Effets à long terme sur la fonction gonadique des chimiothérapies
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Mini-revue mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (2) : 69-76 Effets à long terme sur la fonction gonadique des chimiothérapies administrées chez l’enfant Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Long-term effects of chemotherapy on gonadic function in children Frédérique Duquesne1 Jean-Hugues Dalle2 1 Hôpital Robert-Debré, service d’hémato-immunologie, 48, boulevard Serrurier, 75019 Paris, France <[email protected]> 2 Hôpital Robert-Debré, université Paris VII - Denis-Diderot, service d’hémato-immunologie, 48, boulevard Serrurier, 75019 Paris, France Résumé. L’amélioration de la survie des enfants atteints de cancer doit faire prendre en compte les effets à long terme des thérapeutiques anticancéreuses, notamment sur la fonction gonadique. Le risque d’atteinte gonadique après traitement chimiothérapique pour cancer chez l’enfant est variable suivant le patient (sexe, âge), le type de chimiothérapie et la pathologie sous-jacente. Le risque est maximal en cas d’utilisation d’alkylants, en particulier à forte dose. Ce risque augmente avec l’âge chez la fille. Les auto- ou allogreffes de cellules souches hématopoïétiques et la maladie de Hodgkin sont extrêmement pourvoyeurs de stérilité ou d’hypofertilité. Lorsque la perte de la fonction gonadique est inévitable, les possibilités de préservation de la fertilité existent à tous les âges, même si certaines techniques sont encore expérimentales. Mots clés : fertilité, chimiothérapie, enfant, cancer, cryoconservation Abstract. The long-term quality of life and follow-up amelioration of patients treated for malignant disease during childhood must include long-term adverse effects of treatment, especially on the gonadic function. The effect on ovary and testis after treatment of malignant disease during childhood depends upon type of chemotherapy, dosage, patient age and pathology. The risk is maximal with alkylating agents especially in high dose. This risk increases with age in girls. The bone marrow transplantation and the Hodgkin’s lymphoma induce significant risk of infertility. When infertility occurs, many techniques of preservation are available, even if some of them are still to be regarded as experimental methods. Key words: fertility, chemotherapy, child, cancer, cryopreservation L doi:10.1684/mte.2012.0394 médecine thérapeutique Médecine de la Reproduction Gynécologie Endocrinologie Tirés à part : F. Duquesne es récents progrès des traitements anticancéreux ont permis une amélioration notable de la survie des enfants et des adolescents suivis pour cancer. Sur ces 30 dernières années, la survie sans récidive (EFS) des moins de 15 ans, tout cancer confondu, est ainsi passée de 67 % dans les années 1980 à plus de 83 % de nos jours [1]. L’amélioration de la survie des enfants atteints de cancer doit faire prendre en compte les effets secondaires à long terme des thérapeutiques anticancéreuses, notamment sur la fonction gonadique. En effet, parmi ces survivants de cancer, le pourcentage d’infertilité serait de un cas sur trois contre 5 % dans la population générale [1, 2]. Se préoccuper de la fertilité des patients traités pour cancer est donc devenu une démarche incontournable dans leur prise en charge. Rappel sur la fonction gonadique normale Chez la femme : l’ovogenèse Même si de récents travaux tendent à bousculer les connaissances acquises depuis les années 1950, il est communément admis que le stock ovocytaire de la femme est déjà constitué avant sa naissance [3]. Les ovaires contiennent un maximum de follicules primordiaux au septième mois de la vie intra-utérine puis ce nombre de follicules diminue de façon exponentielle pendant la vie. Une femme possède ainsi un à deux millions de follicules à la naissance, Pour citer cet article : Duquesne F, Dalle JH. Effets à long terme sur la fonction gonadique des chimiothérapies administrées chez l’enfant. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (2) : 69-76 doi:10.1684/mte.2012.0394 69 Mini-revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 400 000 au début de la puberté et moins de 1 000 à la ménopause [3, 4]. Le nombre de follicules primordiaux, c’est-à-dire la réserve ovarienne, correspond directement à la capacité de grossesse d’une femme et donc à la fertilité. Ainsi, la destruction prématurée du stock de follicules est à l’origine d’une insuffisance ovarienne exocrine précoce. Faddy et al., en 1992, ont ainsi montré qu’une perte de 90 % de la réserve ovarienne avant l’âge de 14 ans provoquait une insuffisance ovarienne dès l’âge de 27 ans [4, 5]. De plus, ce dysfonctionnement ovarien a pour conséquence directe l’infertilité mais aussi les symptômes de privation en œstrogènes. La cause la plus fréquente chez la femme de ménopause précoce est l’exposition de l’ovaire à une substance toxique et en particulier à des agents cytotoxiques tels que les chimiothérapies [4]. Chez l’homme : la spermatogenèse La spermatogenèse débute à la puberté. Les spermatozoïdes sont produits à partir de cellules germinales ou spermatogonies avec un cycle de 74 jours de la spermatogonie au spermatozoïde [5-7]. La restauration éventuelle de la spermatogenèse après traitement chimiothérapique dépend donc de l’intégrité de la spermatogonie et de sa capacité ultérieure à se différencier. Les dommages cellulaires induits par les cytotoxiques peuvent également toucher les tubes séminifères qui deviennent dysfonctionnels ou les cellules somatiques (cellules de Sertoli et cellules de Leydig) qui sont cependant plus résistantes. La spermatogenèse peut donc être également supprimée par l’impossibilité pour les cellules de Sertoli à créer un environnement favorable aux spermatozoïdes, ou encore par manque de testostérone [7]. Évaluation de la fertilité Chez la fille L’évaluation de la réserve folliculaire est utilisée pour estimer le risque d’infertilité chez les patients traités pour cancer [5]. L’évaluation clinique simple à la puberté consiste en l’existence ou non d’une aménorrhée. Si, après chimiothérapie, avoir des cycles menstruels normaux ne garantit pas une fertilité normale, l’aménorrhée est elle un facteur prédictif péjoratif pour la fertilité. Les dosages hormonaux sont également utiles. La mesure du taux plasmatique d’hormone folliculostimulante (FSH) est la technique la plus simple et la moins coûteuse permettant d’explorer l’âge ovarien et donc utilisée en routine. La FSH est une gonadotrophine sécrétée par l’hypophyse antérieure, modulée par la gonadolibérine ou Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), 70 décapeptide hypothalamique. Plusieurs études ont montré qu’un taux élevé de FSH (> 10 UI/mL) est corrélé à une insuffisance de sécrétion d’œstrogènes et donc à un facteur de risque d’infertilité, même si un taux normal n’exclut pas un dysfonctionnement ovarien [2, 5, 8]. L’inhibine B, hormone sécrétée par le follicule durant le cycle ovarien, est une hormone impliquée dans la régulation négative de la FSH et son dosage permet d’estimer la capacité sécrétoire de la réserve ovarienne. L’hormone antimullérienne (AMH) est sécrétée par les follicules ovariens. Sa sécrétion augmente progressivement à partir de la puberté puis diminue avec l’âge et devient indétectable à la ménopause. Son taux est donc directement corrélé avec la réserve folliculaire et représente le meilleur marqueur de suivi chez la femme : les taux plasmatiques d’AMH diminuent bien avant que la FSH n’augmente [1, 9]. L’échographie pelvienne est également utilisée. La taille des ovaires est mesurée, ainsi que le nombre de follicules actifs chez la fille pubère. Chez le garçon Chez le garçon pubère comme chez l’adulte, le spermogramme est le meilleur examen : évaluation du nombre de spermatozoïdes, de leur forme, viabilité et mobilité [5, 10]. Il est le reflet de la fonction exocrine testiculaire et donc de la fertilité. Cependant, un cycle de spermatogenèse étant de trois mois environ, il faudra veiller à ne pas le réaliser trop tôt après la fin du traitement. Le volume testiculaire doit être également apprécié. Les dosages hormonaux sont également utilisés : mesure des taux d’hormone lutéinisante (LH), FSH, testostérone et inhibine B. La FSH est sécrétée par la glande pituitaire et son dosage est augmenté si le tissu testiculaire est lésé à cause de la perte du feed-back négatif. L’inhibine B, sécrétée par les cellules de Sertoli, diminue en cas de dysfonctionnement testiculaire et représente le meilleur marqueur hormonal de suivi chez l’homme. Cependant, l’inhibine B est un marqueur très sensible. Un taux bas d’inhibine B est le reflet d’un taux bas de spermatozoïdes, cependant, parfois suffisant pour permettre une reproduction assistée, voire même une conception naturelle. Il est donc conseillé de toujours réaliser un spermogramme lorsqu’un souhait de conception est exprimé, quel que soit le dosage d’inhibine B [5, 10]. Risque d’infertilité après chimiothérapie reçue pendant l’enfance Les agents antimitotiques comme les chimiothérapies et la radiothérapie peuvent être à l’origine d’une toxicité gonadique importante [5, 11]. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, n◦ 2, avril-mai-juin 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Le risque d’atteinte de la fonction gonadique après traitement chimiothérapique pour cancer chez l’enfant est variable suivant le patient (sexe, âge), le type de chimiothérapie reçue, la dose, les modalités d’administration utilisées et la pathologie pour laquelle l’enfant est traité. Action de la chimiothérapie anticancéreuse sur la fonction gonadique Les principaux médicaments utilisés en chimiothérapie anticancéreuse sont divisés en différentes classes thérapeutiques selon leur mode d’action. Dans les protocoles thérapeutiques, ces agents sont le plus souvent associés afin d’obtenir un effet synergique, au prix d’une augmentation des effets secondaires. Les principales classes de chimiothérapie sont [5] : – les alkylants : ils forment des ponts covalents entre les brins d’ADN rendant impossible la réparation de l’ADN pendant la réplication. Ce sont le cyclophosphamide, la procarbazine, l’ifosfamide, les nitroso-urées, le chlorambucil, le melphalan, le busulfan, la carboplatine. . . ; – les antimétabolites : ils bloquent ou détournent une voie de synthèse de l’ADN. Ce sont le méthotrexate, la mercaptopurine, la fludarabine, l’aracytine. . . ; – les agents intercalants : ils induisent des coupures d’ADN. Ce sont les anthracyclines : daunorubicine, adriamycine. . . ; – les agents scindants : ils provoquent des fragmentations de l’ADN. La bléomycine fait partie de cette classe ; – les poisons du fuseau : ils bloquent les cellules en métaphase. Ce sont la vinblastine, la vincristine. . . ; – les épipodophyllotoxines : ils inhibent la topoisomérase II, impliquée dans la torsion/détorsion de l’ADN. Ce sont le VP16, le VM26. . . Toutes les chimiothérapies provoquent une affection de la fonction gonadique, mais la toxicité est variable selon le type de molécule utilisée (tableau 1) [12, 13]. Les chimiothérapies les plus toxiques sont ainsi les agents alkylants. Tous les alkylants n’ont pas la même toxicité : le risque est encore plus important avec le busulfan qu’avec le melphalan ou le cyclophosphamide [14, 15]. Meirow a ainsi comparé l’action stérilisante des agents alkylants à celle des autres antimitotiques et a retrouvé une insuffisance ovarienne de 42,4 % en cas d’utilisation d’agents alkylants contre 14 % lorsque ces agents ne sont pas utilisés [16]. Cela pourrait s’expliquer par le fait que les agents alkylants exercent leurs effets cytotoxiques en l’absence de prolifération cellulaire, à la différence des autres agents antimétabolites. Chez la fille, ils détruisent ainsi les follicules en croissance mais aussi les follicules primordiaux du stock de réserve pouvant être ainsi responsable d’une stérilité définitive. À l’opposé, le risque est très modéré avec des substances comme la vincristine, le méthotrexate, la bléomycine, le fluoro-uracile [14, 15]. La dose cumulée a un impact avec un risque d’insuffisance gonadique d’autant plus important que la dose administrée est importante. Cela a pu être vérifié in vitro. Ainsi, Meirow et al. ont comptabilisé le nombre de follicules primordiaux résiduels chez des rongeurs après administration de doses cumulées de cyclophosphamide et ont montré que ce nombre diminuait d’autant plus que la dose était importante [17]. La difficulté est que la plupart des patients sont traités avec de multiples agents et que la contribution relative de chaque substance est donc difficile à déterminer. Il paraît donc plus licite d’évaluer le risque d’infertilité en fonction de la pathologie du patient. C’est en effet le type de maladie qui va déterminer le protocole thérapeutique et donc la dose, la durée, le mode d’administration et les associations des différentes substances [14, 18]. Risque d’atteinte de la fonction gonadique selon la pathologie La maladie de Hodgkin (MdH) La maladie de Hodgkin (MdH) est une pathologie extrêmement pourvoyeuse de stérilité. Avant même tout traitement anticancéreux, du fait de la maladie elle-même, il peut exister, chez l’homme, un dysfonctionnement gonadique. Le mécanisme exact est inconnu mais toute pathologie, cancéreuse ou non, associant une augmentation du catabolisme et une augmentation des hormones de stress, s’accompagne d’une diminution du taux de gonadotrophines témoin d’un dysfonctionnement gonadique. Le processus inflammatoire lié à la maladie, avec un relargage de cytokines souvent important, a un impact négatif sur la spermatogenèse. Ce peut également être une explication [5, 6, 19-21]. Tableau 1. Toxicité des chimiothérapies sur la fonction gonadique. Haut risque Risque intermédiaire Risque faible (ou absent) Risque inconnu Cyclophosphamide Chlorambucil Melphalan Busulfan Moutarde azotée Procarbazine Cisplatine Adriamycine Méthotrexate 5-fluoro-uracile Vincristine Bléomycine Actinomycine D Taxanes Oxaliplatine mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, n◦ 2, avril-mai-juin 2012 71 Mini-revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Dans la MdH en particulier ce dysfonctionnement gonadique préthérapeutique est retrouvé. Ainsi, on note 11 % d’azoospermie avant tout traitement et 69 % d’anomalies spermatiques [5, 19-21]. Les patients porteurs de MdH présentent fréquemment des signes systémiques au diagnostic avec fièvre et sueurs nocturnes et un syndrome inflammatoire biologique important pouvant expliquer ce taux important d’altération des paramètres spermatiques [19]. Par ailleurs, les protocoles thérapeutiques utilisés dans la MdH contiennent des alkylants à dose importante, à l’origine de la dysfonction gonadique. Comme dit précédemment, plus la dose d’alkylants utilisée est importante, plus le risque d’infertilité est majeur [1, 22]. Ainsi, les enfants et les adolescents traités avec une chimiothérapie type MOPP/COPP (moutarde azotée/cyclophosphamide, oncovin, procarbazine, prednisone) ont un risque majoré d’infertilité par rapport à ceux recevant une cure de type ABVD (adriamycine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine) [11, 14, 19]. Chez le garçon, après MOPP, plus de 90 % d’azoospermie sont retrouvés [19]. La fille est un peu moins sujette au risque d’infertilité pour le même traitement reçu. Une ménopause précoce (plus ou moins précoce suivant la dose d’alkylants reçue, l’âge au moment du diagnostic et la susceptibilité individuelle) est en revanche retrouvée dans la quasi-totalité des cas [22]. Le risque d’atteinte de la fertilité est encore majoré en cas d’irradiation pelvienne. Les leucémies aiguës Après un traitement standard de la leucémie aiguë (LA), il existe peu de risque d’atteinte gonadique. Les protocoles actuels n’incluent en effet pas d’agent alkylant (et en particulier de cyclophosphamide) à forte dose. Différentes études relatent 10 % de filles développant des anomalies ovariennes et en particulier une ménopause précoce après un traitement standard de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) [1, 11]. Chez le garçon également, la fertilité est préservée, même si près d’un patient sur deux ayant reçu une chimiothérapie pendant l’enfance (même à dose modérée) présentera des altérations des paramètres spermatiques à l’âge adulte [19]. Le risque de stérilité ne concerne réellement que les enfants présentant une rechute « on therapy » pour lesquels une intensification thérapeutique avec allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) va s’avérer nécessaire. Les tumeurs solides (sarcome d’Ewing, ostéosarcome, neuroblastome, néphroblastome, tumeur cérébrale, hépatoblastome) et les lymphomes non hodgkiniens De même que pour les LA standards, il existe un risque théorique faible de développer une infertilité après une chimiothérapie de première ligne. Ce risque paraît tout 72 de même un peu plus important dans les tumeurs solides, notamment car les enfants atteints sont souvent plus âgés et que le traitement peut inclure une irradiation localisée, parfois pelvienne selon le site primitif de la maladie [1, 14]. Ainsi, les protocoles thérapeutiques des sarcomes d’Ewing ou des rhabdomyosarcomes comportent dans les formes graves une irradiation abdominale ou pelvienne à la dose de 20 à 30 Gy. Or, cette dose est connue pour être à l’origine d’une insuffisance ovarienne dans plus de 97 % des cas (voir infra) [14, 23]. Dans les tumeurs cérébrales également, le risque de dysfonction ovarienne est majoré. Cela est essentiellement lié à l’irradiation spinale et à l’utilisation de nitroso-urées qui font partie de la famille des alkylants [1, 11, 23]. Il est important de noter qu’une reprise des menstruations après traitement gonadotoxique n’est pas synonyme de respect de l’intégrité de la réserve ovarienne. On peut ainsi constater l’installation secondaire de troubles du cycle souvent témoins d’un risque d’insuffisance ovarienne prématurée. Ainsi, Larsen et al. notaient parmi 100 femmes survivantes de cancer pendant l’enfance (tout cancer confondu), 70 patientes présentant des cycles menstruels réguliers ou un taux de FSH non augmenté mais ayant pourtant un volume ovarien plus petit, un nombre de follicules par ovaire moindre et donc un risque majoré de ménopause précoce [24]. Les greffes de cellules souches hématopoïétiques Quelle que soit la pathologie sous-jacente pour laquelle la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est réalisée, l’intensité de traitement est telle – à l’exception des greffes dites à conditionnement réduit (moins de 20 % des cas en pédiatrie) – que le risque d’infertilité est quasi constant et toujours à prendre en considération et à discuter avec le patient et sa famille. Le conditionnement myéloablatif qui prépare à la greffe de CSH comprend de la chimiothérapie haute dose associée on non à de la radiothérapie. Ce conditionnement est particulièrement gonadotoxique et induit dans la grande majorité des cas une infertilité à l’âge adulte. Il est difficile de définir si ce dysfonctionnement gonadique est lié à l’irradiation corporelle totale (ICT), à la chimiothérapie haute dose, à la chimiothérapie conventionnelle reçue avant le traitement myéloablatif ou à l’association des trois [11, 25]. L’ICT, particulièrement utilisée dans le conditionnement des LAL de l’enfant, délivre habituellement une dose de 12 Gy fractionnée en six doses. Même si le fractionnement des doses est « protecteur », comparativement à la même dose délivrée en une seule fraction, on estime chez la fille que la moitié de la population folliculaire serait détruite pour une dose d’irradiation mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, n◦ 2, avril-mai-juin 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. inférieure à 2 Gy et qu’une dose de 15 Gy reçue pendant l’enfance induit 100 % d’insuffisance ovarienne prématurée [23]. Chez le garçon, 0,1 à 1 Gy suffisent à perturber la spermatogenèse et des doses supérieures à 4 Gy causent des dégâts permanents [11]. L’ICT est donc particulièrement délétère sur la fonction gonadique. La chimiothérapie haute dose lorsqu’elle utilise plusieurs alkylants tels que le busulfan, le cyclophosphamide et/ou le melphalan est également très gonadotoxique avec presque 100 % d’infertilité observée. Même lorsqu’elles sont utilisées seules, ces chimiothérapies utilisées à haute dose sont extrêmement toxiques sur la fonction gonadique. Ainsi, le busulfan en monothérapie (circonstance exceptionnelle chez l’homme) est pourvoyeur d’infertilité chez presque tous les patients [11, 14]. Le melphalan, utilisé seul, le serait un peu moins avec des cas de fonction ovarienne normale [11, 19]. Le rôle du cyclophosphamide utilisé seul à doses myéloablatives (120 à 200 mg/kg) n’est pas aussi net puisqu’il est décrit des patientes traitées dans l’enfance et ayant une puberté et un taux de gonadotrophines normaux alors que d’autres développent des anomalies du développement pubertaire [10, 25, 26]. Des cas de grossesse chez les partenaires de garçons ayant reçu du cyclophosphamide sans irradiation ont également été décrits [26]. Une étude réalisée chez 34 filles greffées pour des pathologies variées retrouve 20 % de femmes présentant une fonction ovarienne normale et des règles régulières, 15 % avec des règles régulières mais un taux de FSH élevé et 65 % avec un complet dysfonctionnement ovarien [25]. Une autre étude réalisée chez 82 enfants prépubères confirme ce taux de 20 % de fonction ovarienne normale avec même neuf grossesses observées. Cependant, ces neuf grossesses sont grevées de cinq fausses couches spontanées toutes chez cinq patientes ayant reçu un conditionnement incluant une ICT [26]. Chez le garçon, le conditionnement myéloablatif est également extrêmement toxique avec plus de 85 % d’azoospermie retrouvée après greffe de CSH [2, 25]. Risque d’atteinte gonadique en fonction du patient Chez la fille Chez la fille, l’âge au début du traitement est un facteur péjoratif majeur [4]. En effet, l’âge est corrélé à la réserve folliculaire : les ovaires des plus jeunes filles contiennent un plus grand nombre d’ovocytes que ceux des femmes plus âgées et pour le même traitement le risque de ménopause précoce augmente donc avec l’âge de la patiente puisque au moment du traitement la réserve folliculaire est moindre [25]. Il est également classique de penser que l’ovaire infantile, qui ne contient que des follicules quiescents, est moins sensible à l’effet délétère de la radiochimiothérapie. L’apparition du cancer après la puberté est donc un facteur de risque d’infertilité supplémentaire. Cela explique l’intérêt possible d’un traitement par agoniste de la GnRH, qui remet les ovaires à l’état quiescent, chez les jeunes filles et les jeunes femmes pubères au moment de la chimiothérapie afin de préserver leur fonction ovarienne [1]. Chez le garçon Chez le garçon, c’est différent. Le stock de spermatogonies est identique à tout moment de la vie et l’âge n’est donc pas un facteur prédictif d’infertilité [25]. Autres complications en dehors de l’infertilité Chez la fille Outre la stérilité observée à l’âge adulte, l’administration d’un conditionnement myéloablatif avant greffe de CSH chez la fillette nubile induit une insuffisance ovarienne endocrine à l’origine d’un retard de croissance et d’un retard de développement des caractères sexuels secondaires à la puberté. Les effets indésirables sur la fonction endocrine et la croissance sont a priori moindres en cas de chimiothérapie haute dose seule sans association à la radiothérapie [2, 11, 25]. Ces effets secondaires sur la fonction endocrine ne sont par ailleurs pas décrits après traitement standard de LA ou de tumeurs solides de l’enfant. Un suivi endocrinien et gynécologique est donc nécessaire en post-greffe afin de mettre en route dès que nécessaire un traitement substitutif adéquat en vue de l’obtention d’une taille (sub)normale à l’âge adulte et le développement de cycles menstruels réguliers. Ce traitement substitutif sera arrêté à intervalles réguliers pendant deux mois afin de dépister un éventuel recouvrement de la fonction gonadique [2, 25]. Chez l’homme Chez l’homme, les cellules de Sertoli et les cellules de Leydig sont beaucoup plus résistantes aux dommages cellulaires induits par les cytostatiques que l’épithélium germinal et l’hypogonadisme endocrine est donc rarement noté. Ainsi, après traitement cytostatique, le taux de FSH est souvent anormalement élevé alors que le taux de LH et de testostérone sont normaux chez la majorité des patients [6, 24]. Une atteinte de la fonction endocrine a été décrite en cas d’irradiation du système nerveux central de plus de 40 Gy [6]. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, n◦ 2, avril-mai-juin 2012 73 Mini-revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Risque pour la descendance Si une grossesse est obtenue, il existe chez la fille après chimiothérapie, mais surtout après radiothérapie abdominale ou pelvienne et après ICT, un risque majoré de fausses couches précoces ou tardives, de retard de croissance intra-utérin, d’accouchement prématuré ou de petit poids de naissance. Cela est notamment lié aux altérations vasculaires du myomètre et à l’éventuelle fibrose associée [2, 15, 23, 25]. Il ne semble pas avoir de répercussions délétères sur le développement embryonnaire ou fœtal de la descendance des hommes traités durant l’enfance ou l’adolescence, dès lors qu’une paternité est obtenue. Il est important également de savoir si les chimiothérapies reçues pendant l’enfance peuvent avoir des conséquences sur la descendance en termes de mutations germinales ou d’augmentation du risque de cancer. Ce risque de transmission d’anomalies chromosomiques ne semble pas exister [10]. Cependant, si cela est possible et si une cryoconservation est envisageable, elle doit être proposée systématiquement. Il est préférable de la réaliser avant tout traitement, et lorsque qu’une procréation est envisagée chez les adultes ou les grands adolescents de la différer d’au moins six à 12 mois après la fin du traitement [10]. Préservation de la fonction gonadique : la cryoconservation Lorsque la perte de la fonction gonadique est inévitable, différentes solutions sont disponibles afin de préserver la fertilité. La préservation de la fertilité chez l’enfant représente un domaine d’investigations récent et prometteur mais avec des techniques encore expérimentales chez ces patients non pubères. Plusieurs techniques sont en voie de développement et requièrent une étroite collaboration entre oncologues, radiothérapeutes, chirurgiens et gynécologues dans le but d’intégrer la préservation de la fertilité dans la prise en charge du cancer [5, 15, 19, 20, 27, 28]. Chez la fille La cryoconservation embryonnaire Après stimulation ovarienne, des ovocytes matures sont collectés et fertilisés in vitro, les embryons obtenus sont congelés puis un embryon est implanté [4, 15, 19, 20]. Cette technique est réservée aux femmes en âge de procréer et avec un partenaire stable. Elle n’est donc pas utilisable chez l’enfant, ni même chez l’adolescente pubère. 74 De plus, elle est difficilement réalisable dans le domaine de la cancérologie car nécessite un délai de quatre à six semaines de stimulation ovarienne peu compatible avec l’urgence à débuter le traitement anticancéreux de la plupart des tumeurs de l’enfant et adolescents. Il s’agit cependant de la technique la plus efficace avec près de 20 % de grossesses obtenues par embryon implanté [15]. La cryoconservation d’ovocytes matures Cette technique est l’équivalent chez la femme de la congélation de sperme réalisée chez l’homme. Elle n’est réalisable que chez les adolescentes pubères et présente globalement les mêmes limites que la technique précédente avec la nécessité absolue de disposer d’un délai de quatre à six semaines. En outre, les résultats sont décevants, avec moins de 3 % de grossesse obtenue par ovocyte congelé, les ovocytes sont des cellules fragiles et souvent altérés par la décongélation [15, 19, 20]. La cryoconservation de tissus ovariens Elle consiste en la congélation de fragments d’ovaires. Un ovaire entier est prélevé par cœlioscopie puis préparé au laboratoire pour congélation. Par la suite, les follicules ovariens doivent être maturés in vitro ou lorsque cela est possible, l’ovaire est réimplanté, ce qui n’est pas le cas dans certaines pathologies malignes (leucémie, lymphome de Burkitt, neuroblastome, rhabdomyosarcome génital en particulier). En effet, le tissu ovarien cryopréservé est susceptible de contenir des cellules malignes et sa réimplantation serait porteuse d’un risque de récidive, au moins théorique [15, 19, 20]. Cette technique est la seule technique réalisable chez la fille avant la puberté. Elle est de plus adaptée au domaine de la cancérologie car d’organisation rapide et n’imposant donc pas de décalage de traitement. Cependant, elle résulte tout de même, de part l’ovariectomie réalisée en l’amputation de la moitié du pool folliculaire et donc en un risque paradoxal de ménopause précoce majoré. Elle correspond également à un geste supplémentaire dans la prise en charge déjà lourde de la maladie. Cette technique a, pour le moment, après réimplantation ovarienne, permis d’obtenir 15 grossesses à partir d’ovaires prélevés chez des femmes pubères [14, 19, 20]. Sans réimplantation, l’obtention d’une grossesse a pour le moment été possible uniquement chez le modèle murin, l’ovogenèse in vitro n’étant pas encore maîtrisée dans l’espèce humaine. On peut cependant espérer que cette technique soit au point dans 20 ou 30 ans lorsque les jeunes filles actuellement prélevées exprimeront un désir de grossesse [19, 20, 27, 28]. Comme encore expérimentale chez la jeune fille prépubère, la décision de réalisation de cette technique, mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, n◦ 2, avril-mai-juin 2012 proposée à toute fille (sans limite d’âge) ayant un risque ultérieur majeur d’infertilité, doit faire l’objet d’une concertation pluridisciplinaire et la décision finale est prise par les parents et l’enfant. Chez le garçon Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Le recueil de spermatozoïdes Chez le garçon pubère, le recueil de spermatozoïdes après éjaculation est la technique la plus facilement réalisable et la plus fiable [4, 5, 19, 29]. Les patients sont adressés en urgence au Centre d’étude et de conservation des œufs et du sperme (CECOS) afin, si possible, de cryoconserver trois éjaculats à 48 heures d’intervalle. La congélation dans l’azote liquide entraîne une altération des paramètres spermatiques avec une perte d’environ 25 %, néanmoins même si la qualité spermatique est faible, le prélèvement suffit dans la majorité des cas à une procréation ultérieure. Par ailleurs, les spermatozoïdes congelés peuvent être utilisés très longtemps après conservation. Des grossesses ont ainsi été obtenues avec des prélèvements cryoconservés 30 ans auparavant. Ce prélèvement doit être systématiquement proposé à partir de l’âge de 12 ans, âge théorique de la puberté chez le garçon. Un volume testiculaire de plus de 6 mL est considéré comme suffisant pour espérer obtenir un éjaculat suffisant [6]. De part sa facilité de réalisation et son absence de caractère invasif, le CECOS doit donc être proposé à tous les garçons pubères qu’elle que soit la chimiothérapie envisagée, contrairement aux autres techniques invasives qui sont réservées aux chimiothérapies très gonadotoxiques. Soulignons tout de même la difficulté de réalisation de ce prélèvement chez un jeune adolescent tout juste confronté à un diagnostic de maladie grave mettant si vie en jeu. En absence d’obtention de spermatozoïdes éjaculés, l’alternative est aussi d’avoir recours à l’éjaculation provoquée par électrostimulation sous anesthésie générale. Enfin, une ponction épididymaire associée ou non à une biopsie testiculaire pour recueil de spermatozoïdes peut également être réalisée. Cette pratique est à l’heure actuelle réalisée à titre expérimental dans le cadre d’un programme hospitalier de recherche clinique national (Pr Rives, CECOS). Le protocole consiste en l’étude de l’impact des différents régimes de chimiothérapie anticancéreuse sur le tissu germinal testiculaire. Les prélèvements sont à proposer chez les garçons devant recevoir une intensification thérapeutique avant auto- ou allogreffe de CSH. Conclusion Le risque d’infertilité lié à la chimiothérapie doit être discuté avec les patients au moment du diagnostic. Chez l’enfant, une dimension éthique supplémentaire est ajoutée puisque c’est avec les parents des enfants atteints que la décision de tentative de préservation de la fertilité est prise. Les séquelles gonadiques à long terme actuellement observées après traitement anticancéreux sont essentiellement imputables aux médicaments alkylants et à la radiothérapie sous diaphragmatique. Le type et la dose de chimiothérapie reçue, l’âge du patient et la pathologie sous-jacente sont trois paramètres majeurs à évaluer pour estimer le risque d’infertilité. Lorsque la perte de fonction gonadique est inévitable, différentes solutions sont disponibles afin d’essayer de préserver la fertilité. Des possibilités et donc des propositions de préservation de la fertilité existent pour tous les âges même si certaines techniques sont encore expérimentales. En particulier, la cryoconservation de cortex ovarien ou de spermatogonies souches représente de nos jours un message d’espoir réaliste chez ces jeunes enfants prépubères ayant reçu des traitements gonadotoxiques. Parce qu’encore expérimentale, l’indication de ces techniques doit faire l’objet d’une concertation multidisciplinaire et la décision finale est prise avec les parents et l’enfant. Conflits d’intérêts : aucun. Références La cryoconservation testiculaire Chez le garçon prépubère, la cryoconservation de tissu testiculaire immature dans le but de préserver des cellules souches qui pourraient ensuite être réimplantées après que la spermatogenèse soit rétablie est une technique encore expérimentale mais peu prometteuse [4, 19, 29]. La capacité des spermatogonies humaines à survivre après congélation a été démontrée in vitro. La restauration de la fertilité après utilisation de tissu testiculaire immature est également encourageante chez l’animal avec des grossesses obtenues chez des souris [19, 29]. 1. Balcerek M, Reinmuth S, Hohmann C, Keil T, Borgmann-Staudt A. Suspected infertility after treatment for leukemia and solid tumors in childhood and adolescence. Dtsch Arztebl Int 2012 ; 109 : 126-31 (epub 2012 February 17). 2. Thibaud E, Rodriguez-Macias K, Trivin C, Espérou H, Michon J, Brauner R. Ovarian function after bone marrow transplantation during childhood. 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