Anatomopathologie des cancers colo

G. Monges
Anatomopathologie des cancers colo-rectaux
Geneviève Monges
Département de Biopathologie - Institut Paoli-Calmettes
Marseille
Résumé
Les facteurs histopronostiques des cancers colo-rectaux peuvent être divisés en deux groupes: les facteurs histopronostiques majeurs donnés par le stade pTNM et l’état des limites d’exérèse qui définit l’absence ou la présence d’un résidu tumoral (R) et les nouveaux facteurs
histopronostiques en cours d’étude et de validation.
Cancer colo-rectal / Pronostic / Classification TNM / Instabilité des microsatellites / EGF Récepteurs /
Ganglion sentinelle.
!La prise en charge des pièces de
résections digestives pour les adénocarcinomes colo-rectaux a été modifiée ces dernières années du fait de
l’importance accordée aux critères
histopronostiques. En effet l’indication de traitements adjuvants et la
mise en place d’une surveillance
adaptée sont basées sur ces critères.
La conférence de consensus sur "la
prévention, le dépistage et la prise en
charge des cancers du côlon", qui
s’est tenue en Janvier 1998, a mis en
exergue le rôle fondamental de
l’anatomopathologiste dans le diagnostic et la reconnaissance des critères histopronostiques [1]. A cette
occasion, les pathologistes ont été
sollicités pour définir les bases d’une
réponse standardisée pour les adénocarcinomes du côlon [2, 3] ; réponse
que l’on pouvait adapter pour les cancers du rectum [3]. Il s’agit d’une réponse type donnant les critères
histopronostiques majeurs, indispensables aux cliniciens pour prendre en
charge un patient. Ces réponses devaient homogénéiser les pratiques,
permettre un contrôle de qualité et
faciliter la comparaison des résultats
dans les protocoles thérapeutiques.
A l’heure actuelle dans le cadre du
plan cancer, la mise en place d’une
réponse standardisée, informatisée
est en cours, prenant en compte les
dernières données de la littérature.
Pour les cancers du rectum de nouvelles RPC (Recommandations pour
la pratique courante) devraient être
finalisées pour le début de l’année
2005, elles intégreront la nouvelle
version de la réponse standardisée.
En marge de ces données classiques
sont venus s’ajouter ces dernières
années, d’autres facteurs dont certains
sont issus des recherches en biologie moléculaire. Certains très prometteurs ouvrent déjà de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Correspondance : Geneviève Monges
Institut Paoli-Calmettes - 232 Boulevard de Sainte Marguerite - 13009 Marseille
Tel : 04 91 22 34 57 - Fax : 04 91 22 35 73 - E mail : [email protected]
Médecine Nucléaire -
Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°2
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Anatomopathologie des cancers colo-rectaux
Nous distinguerons successivement
les facteurs histopronostiques majeurs dont l’évaluation est indispensable à la prise en charge des cancers
colorectaux, puis les nouveaux facteurs utilisés dans le cadre des thérapeutiques ciblées, ou dans le conseil
génétique. Nous aborderons enfin
l’étude des ganglions sentinelles appliquée aux cancers colorectaux.
tions ont été proposés. A l’heure actuelle, la classification internationale
TNM 2000 [4] doit être utilisée. C’est
indiscutablement la meilleure classification histopronostique. Elle distingue de façon indépendante cinq niveaux d’envahissement pariétal (T) et
trois degrés d’extension ganglionnaire (N). En fonction de la présence
ou non de métastases (M), un stade
pTNM est attribué pour chaque cas.
Cette classification, par définition,
décrit l’extension anatomique des
cancers qui n’ont pas été traités préaTableau II). Compte tenu
lablement (T
de cette classification un stade tumoTableau II
ral peut être défini (T
II). En
cas de traitement préopératoire par
radiothérapie pour les cancers du rectum, le stade sera donné en ypTNM.
ANALYSE DES FACTEURS
HISTOPRONOSTIQUES MAJEURS
Le stade
!Plusieurs systèmes de classifica-
Ta bleau 1. Classif
ication pTNM
Classification
pTNM classification
Tumeur pr
imitiv
e (T)
primitiv
imitive
Tis Carcinome in situ : tumeur intra-épithéliale ou envahissant la lamina propria (intramuqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis mucosae
T1 La tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser
T2 La tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser
T3 La tumeur envahit, à travers la musculeuse, la sous-séreuse sans atteinte du revê
tement mésothélial et le tissu péricolique non péritonéalisé ou le tissu périrectal
T4 La tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage
Ganglions régionaux (N)
N0 Absence de métastase ganglionnaire régionale
N1 Métastase dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux
N2 Métastase dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux
Nx Statut ganglionnaire non évaluable
Métastases (M)
M0 Pas de métastases
M1 Présence de métastases (l’atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques
communs est considérée comme M1)
Mx Statut métastatique inconnu
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ST
ADE 0
STADE
Tis
N0
M0
ST
ADE I
STADE
T1
T2
N0
N0
M0
M0
ST
ADE II
STADE
T3
T4
N0
N0
M0
M0
ST
ADE III
STADE
Tout T
N1-
M0
ST
ADE IV
STADE
Tout T
Tout N M1
Ta bleau II. Stades
Stages
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La maladie résiduelle (R)
! L’évaluation de la maladie résiduelle établit le statut de la maladie
après chirurgie curative ou palliative.
La qualité de l’exérèse est évaluée selon le schéma de Hermanek [5] : absence de résidu tumoral microscopique sur les limites d’exérèses: R0,
présence d’un résidu tumoral microscopique : R1, résidu tumoral macroscopique : R2. Les limites d’exérèse
considérées sont les limites longitudinales : limite proximale et limite
distale le long du tube digestif et la
limite circonférentielle. L’analyse des
limites longitudinales est faite depuis
longtemps, une marge de sécurité de
1 à 5 cm de tissus sains est recommandée. La notion de limite
circonférentielle est plus récente, elle
a été introduite pour les cancers du
rectum par les travaux de Heald et al.
[6, 7] qui ont montré que la fréquence
des récidives loco-régionales est directement liée à la qualité de la résection locale. La marge circonférentielle ou latérale, ou radiaire ou
clearance pour les anglo-saxons, se
définit par la distance, évaluée en mm,
entre la zone d’extension maximum
de la tumeur et la limite de résection
chirurgicale, à la surface du
mésorectum. Cette étude sous entend
la
résection
complète
du
mésorectum comme l’a défini Heald
et al [5-7].
Dans les premiers travaux de Heald
[6] cette marge devait être supérieure
à 1mm pour être considérée comme
saine, dans les nouvelles publications
les chiffres de 2 ou 3 mm sont retenus, alors que pour la conférence de
consensus des pathologistes américains [8] la marge est considérée
comme saine si la surface du
mésorectum n’est pas dépassée, une
marge de 0 mm pouvant être considérée comme saine.
Pour les cancers du côlon, le problème est différent. Shepherd et al [9]
ont démontré que le risque de récidive intra-péritonéale était directement lié à l’extension tumorale par
rapport à la surface péritonéale. Ces
auteurs distinguent 4 groupes :
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1. les tumeurs à distance du revêtement péritonéal,
2. les tumeurs proches,
3. les tumeurs atteignant ce revêtement,
4. les tumeurs le dépassant.
La notion de tumeur proche du revêtement péritonéal paraît difficilement
reproductible. C’est pourquoi la conférence de consensus [3] a proposé
de mesurer la marge circonférentielle,
c’est-à-dire la distance entre la zone
d’extension maximum de la tumeur
et la surface péritonéale.
bilité apparemment indépendants ont
été identifiés: l’instabilité chromosomique et l’instabilité génomique, permettant ainsi d’individualiser deux
groupes de carcinomes colo-rectaux :
les carcinomes avec perte d’hétérozygotie dit LOH (pour loss of heterozygosity) qui représentent environ
80% des cancers sporadiques et les
carcinomes avec instabilité des micro-satellites dit MSI (pour micro-satellite instability) qui représentent
environ 20% des cancers, 5% des cancers colorectaux restant non classés.
La marge circonférentielle doit donc
faire l’objet d’un contrôle histologique et il paraît essentiel que les pathologistes en donne la valeur en mm
dans leurs comptes rendus.
L’instabilité des séquences micro-satellites est due à une anomalie d’un
des gènes hMSH2, hMLH1, hPMS2,
hMLH3, hMSH6 impliqués dans la réparation des mésapparie-ments des
bases de l’ADN. Les altérations les
plus fréquentes de ces gènes sont des
mutations inactivatrices, entraînant
une perte d’expression de ces protéines. Les cancers MSI ont plusieurs
particularités : ils sont fréquemment
multiples, préférentiellement localisés au niveau du côlon proximal [10].
Sur le plan histologique, ils sont souvent peu différenciés, avec une
mucosécrétion abondante et un
stroma riche en lymphocytes. Le phénotype MSI pourrait conférer à ces
tumeurs un meilleur pronostic et
aussi influencer la réponse à la chimiothérapie [11-14]. D’autres travaux
prospectifs sont indispensables sur
des populations non sélectionnées et
avec de nouveaux agents chimiothérapiques pour mieux cerner la
relation entre instabilité des
microsatellites et réponse à la chimiothérapie.
Les autres caractéristiques
de la tumeur
!Par ailleurs les comptes rendus doivent préciser le degré de différenciation tumorale : adénocarcinome bien,
moyennement ou peu différencié, le
pourcentage d’une composante colloïde muqueuse, la présence d’emboles vasculaires et d’envahissement
des gaines nerveuses.
LES AUTRES FACTEURS
HISTOPRONOSTIQUES
!Ces facteurs ne sont pas étudiés de
façon systématique.A l’heure actuelle,
ils sont recherchés à la demande du
clinicien au cas par cas, ou dans le
cadre de protocoles de recherche.
Nous nous intéresserons ici uniquement au statut MSI, à l’étude des récepteurs de l’EGF qui sont demandés
au pathologiste avec une très grande
fréquence. Les facteurs de
l’angiogénèse ne sont pas demandés
en routine bien qu’ils fassent l’objet
de thérapeutiques ciblées.
L’instabilité des micro-satellites
!Dans les cancers colorectaux sporadiques, deux mécanismes d’insta-
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Il est possible par immunohistochimie de démontrer la perte d’expression d’une de ces protéines au niveau
des cellules tumorales par comparaison avec les cellules normales de
voisinage [15, 16]. Trois protéines
peuvent être actuellement détectées :
MLH1, MSH2, MSH6. Dans les cancers
MSI, il existe une extinction du signal
immunohistochimique.
L’autre alternative est de déterminer
le phénotype MSI par analyse des séquences micro-satellites par PCR.
C’est la technique la plus fiable, de
référence à l’heure actuelle [17], mais
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elle est longue et nécessite des techniques de biologie moléculaire. Elle
ne permet pas, par ailleurs, de préciser le gène de réparation altéré (ce
que permet l’immunohistochimie).
De récentes études ont montré que
l’immunohistochimie pourrait constituer une méthode alternative à la
biologie moléculaire pour la détermination de ce phénotype [18]. Par
ailleurs dans le cadre du syndrome
HNPCC (hereditary non polyposis
colorectal carcinoma) ce sont les
mêmes gènes MLH1 et MSH2 [19] qui
sont mutés, l’immunohistochimie
permet de cibler la recherche de
mutation sur un des gènes [18].
L’immunoexpression d’EGFR
!Des modifications dans la régulation et l’expression de facteurs de
croissance ou de leurs récepteurs
sont impliquées dans le développement et le pronostic des tumeurs malignes. L’EGF Receptor ou EGFR fait
partie des récepteurs de la tyrosine
kinase, qui interviennent à de multiples niveaux dans la prolifération tumorale en augmentant les facteurs
angiogéniques et la prolifération cellulaire, en diminuant l’apoptose, en
diminuant l’adhésion cellulaire et en
augmentant la mobilité cellulaire.
Pour les cancers colo-rectaux EGFR
est un facteur pronostique indépendant reconnu depuis de nombreuses
années. Mais c’est le développement
récent de thérapeutiques ciblées [20,
21] avec des anticorps monoclonaux
se fixant sur le domaine extracellulaire du récepteur, qui conduisent les
pathologistes à étudier l’expression
de ce récepteur, pratiquement en routine. En effet, seuls les patients dont
la tumeur exprime l’EGFR sont susceptibles de pouvoir bénéficier de
ces traitements.
La mise en évidence du récepteur de
l’EGFR se fait par immunodétection
sur coupes paraffines avec un anticorps monoclonal. Le marquage est
membranaire, circonférentiel complet ou incomplet. L’évaluation des
résultats est semi-quantitative en donnant le pourcentage de cellules marquées et l’intensité du marquage avec
un score de 0, 1+, 2+ ou 3+ [22, 23].
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Anatomopathologie des cancers colo-rectaux
GANGLIONS SENTINELLES
!Le ganglion sentinelle est le premier ganglion envahi en cas de dissémination métastatique et correspond au premier drainage lymphatique d’une tumeur. Il est sensé refléter le statut ganglionnaire du cancer.
Dans le cadre du cancer colo-rectal,
l’étude du ganglion sentinelle n’en
est qu’à ses débuts [24]. Dans d’autres
pathologies comme le cancer du sein
ou le mélanome, elle a donné d’excellents résultats évitant au chirurgien
de faire des lymphadénectomies radicales chez des patients dont les
ganglions sentinelles sont négatifs. Le
problème se pose ici en d’autres termes car la lymphadénectomie standard optimale est toujours de mise
et l’étude du ganglion sentinelle ne
semble avoir d’intérêt qu'en
deuxième intention, si le curage standard est négatif.
Le ou les ganglions sentinelles sont
repérés en début d’intervention par
le chirurgien par injection
péritumorale (dans la sous séreuse
après ouverture de la cavité abdominale pour les cancers coliques, dans
la sous muqueuse par l’intermédiaire
du rectoscope pour les cancers du
rectum) d’un colorant bleu [25] ou
d’une solution marquée par un isotope radioactif. La substance injectée
drainée par les voies lymphatiques se
concentre rapidement (entre 30 secondes et 5 minutes) dans le ou les
ganglions sentinelles (1 à 4). Le ou
les ganglions sentinelles sont repérés par des sutures pour que le pathologiste puisse ensuite les identifier. L’identification des ganglions sentinelles est techniquement plus facile
pour les cancers du côlon que pour
les cancers du rectum [26]. L’exérèse
tumorale est ensuite réalisée. Une
autre technique vise à faire l’injection
et le repérage du ganglion sentinelle
ex vivo [27].
Le réel bénéfice de la méthode réside
dans la possibilité pour le pathologiste de concentrer son attention sur
1, 2 ,3 voire 4 ganglions et de réaliser
leur examen de façon détaillée et
minutieuse (coupes sériées,
immunohistochimie, …). Une telle
démarche devrait augmenter la précision diagnostique et permettre de
détecter une maladie ganglionnaire à
un stade micro-métastatique.
CONCLUSION
!Certains facteurs classiques du cancer colorectal que sont l’extension
pariétale et ganglionnaire et l’évaluation de la maladie résiduelle sont reconnus pour avoir une valeur pronostique indépendante ; il est indispensable que le pathologiste les étudie
et les rapporte dans ses comptes rendus de façon précise. D’autres facteurs ont été récemment mis en exergue comme le statut MSI ou EGFR qui
doivent être recherchés à la demande
des cliniciens s’il existe une incidence thérapeutique.
Anatomopathology of colorectal cancers
For colorectal carcinoma, we can distinguish two types of histopronostic factors : the
major type is the pTNM and the R value, and new histopronostic factors not yet used usually.
Colorectal / Prognosis / TNM classification / Microsatellite instability / EGF Receptors / Sentinel lymph node
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Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°2
G. Monges
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EUR
O-IMMUNO
AN
AL
YSE 2005
EURO-IMMUNO
O-IMMUNOAN
ANAL
ALYSE
Dans le cadre de la 8ème Conférence Internationale de l’ACOMEN qui se tiendra à Bordeaux du
11 au 13 mai sur le thème "Les Radiopharmaceutiques" (cf annonce pages suivantes) se déroulera, pour la première fois sous cette forme, Euro-Immunoanalyse 2005.
Euro-Immunoanalyse a pris la suite en 1993 du Colloque de Radioimmunologie de Lyon créé
en 1974 par C.A. Bizollon et organisée, depuis 1999, par l’ACOMEN. Son objectif est de traiter
des sujets d’actualité de la Biologie Spécialisée.
Une demi-journée (session 2b) sera consacrée aux nanotechnologies
nanotechnologies, traitées sous leur aspect fondamental et dans leurs applications en biologie clinique. Une deuxième demi-journée (session 3), commune avec la 8ème Conférence, traitera des complémentarités entre
imagerie et biologie
biologie, poursuivant par là la tradition de la collaboration étroite entre la Médecine Nucléaire et la Biologie Spécialisée.
Ainsi, en un même lieu, seront abordés des sujets de Médecine Nucléaire, de Biologie et de
Radiopharmacie.
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Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°2