus lymphoïdes
secondaires et inflammation
En résumé, le maintien de la tolérance au soi est un phénomène qui dépend de
différentes actions qui opèrent à différents sites ou à différents niveaux de
développement.
13
Diapositive 10
Exemples de prédispositions
génétiques aux maladies autoimmunes
Les gènes qui prédisposent à l’auto-immunité affectent souvent un ou plusieurs
mécanismes de la tolérance. Nous avons déjà discuté du gène AIRE. On peut aussi
citer des gènes qui permettent l’élimination des complexes immuns (Ag:Ac) et des
cellules apoptoptiques (récepteurs du complément) ou des gènes qui contrôlent
l’apoptose des cellules activées (comme Fas). La figure donne une idée d’ensemble
des différentes mutations chez l’homme et chez l’animal et qui sont associées avec
l’auto-immunité. La liste de ces gènes est organisée aussi par bloc fonctionnel
(colonne de gauche). Il est intéressant de constater que certaines mutations ont été
observées à la fois chez l’homme et chez la souris comme FOX P3 ou AIRE. La
réaction croisée entre des molécules du soi et des molécules étrangères sur des
micro-organismes peut aboutir à une rupture de la tolérance.
14
Diapositive 11
Rôle d’un infection virale dans l’induction
expérimentale d’une maladie auto-immune
L’expérience présentée dans cette figure est devenue un classique. Elle démontre
qu’une infection virale peut rompre une tolérance d’un animal transgénique
exprimant des protéines virales dans les cellules ß des îlots du pancréas. Des souris
transgéniques ont été préparées pour différentes nucléoprotéines du virus de la
chorioméningite lymphocytaire (LCMV). Le système de transgénèse permet à ces
protéines d’être exprimées dans les cellules ß pancréatiques (transgéne placé sous
le contrôle du promoteur de l’insuline) et non dans le thymus – donc pas de délétion
des clones correspondants. Ces animaux transgéniques ne font pas de diabète
alors même que l’on peut démontrer l’existence de cellules T naïves équipées
d’un récepteur pour antigène susceptible d’interagir avec les peptides issus
des protéines virales.
Cependant, si la souris transgénique est infectée avec le virus entier, une
violente réponse des lymphocytes T cytotoxiques est déclenchée contre des
15
déterminants de virus et détruit des cellules ß, entraînant un diabète (modèle du
type I). Il est donc considéré que les agents infectieux peuvent occasionnellement
déclencher une réponse T qui cross-réagit avec des peptides du soi (un mécanisme
connu sous le nom de mimétisme moléculaire) et déclencher une pathologie autoimmune. Le point essentiel à considérer ici est que le virus entier va apporter un
signal de « danger » en activant les cellules présentatrices et recruter, en particulier,
les cellules lymphocytaires T cross-réactives naïves.
En fait, de multiples autres mécanismes peuvent contribuer au déclenchement de
cette maladie tels que l’agression des tissus par le virus, l’infection des CPA, la
fixation de protéines de pathogènes à des protéines du soi, l’existence de superantigènes ou la cross réactivité simple associée à des signaux du danger.
L’expérience présentée ici est aussi l’exemple du mécanisme de « l’ignorance
immunitaire » car, avant l’infection par le LCMV, la souris transgénique a des
lymphocytes T naïfs capables de reconnaître les peptides mais il y a très peu de
probabilités pour que ces 2 types de cellules interagissent, et si l’interaction a lieu,
elle n’est pas susceptible d’activer des cellules naïves car la cellule présentatrice
n’est pas une CPA.
16
Diapositive 12
Le fœtus est une «allogreffe »
qui n’est pas rejetée
Le fœtus est une allogreffe qui est tolérée de façon répétée. Le fœtus exprime des
molécules MHC dérivées du père et d’autres antigènes potentiels. Ce
phénomène survient même si la mère porte différents enfants du même père. Les
mécanismes de la tolérance au fœtus sont excessivement complexes mais le rôle
d’écran réalisé par le placenta est majeur dans la mesure où il est démontré que la
mère s’immunise contre les antigènes du donneur, tant du point de vue de l’immunité
cellulaire que de la production des anticorps. En fait, le placenta offre différentes
structures cellulaires et moléculaires qui vont inhiber les cellules NK et les cellules
cytotoxiques (HLA-G et HLA-E), présente une grande densité de molécules
régulatrices du complément (CD55) et produit des molécules telles que IDO qui
entraînent un métabolisme du tryptophane acide aminé essentiel pour la fonction des
lymphocytes T.
17