Mal Chronique des Montagnes

Treatment of Monge’s
disease: new developments
Jean-Paul Richalet, Maria Rivera, Maxime Maignan,
Catherine Privat, Isabelle Pham, Jose-Luis Macarlupu,
Olivier Petitjean, Fabiola León-Velarde
Université Paris 13
Université Cayetano Heredia, Lima, Pérou
1. Position du problème
Mal Chronique des Montagnes
• Syndrome polyglobulique d’altitude
(Leon-Velarde et al., 2005)
Hémoglobinémie > 210g/L
• Symptômes peu spécifiques
(Winslow et al., 1987)
• Insuffisance cardiaque et AVC
• Carence de traitement
(Penaloza et al., 2007)
(Leon-Velarde et al., 2005)
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Désensibilisation des
chémorécepteurs centraux
Respiration périodique nocturne
HYPOVENTILATION
Hypoxémie
Erythropoïèse excessive
Vasoconstriction pulmonaire
Remodelage vasculaire
Hyperviscosité sanguine
Hypertension artérielle pulmonaire
Insuffisance cardiaque, atteintes neurologiques
Schéma physiopathologique possible du MCM
(d’après Leon-Velarde et Richalet, 2006)
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Acétazolamide
• Inhibiteur de l’anhydrase carbonique
• Acidose métabolique
• Augmente la ventilation (Coates et al., 1991; Swenson et al., 1991)
• Réduction de l’hématocrite chez les MCM
(Richalet et al., 2005)
• Inhibe la vasoconstriction pulmonaire hypoxique
(Teppema et al., 2007; Shimoda et al., 2007)
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Désensibilisation des
chémorécepteurs centraux
Respiration périodique nocturne
ACZ
HYPOVENTILATION
Hypoxémie
ACZ
ACZ
Erythropoïèse excessive
Vasoconstriction pulmonaire
Remodelage vasculaire
Hyperviscosité sanguine
Hypertension artérielle pulmonaire
Insuffisance cardiaque, atteintes neurologiques
Schéma d’action possible de l’acétazolamide dans le MCM
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Hypothèses
1. A long terme, l’acétazolamide serait un traitement
efficace et bien toléré dans le MCM
2. L’acétazolamide réduirait l’hypertension artérielle
pulmonaire des patients MCM
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2. Sujets et Méthodes
70 patients et 16 sujets sains évalués
15 patients et 1 sujet
sain non inclus
(≥ 1 critère de
sélection non
rempli)
55 patients randomisés
15 sujets sains contrôles
Groupe
Acétazolamide
N=40
Groupe Placebo
N=15
6 patients exclus
Effet secondaire (1)
Perdus de vue (4)
Non compliant (1)
2 patients exclus
Perdus de vue (2)
34 patients analysés
sur 12 semaines
13 patients analysés
sur 12 semaines
Groupe Contrôle
N=15
15 sujets contrôles
analysés en une fois
Recrutement, randomisation et suivi
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Paramètres étudiés
• Examen clinique, PA, et scores cliniques
Score MCM, MQLI, Tolérance
• Mesures hématologiques
Hématocrite, SaO2, PaO2, PaCO2, pHa, Na+ et K+
• Echocardiographie
ITmax et Temps d’accélération pulmonaire
FEVG et FRVD
Diamètres et surfaces des oreillettes et ventricules
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Acétazolamide 250mg
Inclusion
Placebo
Contrôle
-2
-1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
+
Échographie
12
13
+
Échographie
Planning de l’étude
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3. Résultats
Caractéristiques à l’inclusion
• Groupes ACZ et PLA: pas de différence significative
• Groupe MCM et CTR:
Score MCM plus élevé, Score MQLI plus bas
Hématocrite plus élevé, SaO2 plus basse
Patients
MCM
(N=47)
Contrôle
(N=15)
Valeur de P
Contrôle
vs. MCM
Hématocrite (%)
69±5
49±3
<0,001
SaO2 (%)
81±4
89±2
<0,001
PaO2 (mmHg)
42±4
49±2
<0,001
PaCO2 (mmHg)
28±3
24±1
<0,001
pHa
7.47±0.03
7,50±0,03
<0,001
Bicarbonates (mmol/L)
20.3±1.9
18,4±1,1
<0,001
Variables
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Caractéristiques à l’inclusion (2)
Groupe MCM:
ITmax élevé et Temps d’accélération pulmonaire court
p<0,001
50
160
40
120
30
80
ms
mmHg
p<0,001
Patient MCM
Contrôle
20
40
10
0
0
ITmax
TAP
Comparaison du gradient de pression transtricuspide (ITmax) et du temps d’accélération du flux pulmonaire (TAP), groupes patient MCM et contrôle, à l’inclusion.
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Caractéristiques à l’inclusion (3)
• Groupe MCM: VD dilaté
25
p<0,001
Patient MCM
Contrôle
cm²
20
15
10
5
0
Comparaison de la surface télédiastolique du ventricule droit,
groupes patient MCM et contrôle, à l’inclusion
• Pas de différence significative de contractilité et
de relaxation cardiaque
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Effets cliniques (1)
Le nombre de patients considérés comme
pathologiques “erythrocytose excessive”
(Ht > 63%) a diminué de 45%:
Groupe ACZ: 34 à 19
Groupe placebo: 13 à 12
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u.a.
Effets cliniques (2)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Acétazolamide
Placebo
*
*
*
*
0
*
4
8
*
12
semaines
Variations du score de Mal Chronique des Montagnes dans les groupes acétazolamide
et placebo au cours des douze semaines de traitement.
* : p<0,001 comparaison avec l’inclusion, dans le même groupe
10
u.a.
9
*
*
8
*
7
6
*
*
5
*
0
0
4
8
12
semaines
Variations du Multicultural Quality of Life Index dans les groupes acétazolamide et placebo au
cours des douze semaines de traitement.
* : p<0,001 comparaison avec l’inclusion, dans le même groupe
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Effets biologiques (1)
Acétazolamide
Placebo
90
*
*
*
+ 3,2% *
85
#
%
#
#
80
75
0
0
4
8
12
semaines
Variations de la SaO2 dans les groupes acétazolamide et placebo au cours des douze
semaines de traitement.
* : p<0,001 comparaison avec l’inclusion, dans le même groupe
# : p<0,001 comparaison au même temps entre les groupes
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Effets biologiques (2)
Acétazolamide
Placebo
80
75
%
70
#
65
60
*
55
#
#
*
*
8
12
§
- 6,8% *
0
0
4
semaines
Variations de l'hématocrite dans les groupes acétazolamide et placebo au cours des
douze semaines de traitement.
* : p<0,001 comparaison avec l’inclusion, dans le même groupe
# : p<0,001 comparaison au même temps entre les groupes
§ : p=0,05 comparaison entre les semaines 4 et 8, groupe acétazolamide
Groupe ACZ: réduction de 45% du nombre de patients avec
un hématocrite > 63% (p<0,02)
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Effets cardio-pulmonaires
75
- 32%
mmHg
65
55
45
35
25
0
Avant
Après
Variations individuelles du gradient maximale de pression transtricuspide avant et après
douze semaines de traitement, groupe acétazolamide.
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Tolérance
• Un abandon pour paresthésies
• Paresthésies et polyurie sont plus fréquents dans le
groupe ACZ
• Na+<150mmol/L et K+>3,5mmol/L
mmol/L
5,5
155
5,0
150
4,5
145
4,0
*
*
8
12
0
mmol/L
K+
Na+
140
0
0
4
semaines
Variations des concentrations plasmatiques de potassium (K+) et de sodium
(Na+) dans le groupe acétazolamide au cours des douze semaines de
traitement.
* : p<0,03 comparaison avec l’inclusion
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Résultats
• Diminution de l’hématocrite de 6,8%
Augmentation de la SaO2 de 3,2%
• Bonne tolérance clinique et biologique
Après 12 semaines, l’acétazolamide est
un traitement efficace et bien toléré
du Mal Chronique des Montagnes
• En moyenne, pas de variation significative des
pressions pulmonaires sous acétazolamide
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3. Discussion
Scores cliniques
• Bonne discrimination à l’inclusion
• Mauvais indicateur de suivi (effet placebo)
• Nécessité d’un score ou test objectif
Test de 6 minutes de marche ?
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Efficacité biologique
*
80
90
75
85
-6,8%
70
80
65
-7,1%
SaO2 (%)
Hématocrite (%)
Hématocrite
SaO2
75
60
#
*
0
0
4
0
8
Semaines
12
Variation de l’hématocrite et de la SaO2 dans le groupe
acétazolamide au cours des douze semaines de traitement.
* : p<0,001 par rapport à l’inclusion #: p=0,05 entre les semaines 4 et 8
Étude de 2007
Richalet et al., 2005
Traitement efficace avec effet plateau
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MCM et HTP
• Patients MCM
Pressions et résistances pulmonaires élevées
VD dilaté
Mais bonne contractilité et relaxation cardiaque
• Pas de corrélation entre durée de maladie et
fonction cardiaque
Quid de l’insuffisance cardiaque?
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Acétazolamide et HTP
• Pressions pulmonaires en moyenne non modifiées
• Patient le plus hypoxique est le plus « répondeur »
ITmax
SaO2
80
60
76
50
72
40
68
30
64
0
0
%
mmHg
70
0
4
8
12
semaines
Variations du gradient maximal de pression transtricuspide et de la
SaO2 chez le patient le plus hypoxique à l’inclusion
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Acétazolamide et HTP (2)
Corrélation ΔITmax et ΔSaO2
y = -1,311x + 3,1366
R2 = 0,4262
p<0,001
ΔITmax
25
15
5
-10
ΔSaO2
-5
-5
0
5
10
15
-15
-25
Régression linéaire entre la variation du gradient maximal de pression transtricuspide
(ΔITmax) et la variation de SaO2 (ΔSaO2), avant et après traitement, groupe acétazolamide.
Action distincte de l’ACZ sur la vasoconstriction pulmonaire
hypoxique et le remodelage vasculaire?
Effets à long terme sur le remodelage vasculaire?
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Conclusion
• L’acétazolamide est un traitement efficace et bien
toléré du Mal Chronique des Montagnes
• Mise en place d’une campagne de traitement
• L’action de l’acétazolamide sur les pressions
pulmonaires devrait être étudiée à plus long terme
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Relations cœur-poumon
en hypoxie chronique
• Hypoxie chronique – HTP – Insuffisance cardiaque
• 3 modèles: patients MCM, rat, plateau pika
• HTP en hypoxie chronique
Quelle est la part de la VPH et du remodelage?
• Insuffisance cardiaque
Quelle est la cinétique de développement de l’IC?
• Essais thérapeutiques
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