une re´volution dans la prise en charge des cancers colorectaux

Profils d’expression
ge´nomique : une re´volution
dans la prise en charge
des cancers colorectaux ?
Genomic expression
profiles: a revolution in
treatment of colorectal
cancer?
Pierre Laurent-Puig
CARPEM (Cancer Research for
Personalized Medicine), H^ opital Europ een
Georges Pompidou ;
Universit e Paris Descartes,
45 rue des Saints-P eres,
75006 Paris,
France
e-mail : <pierre.laurent-puig@parisdes-
cartes.fr>
Si les cancers colorectaux sont une entit
e homog ene sur le plan histologique
–80 % d’entre eux sont des ad enocarcinomes plus ou moins diff eren-
ci es –, les m ecanismes mol eculaires  a l’origine de ces cancers sont au moins au
nombre de trois. On distingue :
–les cancers ayant un ph enotype d’instabilit eg en etique due  aund efaut de
r eparation des m esappariements de l’ADN ;
–les cancers ayant un ph enotype d’instabilit e chromosomique ;
–et les cancers ayant une hyperm ethylation fr equente des r egions promotrices
des g enes.
Ces ph enotypes sont associ es pour certains d’entre eux  a des alt erations
g en etiques particuli eres. Les mutations des g enes APC, TP53, KRAS sont
fr equentes dans les cancers colorectaux avec une instabilit e chromosomique, les
mutations de l’oncog ene BRAF sont particuli erement fr equentes pour les cancers
colorectaux avec un ph enotype m ethylateur.
‘‘ Les me´canismes mole´culaires a` l’origine des ade´nocarcinomes
colorectaux sont au moins au nombre de trois’’
Deux de ces trois ph enotypes (par exemple, ph enotype d’instabilit eg en etique et
ph enotype m ethylateur) peuvent ^ etre associ es au sein d’un m^ eme cancer et
rendre compte de l’ensemble des cas de cancers du c^ olon associ es  a une
instabilit eg en etique sporadique par une hyperm ethylation de la r egion
promotrice du g ene hMLH1. Finalement, 4 entit es mol eculaires peuvent ^ etre
d efinies assez simplement. La premi ere comprend les cancers coliques associant
un ph enotype hyperm ethylateur associ es  aund efaut de r eparation des
m esappariements de l’ADN. Cette entit e repr esente 10  a 12 % des cancers du
c^ olon, elle est plus fr equente chez les femmes ^ ag ees atteintes par un cancer du
c^ olon droit, elle est associ ee dans plus de 50 % des cas  a une mutation de BRAF
sur le codon V600E. Ces tumeurs ont un tr es bon pronostic. La seconde entit e est
celle des cancers du c^ olon associ
es  aund eficit isol e dans le syst eme de r eparation
des m esappariement de l’ADN. Cette entit e repr esente 3  a 5 % des cancers du
c^ olon, elle est associ ee  a une pr edisposition g en etique au cancer du c^ olon, le
syndrome de Lynch, elle n’est jamais associ ee  a une mutation BRAF. Le d efaut de
r eparation des m esappariements de l’ADN est facilit e par une mutation
Pour citer cet article : Laurent-Puig P. Profils d’expression g enomique : une r evolution dans la
prise en charge des cancers colorectaux ? H epato Gastro 2013 ; 20 : 84-86. doi : 10.1684/
hpg.2013.0834
doi: 10.1684/hpg.2013.0834
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germinale des g enes de la r eparation de l’ADN. La troisi eme entit e est celle des
cancers ayant un ph enotype m ethylateur isol e sans instabilit eg en etique. Cette
entit e repr esente 8 % de l’ensemble des cancers du c^ olon. Il a  et e montr e que
ces tumeurs ont un pronostic p ejoratif. Enfin, la quatri eme entit e, la plus
fr equente, est celle des tumeurs avec une instabilit e chromosomique.
La connaissance de l’existence d’une h et erog en eit eg en etique des cancers
colorectaux a  et e renforc ee par l’ etude du transcriptome de 2 tr es grandes
s eries de cancers colorectaux. Ces  etudes ont montr e l’existence de 5  a 6 sous-
types mol eculaires de cancers colorectaux dont certains avaient un pronostic
p ejoratif [1, 2].
Ces quatre entit es ne suffisent cependant pas  alad efinition de groupes
homog enes de malades sur le plan du pronostic [1]. Une nouvelle approche a  et
e
d evelopp ee au cours des 5 derni eres ann ees : l’ etude de l’expression de
l’ensemble des g enes par des approches dites omics. La plupart des signatures
publi ees  a ce jour dans le cancer colorectal avaient un but, celui de trouver une
signature pronostique, permettant de distinguer parmi les malades ayant une
tumeur de stade II ou III ceux qui pouvaient b en eficier d’une chimioth erapie
adjuvante, et ceux que l’on pouvait gu erir uniquement par la chirurgie.
‘‘ Le but est de trouver une signature pronostique, permettant
de distinguer parmi les malades ayant une tumeur de stade II
ou III ceux qui pouvaient be´ne´ficier d’une chimiothe´rapie adjuvante
et ceux que l’on pouvait gue´ rir uniquement par la chirurgie’’Le premier constat est que les m
ethodologies d’ etude de l’expression des g enes
est diff erente d’une signature  a l’autre. Les unes utilisant des tissus fix es dans le
formol et inclus dans la paraffine, les autres des fragments congel es. Les
m ethodologies statistiques permettant l’identification de ces signatures ont  et e
tr es diff erentes selon les  etudes. Certaines privil egiant des approches non
supervis ees, d’autres des approches supervis ees, cette variabilit e induisant un
nombre tr es diff erent de g enes retenus dans ces signatures allant d’une dizaine  a
quelques centaines. Le niveau de validation de ces signatures est lui aussi tr es
diff erent. Certaines ont  et e valid ees sur plusieurs milliers de malades, d’autres sur
quelques dizaines. Elles ont toute ignor e la classification ant erieure des cancers
colorectaux fond ee sur les diff erents ph enotypes mol eculaires, cherchant une
signature unique pronostique pour l’ensemble des cancers du c^ olon (one size fits
all). La comparaison de ces signatures entre elles montre des r esultats tr es peu
superposables. Le taux de recouvrement de ces signatures est faible : peu de
g enes sont redondants entre les signatures. Une  etude pr esent ee  a l’ASCO a
montr e la faible corr elation des signatures entre elles et, 
a un niveau individuel,
les signatures peuvent classer un malade dans un groupe  a fort ou  a faible risque
de r ecidive. Aucune de ces signatures n’a int egr e les facteurs pronostiques
r ecemment identifi es comme ceux de l’infiltration tumorale par les lymphocytes
[3]. N eanmoins, elles apportent toutes une information additionnelle sur le plan
pronostique par rapport  a la classification TNM [4].
Peut-on utiliser ces signatures afin d’am eliorer la prise ne charge des malades
atteints de cancer ? La signature la plus aboutie quant au nombre de malades
test es est celle de Genomic Health (Recurrence Score Oncotype DX) avec plus de
4 800 malades analys es [5]. Elle permet de calculer une probabilit eder ecidive
pour un malade en fonction du stade TNM de sa tumeur. Cette information
pourrait ^ etre utile dans le dialogue entre le m edecin et le malade sur la notion du
rapport risque/b en efice attendu par exemple pour un patient de stade II dont le
risque pr edit est sup erieur  a celui d’un stade III moyen.
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Editorial
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Cependant, pour que l’information soit compl ete et honn^ ete, il faudrait
d emontrer le b en efice de la chimioth erapie adjuvante chez ces malades  a haut
risque de r ecidive. En sens inverse, pour les malades avec une tumeur de stade III
a faible risque de r ecidive, est-on pr^ et  a ne pas les traiter par chimioth erapie
adjuvante ?
‘‘ Pour les malades avec une tumeur de stade III a` faible risque
de re´cidive, est-on pr^ et a` ne pas les traiter par chimiothe´rapie
adjuvante ?’’
La d emonstration de l’utilit e clinique de ces signatures va ^ etre difficile, seul un
essai prospectif randomis e testant l’utilit e clinique de ces signatures emportera
notre adh esion. Cet essai n ecessitera un grand nombre de patients. Ces
signatures sont-elles matures pour ^ etre l’objet d’un tel investissement. La
signature unique pour l’ensemble des cancers du c^ olon quel que soit le sous-type
consid er e est-elle le bon concept ? La communaut e doit s‘approprier ces
signatures, les comparer, les tester dans les diff erents sous-groupes et dans les
conditions cliniques clairement identifi ees au risque dans le cas contraire de
laisser s’installer une d erive pr ejudiciable  a la prise en charge des malades laissant
les m edecins choisir des outils d’aide  alad ecision sans en comprendre les
limitations et les risques.
Liens d’int er^ ets : L’auteur d eclare les liens d’int er^ ets suivants : Interventions
ponctuelles et activit es de conseil pour Amgen et Merck Serono. &
Re´fe´rences
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