cours de la SFI 24e cours de la Société française d’immunologie CELLULES REGULATRICES : DU FONDAMENTAL a la clinique 2 - 4 avril 2014 Obernai, Bas-Rhin ORGANISATION DU COURS RESUMES DES ORATEURS Ce cours se déroule en immersion totale sur trois jours (mercredi midi au vendredi midi). Il s’adresse aussi bien aux enseignants d’Immunologie qui peuvent y trouver une aide à la préparation de leurs cours, qu’aux jeunes scientifiques qui peuvent y élargir la vue forcément focalisée qu’ils ont de l’Immunologie. Chacun des six conférenciers invités donne deux séminaires d’une heure chacun, l’un correspondant à une introduction et revue générale du thème traité, l’autre approfondissant un thème d’actualité ou plus spécialisé non développé dans le cours général. Chaque séminaire est complété par des sessions de 15 min de questionsréponses interactives entre la salle et le conférencier. Différentes tables rondes sont organisées avec tous les intervenants pour favoriser les interactions avec les participants. Un des intérêts majeurs de ce cours est la présence conjointe pendant toute sa durée de l’ensemble des orateurs et des participants, facilitant les échanges plus libres en dehors des exposés. Ce cours est reconnu sur le plan universitaire pour la validation de certains modules d’Ecole Doctorale. Benoît SALOMON FRAIS D’INSCRIPTION incluant deux nuits et les repas en pension complète. Avec le soutien de du Grand-Est et Peprotech, et la l’ASSIM (Association d’Immunologie des Langue Française) la la Cancéropôle de la Société participation de des Enseignants Universités de Pour tous renseignements : Société Française d’Immunologie, 191 rue de Vaugirard 75015 Paris - Tél : 01 45 66 85 97 - Email : [email protected] - Site : http://www.sfi-immunologie.fr Chercheurs, Universitaires*, Doctorants / Post doctorants ** : Membres SFI ou ASSIM : 400 euros Non Membres : 500 euros Industriels : Membres SFI ou ASSIM : 800 euros Non Membres : 900 euros * 3 bourses permettant de couvrir la totalité des frais d’inscription et de séjours seront offertes par l’ASSIM pour des Maîtres de Conférences Universitaires adhérents à l’ASSIM. Les post-doctorants seront a priori exclus. - ** 10 bourses de 200 € seront offertes par la SFI pour des étudiants ou post doctorants de moins de 35 ans (au 1er janvier 2014), adhérents de la SFI. Certaines bourses sont réservées aux étudiants ou enseignants étrangers des pays en voie de développement, et non affiliés à un laboratoire français. Lymphocytes T régulateurs. Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ jouent un rôle central dans le contrôle des réponses immunes et la prévention des maladies inflammatoires chroniques. Dans ce cours, nous parlerons des principales propriétés et fonctions de ces cellules, ce qui sera l’occasion d’aborder certaines données récentes qui font débat actuellement. Nous verrons également certains points concernant leur rôle dans la physiopathologie des maladies auto-immunes spécifiques d’organe et des cancers. Enfin, nous prendrons certains exemples illustrant des approches thérapeutiques innovantes impliquant ces lymphocytes T régulateurs François GHIRINGHELLI Lymphocytes Th17, MDSC et cancer Les lymphocytes Th17 sont une population de lymphocytes T CD4 caractérisée par sa capacité de produire de l’IL-17 et l’expression du Facteur de transcription RORgt. Les cellules Myéloïdes suppressives (MDSC) sont une population de cellules myéloïdes bloquées à un stade de différentiation et ayant des fonctions immunosuppressives. Ces cellules s’accumulent au site tumoral, dans le sang et dans les organes lymphoïdes des patients et animaux porteurs de cancer. Dans ces 2 cours je résumerai l’essentiel des connaissances sur ces deux populations cellulaires puis je présenterai les données issues de mon laboratoire sur les capacités des chimiothérapies à affecter les MDSC et les Th17 et ainsi à moduler la réponse immunitaire antitumorale. Christian JORGENSEN Fonction immuno-régulatrice des cellules souches mésenchymateuses Les cellules stromales mésenchymateuses multipotentes ou cellules souches mésenchymateuses (MSCs) sont des cellules souches adultes possédant des propriétés fonctionnelles qui ont ouvertes la porte aux thérapies cellulaires cliniques à base. Premièrement leur capacité de différentiation en multiples populations a été explorée dans de nombreuses stratégies de régénération du tissu squelettique. Plus récemment, il a été montré que les MSCs possédaient des capacités d’immunosuppression et de cicatrisation permettant une amélioration de l’angiogenèse et la prévention de l’apoptose et de la fibrose par la sécrétion de médiateurs paracrines. Cela a conduit au développement d’applications innovantes pour le traitement des maladies rhumadoides dégénératives incluant l’arthrite rhumatoïde (RA), l’ostéoarthrite (OA) ainsi que les maladies génétiques des os et du cartilage. A ce jour, la plupart des données ont été obtenues avec des modèles pré cliniques. Cependant, quelques applications cliniques ont été initiées qui étudient le potentiel des MSCs pour la réparation du tissu squelettique. De nouveaux développements sur les applications thérapeutiques des MSCs ont pour but d’interférer sur les réponses immunes des patients dans de nombreuses pathologies auto-immunes inflammatoires ou bien en stoppant le processus des symptômes cliniques dans les maladies dégénératives. Enfin des recherches en cours sur la compréhension des mécanismes régulants l’efficacité thérapeutique des MSCs, une meilleure connaissance sur la migration, la bio distribution, la survie et la sûreté des MSCs suite a une infusion systémique ou une implantation locale ont besoin d’être effectuées pour une utilisation thérapeutique généralisée dans les maladies rhumatoïdes. Flora ZAVALA Cellules B régulatrices : des origines à la clinique L’aggravation paradoxale de pathologies immunitaires lors de stratégies de déplétion des cellules B dans divers modèles expérimentaux a révélé qu’à côté du rôle pathogène indéniable que les cellules B exercent, elles peuvent également exercer un rôle suppressif qu’il importe de préserver pour le maintien de la tolérance immunitaire. Plusieurs types de cellules B régulatrices (Breg) ont été décrits, incluant des cellules B naïves, des cellules néonatales B-1 des cavités sériques pleurales et péritonéales et de la rate, des cellules B-2 incluant des cellules B de la zone marginale et leurs précurseurs transitionnels T2 de la zone marginale, mais aussi des progéniteurs B de la moelle osseuse, après activation de CD40 ou du BCR et des récepteurs TLR. L’un de leurs modes d’action principal est la production d’IL-10, mais elles peuvent également exercer des fonctions cytotoxiques via Fas, TRAIL, et la production de granzyme B, ou anergisante via PDL2. Principalement étudiés chez la souris, les Breg commencent à être décrits chez l’homme. Facilitant la survenue de cellules T régulatrices, elles jouent un rôle important pour limiter l’inflammation, l’auto-immunité, l’allergie et le rejet de greffe allogénique mais seraient délétères dans la réponse anticancéreuse. La connaissance des Breg s’avère désormais indispensable pour le développement futur de stratégies de maintien ou de restauration de la tolérance immunitaire.. Christophe BARON Cellules dendritiques tolérogènes Le paradigme classique veut que dans des conditions non inflammatoires, les DC immatures contribuent à l’induction et au maintien de la tolérance périphérique au soi car elles entraînent de faibles niveaux de signal 1 et de signal 2 et par suite un état d’anergie des lymphocytes T (LT). Mais, plus récemment il a été montré que des DC participaient en fait de façon active à la tolérance, notamment via l’induction de LT régulateurs. D’où le concept de DC tolérogènes DC-Tol que nous approfondirons dans cette présentation au travers de différents modèles expérimentaux. Cependant cette capacité tolérogène acquise par certaines DC n’est pas une propriété intrinsèque à ces cellules mais correspond plutôt à un état donné de leur différenciation qui n’est pas irréversible et dépend du statut des cellules T rencontrées. Nous verrons ensuite quelques uns des modèles et des produits utilisés pour induire des DCTol et leur utilisation en transplantation ainsi que certains mécanismes impliqués dans leur fonction. Nous aborderons le rôle des différentes voies de présentation pour l’induction de tolérance dans des modèles animaux. Puis nous aborderons le problème de la capacité des DCtol à réguler les lymphocytes T mémoires et la réponse humorale. Nous présenterons quelques données cliniques qui suggèrent un rôle pour les DC dans la régulation de la réponse immunitaire en transplantation humaine et des travaux chez les primates non humains et des résultats préliminaires d’études cliniques pilotes d’injection de cellules myéloides suppressives chez l’homme. Maria LEITE-DE-MORAES Les lymphocytes iNKT Les lymphocytes iNKT (pour «invariant Natural Killer T»), par sa remarquable ressemblance à la fois aux lymphocytes T mémoires et aux cellules NK, constituent une interface fonctionnelle entre l’immunité innée et adaptative. Les lymphocytes iNKT sont caractérisés par l’expression d’une chaîne alpha du TCR (T Cell Receptor) invariante, Va14Ja18 chez la souris et Va24Ja18 chez l’homme et par leur capacité à reconnaître des antigènes lipidiques présentés par le CD1d. Les propriétés immunorégulatrices conférées aux lymphocytes iNKT reposent sur leur spécificité fonctionnelle (production rapide et massive de cytokines, notamment IL-4, IL-17 et IFN-g, et pouvoir cytotoxique). De ce fait, ils suscitent de grands intérêts dans les domaines de l’immunité anti-tumorale, anti-infectieuse, ainsi que dans la recherche de traitements pour les maladies allergiques et auto-immunes. Lymphocytes iNKT et asthme allergique L’asthme est en pneumologie une préoccupation majeure et un enjeu mondial en terme de santé publique. Son incidence a considérablement augmenté durant ces deux dernières décennies. Ce fléau est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont les mécanismes immunologiques cellulaires s’articulent autour des lymphocytes d’orientation Th2. Ces derniers sont sous le contrôle de cellules lymphocytaires dites T régulatrices. Parmi ces lymphocytes T régulateurs, les lymphocytes iNKT sont des cellules clés impliquées dans les pathologies atopiques notamment dans l’asthme. En effet, nous avons montré que les lymphocytes iNKT exacerbent la sévérité de l’asthme allergique expérimental. Ces lymphocytes seraient également impliqués dans la pathologie humaine puisque nous avons mis en évidence qu’ils sont augmentés dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire de patients asthmatiques. Actuellement, nous étudions l’interaction des cellules iNKT avec d’autres cellules immunes dans l’objectif de proposer des nouvelles approches thérapeutiques.