Anatomopathologie des cancers colo

G. Monges
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°2 73
Correspondance : Geneviève Monges
Institut Paoli-Calmettes - 232 Boulevard de Sainte Marguerite - 13009 Marseille
Tel : [phone] - Fax : [phone] - E mail : [email protected]
Anatomopathologie des cancers colo-rectaux
Geneviève Monges Département de Biopathologie - Institut Paoli-Calmettes
Marseille
Résumé
Les facteurs histopronostiques des cancers colo-rectaux peuvent être divisés en deux grou-
pes: les facteurs histopronostiques majeurs donnés par le stade pTNM et l’état des limites d’exé-
rèse qui définit l’absence ou la présence d’un résidu tumoral (R) et les nouveaux facteurs
histopronostiques en cours d’étude et de validation.
Cancer colo-rectal / Pronostic / Classification TNM / Instabilité des microsatellites / EGF Récepteurs /
Ganglion sentinelle.
!La prise en charge des pièces de
résections digestives pour les adéno-
carcinomes colo-rectaux a été modi-
fiée ces dernières années du fait de
l’importance accordée aux critères
histopronostiques. En effet l’indica-
tion de traitements adjuvants et la
mise en place d’une surveillance
adaptée sont basées sur ces critères.
La conférence de consensus sur "la
prévention, le dépistage et la prise en
charge des cancers du côlon", qui
s’est tenue en Janvier 1998, a mis en
exergue le rôle fondamental de
l’anatomopathologiste dans le dia-
gnostic et la reconnaissance des cri-
tères histopronostiques [1]. A cette
occasion, les pathologistes ont été
sollicités pour définir les bases d’une
réponse standardisée pour les adéno-
carcinomes du côlon [2, 3] ; réponse
que l’on pouvait adapter pour les can-
cers du rectum [3]. Il s’agit d’une ré-
ponse type donnant les critères
histopronostiques majeurs, indispen-
sables aux cliniciens pour prendre en
charge un patient. Ces réponses de-
vaient homogénéiser les pratiques,
permettre un contrôle de qualité et
faciliter la comparaison des résultats
dans les protocoles thérapeutiques.
A l’heure actuelle dans le cadre du
plan cancer, la mise en place d’une
réponse standardisée, informatisée
est en cours, prenant en compte les
dernières données de la littérature.
Pour les cancers du rectum de nou-
velles RPC (Recommandations pour
la pratique courante) devraient être
finalisées pour le début de l’année
2005, elles intégreront la nouvelle
version de la réponse standardisée.
En marge de ces données classiques
sont venus s’ajouter ces dernières
années, d’autres facteurs dont certains
sont issus des recherches en biolo-
gie moléculaire. Certains très promet-
teurs ouvrent déjà de nouvelles pers-
pectives thérapeutiques.

Anatomopathologie des cancers colo-rectaux
74 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°2
Nous distinguerons successivement
les facteurs histopronostiques ma-
jeurs dont l’évaluation est indispen-
sable à la prise en charge des cancers
colorectaux, puis les nouveaux fac-
teurs utilisés dans le cadre des théra-
peutiques ciblées, ou dans le conseil
génétique. Nous aborderons enfin
l’étude des ganglions sentinelles ap-
pliquée aux cancers colorectaux.
ANALYSE DES FACTEURS
HISTOPRONOSTIQUES MAJEURS
Le stade
!Plusieurs systèmes de classifica-
tions ont été proposés. A l’heure ac-
tuelle, la classification internationale
TNM 2000 [4] doit être utilisée. C’est
indiscutablement la meilleure classi-
fication histopronostique. Elle distin-
gue de façon indépendante cinq ni-
veaux d’envahissement pariétal (T) et
trois degrés d’extension ganglion-
naire (N). En fonction de la présence
ou non de métastases (M), un stade
pTNM est attribué pour chaque cas.
Cette classification, par définition,
décrit l’extension anatomique des
cancers qui n’ont pas été traités préa-
lablement (TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau Ileau I
leau Ileau I
leau I). Compte tenu
de cette classification un stade tumo-
ral peut être défini (TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau IIleau II
leau IIleau II
leau II). En
cas de traitement préopératoire par
radiothérapie pour les cancers du rec-
tum, le stade sera donné en ypTNM.
La maladie résiduelle (R)
!L’évaluation de la maladie rési-
duelle établit le statut de la maladie
après chirurgie curative ou palliative.
La qualité de l’exérèse est évaluée se-
lon le schéma de Hermanek [5] : ab-
sence de résidu tumoral microscopi-
que sur les limites d’exérèses: R0,
présence d’un résidu tumoral micros-
copique : R1, résidu tumoral macros-
copique : R2. Les limites d’exérèse
considérées sont les limites longitu-
dinales : limite proximale et limite
distale le long du tube digestif et la
limite circonférentielle. L’analyse des
limites longitudinales est faite depuis
longtemps, une marge de sécurité de
1 à 5 cm de tissus sains est recom-
mandée. La notion de limite
circonférentielle est plus récente, elle
a été introduite pour les cancers du
rectum par les travaux de Heald et al.
[6, 7] qui ont montré que la fréquence
des récidives loco-régionales est di-
rectement liée à la qualité de la ré-
section locale. La marge circonfé-
rentielle ou latérale, ou radiaire ou
clearance pour les anglo-saxons, se
définit par la distance, évaluée en mm,
entre la zone d’extension maximum
de la tumeur et la limite de résection
chirurgicale, à la surface du
mésorectum. Cette étude sous entend
la résection complète du
mésorectum comme l’a défini Heald
et al [5-7].
Dans les premiers travaux de Heald
[6] cette marge devait être supérieure
à 1mm pour être considérée comme
saine, dans les nouvelles publications
les chiffres de 2 ou 3 mm sont rete-
nus, alors que pour la conférence de
consensus des pathologistes améri-
cains [8] la marge est considérée
comme saine si la surface du
mésorectum n’est pas dépassée, une
marge de 0 mm pouvant être consi-
dérée comme saine.
Pour les cancers du côlon, le pro-
blème est différent. Shepherd et al [9]
ont démontré que le risque de réci-
dive intra-péritonéale était directe-
ment lié à l’extension tumorale par
rapport à la surface péritonéale. Ces
auteurs distinguent 4 groupes :
TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau 1.leau 1.
leau 1.leau 1.
leau 1.
Classif Classif
Classif Classif
Classification pTNMication pTNM
ication pTNMication pTNM
ication pTNM
pTNM classificationpTNM classification
pTNM classificationpTNM classification
pTNM classification
TT
TT
Tumeur prumeur pr
umeur prumeur pr
umeur primitivimitiv
imitivimitiv
imitive (T)e (T)
e (T)e (T)
e (T)
TisTis
TisTis
Tis Carcinome in situ : tumeur intra-épithéliale ou envahissant la lamina propria (intra-
muqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis mucosae
T1T1
T1T1
T1 La tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser
T2T2
T2T2
T2 La tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser
T3T3
T3T3
T3 La tumeur envahit, à travers la musculeuse, la sous-séreuse sans atteinte du revê
tement mésothélial et le tissu péricolique non péritonéalisé ou le tissu périrectal
T4T4
T4T4
T4 La tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage
Ganglions régionaux (N)Ganglions régionaux (N)
Ganglions régionaux (N)Ganglions régionaux (N)
Ganglions régionaux (N)
N0N0
N0N0
N0 Absence de métastase ganglionnaire régionale
N1N1
N1N1
N1 Métastase dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux
N2N2
N2N2
N2 Métastase dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux
NxNx
NxNx
Nx Statut ganglionnaire non évaluable
Métastases (M)Métastases (M)
Métastases (M)Métastases (M)
Métastases (M)
M0M0
M0M0
M0 Pas de métastases
M1M1
M1M1
M1 Présence de métastases (l’atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques
communs est considérée comme M1)
MxMx
MxMx
Mx Statut métastatique inconnu
STST
STST
STADE 0ADE 0
ADE 0ADE 0
ADE 0 Tis N0 M0
STST
STST
STADE IADE I
ADE IADE I
ADE I T1 N0 M0
T2 N0 M0
STST
STST
STADE IIADE II
ADE IIADE II
ADE II T3 N0 M0
T4 N0 M0
STST
STST
STADE IIIADE III
ADE IIIADE III
ADE III Tout T N1- M0
STST
STST
STADE IVADE IV
ADE IVADE IV
ADE IV Tout T Tout N M1
TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau II.leau II.
leau II.leau II.
leau II.
Stades Stades
Stades Stades
Stades
StagesStages
StagesStages
Stages

G. Monges
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°2 75
1. les tumeurs à distance du revête-
ment péritonéal,
2. les tumeurs proches,
3. les tumeurs atteignant ce revête-
ment,
4. les tumeurs le dépassant.
La notion de tumeur proche du revê-
tement péritonéal paraît difficilement
reproductible. C’est pourquoi la con-
férence de consensus [3] a proposé
de mesurer la marge circonférentielle,
c’est-à-dire la distance entre la zone
d’extension maximum de la tumeur
et la surface péritonéale.
La marge circonférentielle doit donc
faire l’objet d’un contrôle histologi-
que et il paraît essentiel que les pa-
thologistes en donne la valeur en mm
dans leurs comptes rendus.
Les autres caractéristiques
de la tumeur
!Par ailleurs les comptes rendus doi-
vent préciser le degré de différencia-
tion tumorale : adénocarcinome bien,
moyennement ou peu différencié, le
pourcentage d’une composante col-
loïde muqueuse, la présence d’em-
boles vasculaires et d’envahissement
des gaines nerveuses.
LES AUTRES FACTEURS
HISTOPRONOSTIQUES
!Ces facteurs ne sont pas étudiés de
façon systématique. A l’heure actuelle,
ils sont recherchés à la demande du
clinicien au cas par cas, ou dans le
cadre de protocoles de recherche.
Nous nous intéresserons ici unique-
ment au statut MSI, à l’étude des ré-
cepteurs de l’EGF qui sont demandés
au pathologiste avec une très grande
fréquence. Les facteurs de
l’angiogénèse ne sont pas demandés
en routine bien qu’ils fassent l’objet
de thérapeutiques ciblées.
L’instabilité des micro-satellites
!Dans les cancers colorectaux spo-
radiques, deux mécanismes d’insta-
bilité apparemment indépendants ont
été identifiés: l’instabilité chromoso-
mique et l’instabilité génomique, per-
mettant ainsi d’individualiser deux
groupes de carcinomes colo-rectaux :
les carcinomes avec perte d’hétéro-
zygotie dit LOH (pour loss of hetero-
zygosity) qui représentent environ
80% des cancers sporadiques et les
carcinomes avec instabilité des mi-
cro-satellites dit MSI (pour micro-sa-
tellite instability) qui représentent
environ 20% des cancers, 5% des can-
cers colorectaux restant non classés.
L’instabilité des séquences micro-sa-
tellites est due à une anomalie d’un
des gènes hMSH2, hMLH1, hPMS2,
hMLH3, hMSH6 impliqués dans la ré-
paration des mésapparie-ments des
bases de l’ADN. Les altérations les
plus fréquentes de ces gènes sont des
mutations inactivatrices, entraînant
une perte d’expression de ces pro-
téines. Les cancers MSI ont plusieurs
particularités : ils sont fréquemment
multiples, préférentiellement locali-
sés au niveau du côlon proximal [10].
Sur le plan histologique, ils sont sou-
vent peu différenciés, avec une
mucosécrétion abondante et un
stroma riche en lymphocytes. Le phé-
notype MSI pourrait conférer à ces
tumeurs un meilleur pronostic et
aussi influencer la réponse à la chi-
miothérapie [11-14]. D’autres travaux
prospectifs sont indispensables sur
des populations non sélectionnées et
avec de nouveaux agents chimio-
thérapiques pour mieux cerner la
relation entre instabilité des
microsatellites et réponse à la chimio-
thérapie.
Il est possible par immunohistochi-
mie de démontrer la perte d’expres-
sion d’une de ces protéines au niveau
des cellules tumorales par comparai-
son avec les cellules normales de
voisinage [15, 16]. Trois protéines
peuvent être actuellement détectées :
MLH1, MSH2, MSH6. Dans les cancers
MSI, il existe une extinction du signal
immunohistochimique.
L’autre alternative est de déterminer
le phénotype MSI par analyse des sé-
quences micro-satellites par PCR.
C’est la technique la plus fiable, de
référence à l’heure actuelle [17], mais
elle est longue et nécessite des tech-
niques de biologie moléculaire. Elle
ne permet pas, par ailleurs, de préci-
ser le gène de réparation altéré (ce
que permet l’immunohistochimie).
De récentes études ont montré que
l’immunohistochimie pourrait cons-
tituer une méthode alternative à la
biologie moléculaire pour la détermi-
nation de ce phénotype [18]. Par
ailleurs dans le cadre du syndrome
HNPCC (hereditary non polyposis
colorectal carcinoma) ce sont les
mêmes gènes MLH1 et MSH2 [19] qui
sont mutés, l’immunohistochimie
permet de cibler la recherche de
mutation sur un des gènes [18].
L’immunoexpression d’EGFR
!Des modifications dans la régula-
tion et l’expression de facteurs de
croissance ou de leurs récepteurs
sont impliquées dans le développe-
ment et le pronostic des tumeurs ma-
lignes. L’EGF Receptor ou EGFR fait
partie des récepteurs de la tyrosine
kinase, qui interviennent à de multi-
ples niveaux dans la prolifération tu-
morale en augmentant les facteurs
angiogéniques et la prolifération cel-
lulaire, en diminuant l’apoptose, en
diminuant l’adhésion cellulaire et en
augmentant la mobilité cellulaire.
Pour les cancers colo-rectaux EGFR
est un facteur pronostique indépen-
dant reconnu depuis de nombreuses
années. Mais c’est le développement
récent de thérapeutiques ciblées [20,
21] avec des anticorps monoclonaux
se fixant sur le domaine extracellu-
laire du récepteur, qui conduisent les
pathologistes à étudier l’expression
de ce récepteur, pratiquement en rou-
tine. En effet, seuls les patients dont
la tumeur exprime l’EGFR sont sus-
ceptibles de pouvoir bénéficier de
ces traitements.
La mise en évidence du récepteur de
l’EGFR se fait par immunodétection
sur coupes paraffines avec un anti-
corps monoclonal. Le marquage est
membranaire, circonférentiel com-
plet ou incomplet. L’évaluation des
résultats est semi-quantitative en don-
nant le pourcentage de cellules mar-
quées et l’intensité du marquage avec
un score de 0, 1+, 2+ ou 3+ [22, 23].

Anatomopathologie des cancers colo-rectaux
76 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°2
GANGLIONS SENTINELLES
!Le ganglion sentinelle est le pre-
mier ganglion envahi en cas de dis-
sémination métastatique et corres-
pond au premier drainage lymphati-
que d’une tumeur. Il est sensé reflé-
ter le statut ganglionnaire du cancer.
Dans le cadre du cancer colo-rectal,
l’étude du ganglion sentinelle n’en
est qu’à ses débuts [24]. Dans d’autres
pathologies comme le cancer du sein
ou le mélanome, elle a donné d’ex-
cellents résultats évitant au chirurgien
de faire des lymphadénectomies ra-
dicales chez des patients dont les
ganglions sentinelles sont négatifs. Le
problème se pose ici en d’autres ter-
mes car la lymphadénectomie stan-
dard optimale est toujours de mise
et l’étude du ganglion sentinelle ne
semble avoir d’intérêt qu'en
deuxième intention, si le curage stan-
dard est négatif.
Le ou les ganglions sentinelles sont
repérés en début d’intervention par
le chirurgien par injection
péritumorale (dans la sous séreuse
après ouverture de la cavité abdomi-
nale pour les cancers coliques, dans
la sous muqueuse par l’intermédiaire
du rectoscope pour les cancers du
rectum) d’un colorant bleu [25] ou
d’une solution marquée par un iso-
tope radioactif. La substance injectée
drainée par les voies lymphatiques se
concentre rapidement (entre 30 se-
condes et 5 minutes) dans le ou les
ganglions sentinelles (1 à 4). Le ou
les ganglions sentinelles sont repé-
rés par des sutures pour que le pa-
thologiste puisse ensuite les identi-
fier. L’identification des ganglions sen-
tinelles est techniquement plus facile
pour les cancers du côlon que pour
les cancers du rectum [26]. L’exérèse
tumorale est ensuite réalisée. Une
autre technique vise à faire l’injection
et le repérage du ganglion sentinelle
ex vivo [27].
Le réel bénéfice de la méthode réside
dans la possibilité pour le patholo-
giste de concentrer son attention sur
1, 2 ,3 voire 4 ganglions et de réaliser
leur examen de façon détaillée et
minutieuse (coupes sériées,
immunohistochimie, …). Une telle
démarche devrait augmenter la pré-
cision diagnostique et permettre de
détecter une maladie ganglionnaire à
un stade micro-métastatique.
CONCLUSION
!Certains facteurs classiques du can-
cer colorectal que sont l’extension
pariétale et ganglionnaire et l’évalua-
tion de la maladie résiduelle sont re-
connus pour avoir une valeur pronos-
tique indépendante ; il est indispen-
sable que le pathologiste les étudie
et les rapporte dans ses comptes ren-
dus de façon précise. D’autres fac-
teurs ont été récemment mis en exer-
gue comme le statut MSI ou EGFR qui
doivent être recherchés à la demande
des cliniciens s’il existe une inci-
dence thérapeutique.
Anatomopathology of colorectal cancers
For colorectal carcinoma, we can distinguish two types of histopronostic factors : the
major type is the pTNM and the R value, and new histopronostic factors not yet used usually.
Colorectal / Prognosis / TNM classification / Microsatellite instability / EGF Receptors / Sentinel lymph node

G. Monges
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°2 77
1. Piard F, Monges G. Which histo-
prognostic factors are useful for a
therapeutic decision in colon can-
cer ? Ann Pathol 1998;18(5):404-14.
2. Monges G, Piard F. Recommenda-
tions for pathologic reporting of
resected colonic neoplasms.
Gastroenterol Clin Biol 1998;22(3
Suppl):S126-S130.
3. Monges G, Piard F. Recommenda-
tions for editing pathology reports
of colorectal cancer. Ann Pathol
1998;18(5):444-49.
4. AJCC Cancer Staging. Sixth ed.
Springer, 2002.
5. Hermanek P. 1992 tumor classifi-
cation/development. Langenbecks
Arch Chir Suppl Kongressbd
1992;40-5.
6. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD.
The mesorectum in rectal cancer
surgery—the clue to pelvic
recurrence ? Br J Surg 1982;
69(10):613-6.
7. Heald RJ, Ryall RD. Recurrence and
survival after total mesorectal ex-
cision for rectal cancer. Lancet 1986;
1(8496):1479-82.
8. Compton C, Fenoglio-Preiser CM,
Pettigrew N, Fielding LP. American
Joint Committee on Cancer
Prognostic Factors Consensus
Conference: Colorectal Working
Group. Cancer 2000;88(7):1739-57.
9. Shepherd NA, Baxter KJ, Love SB. The
prognostic importance of peritoneal
involvement in colonic cancer: a
prospective evaluation. Gastroente-
rology 1997;112(4):1096-102.
10. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D.
Microsatellite instability in cancer
of the proximal colon. Science 1993;
260(5109):816-19.
11. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, Aronson
MD, Holowaty EJ, Bull SB et al.
Tumor microsatellite instability
and clinical outcome in young
patients with colorectal cancer. N
Engl J Med 2000;342(2):69-77.
12. Halling KC, French AJ, McDonnell
SK, Burgart LJ, Schaid DJ, Peterson
BJ et al. Microsatellite instability
and 8p allelic imbalance in stage
B2 and C colorectal cancers. J Natl
Cancer Inst 1999; 91(15):1295-303.
13. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ,
Ueki T, Satriano R, Haller DG et al.
Molecular predictors of survival
after adjuvant chemotherapy for
colon cancer. N Engl J Med 2001;
344(16):1196-206.
14. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ,
Thibodeau SN, French AJ, Goldberg
RM et al. Tumor microsatellite
instability (MSI) and the benefit of
5-FU based chemotherapy in stage
II & III colon cancer: a pooled
molecular reanalysis of randomi-
zed chemotherapy trials. Proceeding
of ASCO 21,128a. 2002.
15. Chapusot C, Martin L, Bouvier AM,
Bonithon-Kopp C, Ecarnot-Laubriet
A, Rageot D et al. Microsatellite
instability and intratumoral
heterogeneity in 100 right-sided
sporadic colon carcinomas. Br J
Cancer 2002; 87(4):400-4.
16. Perrin J, Gouvernet J, Parriaux D,
Noguchi T, Giovannini MH,
Giovannini M et al. MSH2 and
MLH1 immunodetection and the
prognosis of colon cancer. Int J
Oncol 2001; 19(5):891-5.
17. Boland CR, Thibodeau SN, Hamil-
ton SR, Sidransky D, Eshleman JR,
Burt RW et al. A National Cancer
Institute Workshop on Microsatellite
Instability for cancer detection and
familial predisposition: develop-
ment of international criteria for
the determination of microsatellite
instability in colorectal cancer. Can-
cer Res 1998; 58(22):5248-57.
18. Terdiman JP, Gum JR, Jr., Conrad
PG, Miller GA, Weinberg V, Crawley
SC et al. Efficient detection of
hereditary nonpolyposis colorectal
cancer gene carriers by screening
for tumor microsatellite instability
before germline genetic testing.
Gastroenterology 2001; 120(1):21-
30.
19. Aaltonen LA, Peltomaki P, Leach FS,
Sistonen P, Pylkkanen L, Mecklin
JP et al. Clues to the pathogenesis
of familial colorectal cancer.
Science 1993; 260(5109):812-6.
20. Cunningham D, Humblet Y, Siena
S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A
et al. Cetuximab monotherapy and
cetuximab plus irinotecan in
irinotecan-refractory metastatic
colorectal cancer. N Engl J Med 2004;
351(4):337-45.
21. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Sr.,
Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase
II trial of cetuximab in patients with
refractory colorectal cancer that
expresses the epidermal growth fac-
tor receptor. J Clin Oncol 2004;
22(7):1201-8.
22. Ciardiello F, Tortora G. Epidermal
growth factor receptor (EGFR) as a
target in cancer therapy: under-stan-
ding the role of receptor expression
and other molecular determinants
that could influence the response
to anti-EGFR drugs. Eur J Cancer
2003; 39(10):1348-54.
23. Goldstein NS, Armin M. Epidermal
growth factor receptor immuno-
histochemical reactivity in patients
with American Joint Committee on
Cancer Stage IV colon adenocarci-
noma: implications for a standar-
dized scoring system. Cancer 2001;
92(5):1331-46.
24. Saha S, Wiese D, Badin J, Beutler T,
Nora D, Ganatra BK et al. Technical
details of sentinel lymph node
mapping in colorectal cancer and
its impact on staging. Ann Surg
Oncol 2000; 7(2):120-4.
RÉFÉRENCES