Systèmes biomoléculaires auto-assemblés pour la reconnaissance

Systèmes biomoléculaires auto-assemblés
pour la reconnaissance multivalente et dynamique d’ADN
Le développement des biotechnologies basées sur l’utilisation d’oligonucléotides thérapeutiques
requiert l’identification de vecteurs synthétiques efficaces pour le transport actif d’oligonucléotides.
Une tendance émergente pour réussir à combiner forte complexation et relargage efficace consiste à
concevoir des systèmes « intelligents » qui expriment de manière dynamique et contrôlée un effet de
multivalence. L’équipe « Glycochimie & Reconnaissance Moléculaire » de l’Institut des Biomolécules
Max Mousseron (IBMM, UMR 5247 CNRS-Université de Montpellier-ENSCM) vient de publier
deux articles décrivant une méthode d’auto-assemblage bottom-up de clusters biomoléculaires pour la
reconnaissance multivalente dynamique d’ADN. L’idée centrale de l’approche utilisée repose sur
l’utilisation de la chimie covalente dynamique en milieu aqueux pour réaliser de multiples ligations
réversibles sur une plateforme et ainsi générer des édifices multivalents et dynamiques par auto-
assemblage.
Le premier article, publié dans Angewandte Chemie, démontre l’émergence spontanée, à partir de
fragments inactifs, d’une bioactivité par ce processus d’auto-assemblage in situ. Ce phénomène a été
mis en évidence en utilisant des acides aminés modifiés qui s’auto-assemblent sur une plateforme
peptidique fonctionnalisée via une ligation biocompatible acylhydrazone. Alors que, pris séparément,
ces fragments initiaux du système ne complexent pas efficacement l’ADN, la nanostructure
biomoléculaire qui se forme spontanément par auto-assemblage montre une forte capacité à complexer
l’ADN par un effet de multivalence. La dynamique moléculaire du système a été exploitée pour
démontrer que la cible ADN peut exercer une sélection, à partir d’une bibliothèque combinatoire
dynamique comprenant des acides aminés neutres et cationiques, des composants favorisant sa propre
complexation, guidant ainsi la formation du cluster actif par un effet template. A l’inverse, cet article
démontre également la possibilité d’induire de façon contrôlée le relargage de l’ADN via l’utilisation
d’un effecteur chimique qui opère un processus d’échange de ligands par chimie covalente dynamique.
Le second article publié dans Organic & Biomolecular Chemistry exploite la versatilité de cette
méthodologie d’auto-assemblage par ligation acylhydrazone pour effectuer un criblage rapide des
fragments constitutifs des clusters. En collaboration avec l’équipe « Glyco et Nanovecteurs pour le
ciblage Thérapeutique » de l’IBMM, les clusters ont été évalués en tant que vecteur de siARN et un
composé actif sur cellules a été identifié.
Ces résultats montrent ainsi l’intérêt d’une méthodologie d’auto-assemblage pour identifier des
systèmes multivalents dynamiques et adaptables de reconnaissance et de transport de biomolécules. Ils
ouvrent en particulier des perspectives intéressantes pour l’identification assistée par la cible de
systèmes sélectifs de reconnaissance d’oligonucléotides, ainsi que pour le développement d’agents
adressables de vectorisation d’oligonucléotides ou d’autres types de biomolécule d’intérêt.
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Liens : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201504047/abstract;
http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2015/ob/c5ob01404b#!divAbstract
Illustration :
ET/OU