Thrombose

Cancer et thrombose
Thrombose :
traitement et prévention des chez les
patients porteurs de cancer bronchique
Pr
-RIVIERE
Pr Alessandra
Alessandra BURA
BURA-RIVIERE
Service
Service de
de Médecine
Médecine Vasculaire
Vasculaire
Hôpital
Hôpital Rangueil
Rangueil
Université
Université Paul
Paul Sabatier
Sabatier
Toulouse
Toulouse
GOLF 2009
Cancer et Thrombose
►
►
La
La maladie
maladie thromboembolique
thromboembolique veineuse
veineuse
(MTEV)
(MTEV) est
est une
une complication
complication majeure
majeure du
du
cancer
cancer et
et survient
survient chez
chez 55 àà 20%
20% des
des
patients
patients porteurs
porteurs de
de cancer.
cancer.
►
►
Jusqu’à
Jusqu’à 50%
50% ont
ont une
une MTEV
MTEV àà l’autopsie.
l’autopsie.
Khorana J Thromb Haemost 2007
GOLF 2009
TVP/EP et cancer: Epidémiologie
Registre Californie
235.249 cancers
TVP/EP:
3.775 (1,6%)
Poumon
Colon-rect.
Prostate
Sein
Pancréas
…
GOLF 2009
822
601
460
375
231
(21,8%)
(16,1%)
(12,2%)
(11,9%)
(6,1%)
Chew, Arch Intern Med 2006, 166:458-64
TVP/EP et cancer: Epidémiologie
Registre cancers Danemark
1228 pts TVP/EP
vs
12.254 «contrôles» (cancers sans TVP/EP)
p<0.001
GOLF 2009
Poumon
Prostate
Pancréas
Colon/rectum
…Sein…
16, 1%
9,0%
8,8%
7,6%
…3,9%...
p<0.001
Sorensen et al., NEJM 2000;343:1846-50
Cancer bronchique et thrombose
Le
Le cancer
cancer bronchique
bronchique est
est le
le premier
premier cancer
cancer «« pourvoyeur
pourvoyeur »»
de
de MTEV
MTEV en
en nombre
nombre absolu
absolu (22
(22 %
% des
des MTEV
MTEV ))
Cancer primitif
Nombre de Pt avec
MTEV/ N cas
Incidence MTEV ajustée
pour 100pts-année
(patients métastatiques)
Poumon
822/45 215 (1,8 %)
5,0
Pancreas
231/ 6712 (3,4 %)
20,0
Colon-rectum
601/ 32 157 (1,9 %)
4,3
Sein
375/ 44 744 (0,8 %)
2,8
Prostate
460/ 50 926 (0,9 %)
0,9
GOLF 2009
Chew HK, Arch Intern Med, 2006;166:458—64.
Cancer et Thrombose
►
► L’incidence de MTEV augmente
augmente chez
chez
les patients avec un K : a doublé
doublé entre
entre
1980 à 1999 et est augmentée
augmentée de
de 36%
36%
de 1995 à 2002.
GOLF 2009
Caine, Neoplasia 2002
Heit Arch Int Med 2002
Khorane, JTH 2007
Stein,Arch Int Med 2006
Conséquences du cancer associé à la MTEV
►
► Patient
Patient ambulatoire
ambulatoire et
et K
K :: 9%
9% DC
DC pour
pour
thrombose.
thrombose.
►
► Patient
Patient hospitalisé
hospitalisé pour
pour K
K :: mortalité
mortalité double,
double,
indépendamment
indépendamment de
de la
la présence
présence de
de
métastases.
métastases.
Lyman J Clin Oncol 2007
GOLF 2009
Cancer, Mortalité et Thrombose
Epidémiologie et Risque
MTEV 2ee cause de décès chez les
1,2
patients avec un cancer1,2
Sur 7 patients qui décèdent à
l’hôpital pour un cancer, un décède
d’EP33.
1. Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res 2006; 118: 555–68.
2. Prandoni P, Falanga A, Piccioli A. Cancer and venous thromboembolism. Lancet Oncol 2005; 6: 401–10.
3. Shen VS, Pollak EW. Fatal pulmonary embolismin cancer patients: is heparin prophylaxis justified? South Med J 1980; 73:
GOLF 2009
841–3.
Thrombose et survie
Probabilité de décès après l’Hospitalisation
1.00
Probability of
Death
DVT/PE and Malignant Disease
0.80
0.60
Malignant Disease
0.40
DVT/PE Only
0.20
Nonmalignant Disease
0.00
0
20 40
GOLFN,2009
Levitan
et al. Medicine 1999;78:285
60
80 100 120140 160 180
Number of Days
Découverte fortuite sur scanners de surveillance
►
►
Entre
Entre 4,0
4,0 et
et 5,7
5,7 %
% des
des scanners
scanners thoraciques
thoraciques
réalisés
réalisés pour
pour des
des raisons
raisons autres
autres qu’une
qu’une
suspicion
suspicion d’EP
d’EP chez
chez des
des patients
patients
hospitalisés,
hospitalisés, révèlent
révèlent une
une EP.
EP.
►
►
70
70 %
% de
de ces
ces EP
EP sont
sont diagnostiquées
diagnostiquées chez
chez
des
des patients
patients porteurs
porteurs de
de cancers
cancers connus
connus
Storto ML, et al Am J Roentgenol 2005;184:264—7.
GOLF 2009
Ritchie G et al. Thorax 2007;62:536—40.
Plan de la présentation
►
►
►
►
Traitement
Traitement préventif
préventif
●● Médecine
Médecine
●● Chirurgie
Chirurgie
●● Cathéter
Cathéter veineux
veineux central
central
Traitement
Traitement curatif
curatif
GOLF 2009
SOR
Traitement préventif
►
►
En
En médecine
médecine :: prévention
prévention chez
chez tous
tous les
les
patients
patients oncologiques
oncologiques par
par HBPM
HBPM haut
haut risque
risque
pendant
pendant l’hospitalisation
l’hospitalisation (Grade
(Grade A1).
A1).
►
► Si
Si haut
haut risque
risque d’hémorragie
d’hémorragie :: prophylaxie
prophylaxie
mécanique.
mécanique.
►
►
GOLF 2009
Chirurgie
Chirurgie thoracique
thoracique :: prophylaxie
prophylaxie pré
pré ou
ou post
post
op
op HBPM,
HBPM, HNF,
HNF, fondaparinux
fondaparinux pendant
pendant 7-10jj
7-10jj (si
(si
chirurgie
chirurgie >30
>30 minutes)
minutes)
Prophylaxie post-opératoire : quelle durée?
►
► En chirurgie cancérologique digestive
et pelvienne un traitement préventif
jusqu’à la quatrième semaine
postopératoire réduit significativement
les événements thromboemboliques
veineux (12% vs 4%).
Bergqvist D, et al. N Engl J Med 2002;346:975-80.
GOLF 2009
Rasmussen MS, et a. J Thromb Haemost 2006;4:2384-90.
Prophylaxie périopératoire
►
► La durée de la prophylaxie chirurgie
thoracique cancérologique n’a fait
l’objet d’aucune étude spécifique:
l’allongement
l’allongement de
de la
la durée
durée de
de la
la prévention
prévention auaudelà
delà de
de sept
sept àà dix
dix jours
jours dans
dans ce
ce contexte
contexte ne
ne fait
fait
l’objet
l’objet d’aucune
d’aucune recommandation.
recommandation.
►
►
GOLF 2009
Une
Une prophylaxie
prophylaxie prolongée
prolongée peut
peut être
être
envisagée
envisagée en
en cas
cas de
de risque
risque thrombotique
thrombotique très
très
élevé
élevé (ATCD
(ATCD MTEV,
MTEV, obésité,
obésité, cancer
cancer résiduel).
résiduel).
JCO 2007
Cathéters veineux centraux
►
► La
La localisation
localisation de
de l’extrémité
l’extrémité distale
distale du
du cathéter
cathéter
est
est le
le principal
principal facteur
facteur de
de risque
risque de
de thrombose.
thrombose.
►
► Idéale
Idéale est
est la
la jonction
jonction veine
veine cave
cave supérieure
supérieure
oreillette
oreillette droite.
droite.
►
► 46
46 %
% vs
vs 55 %
% de
de thromboses
thromboses échographiques
échographiques si
si
l’extrémité
l’extrémité est
est située
située dans
dans le
le tronc
tronc veineux
veineux
innominé
innominé ou
ou le
le tiers
tiers supérieur
supérieur de
de la
la veine
veine cave.
cave.
Luciani A et al. Radiology 2001;220:655—60.
GOLF 2009
Geerts WH, Chest 2004;126(Suppl. 3):338S—400S.
Prévention systématique
►
►
En
En raison
raison de
de l’incidence
l’incidence désormais
désormais très
très faible
faible (<
(< 55 %)
%)
des
des thromboses
thromboses symptomatiques
symptomatiques en
en l’absence
l’absence de
de
prévention
prévention
la
la prévention
prévention systématique
systématique (par
(par faibles
faibles de
de doses
doses d’AVK
d’AVK
ou
ou héparines
héparines de
de bas
bas poids
poids moléculaire)
moléculaire) n’est
n’est pas
pas
recommandée
recommandée
Lyman GH, et al. J Clin Oncol 2007;25:5490—505.
GOLF 2009
Predictive Model of thrombosis
during chemiotherapy
Patient Characteristic
Score
Site of Cancer
Very high risk (stomach, pancreas)
High risk (lung, lymphoma, gynecologic, GU
excluding prostate)
2
1
Platelet count before chemio >
350,000/mm3
1
Hgb < 10g/dL or use of ESA
1
Leukocyte count > 11,000/mm3
1
BMI > 35
1
GOLF 2009
Khorana
AA et al. JTH Suppl Abs OO-T-002
Incidence of VTE Over 2.4 Months
Predictive Model
Actual Incidence
Estimated Incidence
95 % Confidence Limits
18%
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
0
GOLF 2009
1
2
3
4
Risk Score
0
1
2
3
4
N
1,352
974
476
160
33
VTE(%) /2.4 mo.s
0.8
1.8
2.7
6.3
13.2
Thrombose veineuse profonde et embolie
pulmonaire : traitement curatif
En cas de thrombose veineuse
proximale/ EP un traitement
anticoagulant doit être envisagé
pour tous les patients.
GOLF 2009
Traitement préconisé
►
►
Les
Les héparines
héparines de
de bas
bas poids
poids moléculaire
moléculaire ou
ou le
le
fondaparinux
fondaparinux (HBPM)
(HBPM) doivent
doivent être
être administrés
administrés
pendant
pendant une
une durée
durée initiale
initiale minimale
minimale de
de 55
jours.
jours.
►
►
L’héparine
L’héparine non
non fractionnée
fractionnée peut
peut être
être
envisagée
envisagée en
en cas
cas d’insuffisance
d’insuffisance rénale
rénale grave
grave
(clearance
(clearance créat
créat.. <30ml/min).
<30ml/min).
GOLF 2009
Lyman JCO 2007
SOR 2008
Kearon, Chest 2008
Cas particuliers
►
►
Tumeur
Tumeur cérébrale
cérébrale :: même
même traitement,
traitement, si
si pas
pas de
de
saignement
saignement actif
actif
►
►
Les
Les patients
patients les
les plus
plus âgés,
âgés, l’anticoagulation
l’anticoagulation
est
est recommandée,
recommandée, comme
comme pour
pour les
les autres
autres
patients.
patients.
GOLF 2009
Cas particuliers:
Thrombocytopénie <50 000 plaquettes/mmc
Les
Les anticoagulants
anticoagulants sont
sont envisageables,
envisageables, mais
mais
avec
avec prise
prise en
en charge
charge spécialiste
spécialiste
<30
<30 000
000 (50
(50 000?)
000?) envisager
envisager filtre
filtre cave
cave
Une
Une thrombocytopénie
thrombocytopénie chez
chez un
un patients
patients avec
avec un
un
cancer
cancer est
est plus
plus souvent
souvent due
due àà la
la chimio
chimio qu’à
qu’à
l’héparine
l’héparine et
et donc
donc réversible.
réversible.
GOLF 2009
Filtre cave inférieure
►
►
GOLF 2009
L’insertion
L’insertion d’un
d’un filtre
filtre cave
cave est
est indiquée
indiquée
seulement
seulement en
en cas
cas
-indications aux
●● de
de contre
contre-indications
aux
anticoagulants
anticoagulants ou
ou
●● chez
chez les
les patients
patients avec
avec une
une MTEV
MTEV
récidivante,
récidivante, malgré
malgré un
un traitement
traitement bien
bien
conduit
conduit par
par HBPM.
HBPM.
Contre-indications
►
►
Saignement
Saignement actif
actif intracrânien,
intracrânien, chirurgie
chirurgie àà risque
risque
hémorragique
hémorragique récente,
récente, conte
conte plaquettaire
plaquettaire <50
<50
000
000 (…?)
(…?) ou
ou coagulopathie
coagulopathie..
GOLF 2009
Quelle est la durée du traitement préconisée?
GOLF 2009
Traitement après la phase aigue
GOLF 2009
►
►
La
-6 mois,
La monothérapie
monothérapie HBPM
HBPM pour
pour 33-6
mois, chez
chez
les
les patients
patients avec
avec un
un cancer
cancer est
est plus
plus efficace
efficace
que
que HBPM+
HBPM+ AVK
AVK pour
pour la
la prévention
prévention des
des
récidives.
récidives.
►
►
Les
Les risque
risque hémorragiques,
hémorragiques, ostéoporotiques
ostéoporotiques
sont
sont == àà ceux
ceux des
des pts
pts sous
sous héparine+AVK.
héparine+AVK.
Dalteparine
200UI/Kg 5-7 jj puis
AVK pour 6 mois
CLOT Study
Dalteparine
200UI/Kg 1 mois
puis 150UI/Kg pour 5
mois
A 6 mois VTE:
9% dalte 53/336
17% AVK 27/336
(p<.002)
Hem maj 6% dalte
4% AVK (ns)
GOLF 2009
Réduction RR 46%
Lee et al, 2003
LITE study
200 pt TVP prox et K
Suivi 1 an
Tinzaparine 3 mois, puis AVK
HNF 3 mois + AVK
Récidives
16/100 (16%) HNF + AVK
7/100 (7%) tinzaparine + AVK
GOLF 2009
146 pts
Randomisée, contrôlée
End point hemorr maj,
récidive MTEV
Suivi 3 mois
Enoxaparine 1,5 mg/Kg/j
Warfarine
15/71 évaluables (21%)
7/67 évaluables (10,5%)
p=0,09
6 dc hémorragiques AVK
0 enoxa
GOLF 2009
Meyer et al Arch Int Med 2005
Schéma thérapeutiques validés
►
►Dalteparine
Dalteparine 200
200 UI/kg
UI/kg une
une fois
fois par
par jour
jour
e.
n
i
r
pa
a
z
n
ti
pendant
/J.
:
pendant un
un mois
mois puis
puis 150
150 UI/kg
UI/kg
/J.
e
bl
i
n
o
p
s
i
d
e
uUI/kg
q
i
150
une
fois
par
jour.
►
n
►Enoxaparine
Enoxaparine
150
UI/kg
une
fois
par
jour.
e
l
a
eg
l
u
e
s
e
c
n
175
UI/kg
une
fois
par
jour.
►
r►aTinzaparine
Tinzaparine
175
UI/kg
une
fois
par
jour.
F
n
E
Ces
Ces molécules
molécules sont
sont hors
hors AMM
AMM en
en France
France àà ce
ce
jour
jour pour
pour la
la durée
durée du
du traitement
traitement
GOLF 2009
Durée du traitement préconisée
►
►
Successivement
Successivement l’anticoagulation
l’anticoagulation doit
doit être
être
prolongée,
prolongée, au
au moins
moins jusqu’à
jusqu’à la
la résolution
résolution du
du
cancer.
cancer.
►
► Par
Par AVK
AVK (INR
(INR 2-3)
2-3) ou
ou HBPM
HBPM
►
►
Le
Le ratio
ratio bénéfice/risque
bénéfice/risque du
du traitement
traitement
anticoagulant
anticoagulant doit
doit être
être évalué
évalué régulièrement
régulièrement
-2,0 avec
►
► Envisager
Envisager INR
INR 1,5
1,5-2,0
avec monitorage
monitorage réduit
réduit
en
en fonction
fonction des
des préférences
préférences du
du pt.
pt.
GOLF 2009
Kearon, Chest 2008
"In
"In patients
patients who
who are
are unexpectedly
unexpectedly found
found
to
to have
have asymptomatic
asymptomatic PE,
PE, we
we
recommend
recommend the
the same
same initial
initial and
and longlongterm
term anticoagulation
anticoagulation as
as for
for
comparable
comparable patients
patients with
with
symptomatic
symptomatic PE
PE (Grade
(Grade 1C
1C )".
)".
Kearon, Chest 2008
GOLF 2009
Cancer et Thrombose
Questions
-clé
Questions-clé
1.
1. L’activation
L’activation de
de la
la coagulation
coagulation influence
influence la
la
croissance
croissance du
du cancer
cancer positivement?
positivement?
2.
-nous traiter
2. Pouvons
Pouvons-nous
traiter les
les tumeurs
tumeurs plus
plus efficacement
efficacement
en
en associant
associant des
des traitement
traitement anticoagulants
anticoagulants ??
3.
3. Peut
Peut l’anticoagulation
l’anticoagulation altérer
altérer la
la biologie
biologie du
du cancer?
cancer?
GOLF 2009
HBPM et survie après thrombose veineuse
►
►
►
►
►
►
Meta
Meta analyse,
analyse, 99 essais.
essais.
3581
3581 malades,
malades, MTEV;
MTEV; HNF
HNF ou
ou HBPM
HBPM (5
(5 àà 10
10 jours)
jours) puis
puis AVK
AVK pour
pour 33
mois.
mois.
629
629 malades
malades (18%)
(18%) avaient
avaient un
un cancer.
cancer.
Patients sans cancer
HBPM
Décès
GOLF 2009
HNF
39/1481 41/1471
Patients avec cancer
Odds ratio
HBPM
HNF
Odds ratio
0.94 (0.60-1.47)
46/306
71/323
0.61 (0.40-0.93)
Hettiarachchi et al. Thromb Haemost 1999; 82: 947-52
Ongoing studies of long-term LMWH as
adjuvant treatment for cancer
TILT(tinzaparin
TILT(tinzaparin for
for lung
lung cancer
cancer therapy):
therapy): limited
limited
NSCLC
NSCLC
►
► LUNGENOX:
LUNGENOX: disseminated
disseminated lung
lung cancer
cancer
►
►
FRAGMATIC:
FRAGMATIC: lung
lung cancer
cancer
►
► ABEL:
ABEL: limited
limited SCLC
SCLC
►
►
GASTRANOX:
GASTRANOX: gastric
gastric carcinoma
carcinoma
►
► IMPACT:
IMPACT: advanced
advanced lung,
lung, prostate,
prostate, pancreatic
pancreatic
carcinomas
carcinomas
►
► FOCUS:
FOCUS: ovarian
ovarian carcinoma
carcinoma
►
►
GOLF 2009
Antithrombotiques Anti-tumoraux ?
pour le moment ?…
Geerts, ACCP guidelines, Chest 2008, 133;381-4
GOLF 2009
Conclusion
La
La maladie
maladie thromboembolique
thromboembolique veineuse
veineuse est
est une
une
pathologie
pathologie fréquente
fréquente chez
chez des
des patients
patients avec
avec un
un
cancer.
cancer.
►
► Cette
Cette pathologie
pathologie doit
doit être
être objectivée
objectivée et
et traitée
traitée en
en
phase
phase aigue
aigue comme
comme dans
dans les
les autres
autres conditions.
conditions.
►
► Un
Un traitement
traitement prolongé
prolongé est
est conseillé
conseillé jusqu’à
jusqu’à
remission
remission du
du cancer.
cancer.
►
► Les
Les HBPM
HBPM sont
sont particulièrement
particulièrement conseillée
conseillée dans
dans ce
ce
contexte.
contexte.
►
►
GOLF 2009
Merci de votre attention !
GOLF 2009
Tinzaparine et angiogénèse
Eeffects of tinzaparin
and recombinant TFPI in
inhibiting TF/fVIIainduced endothelial cell
tube formation in human
umbilical vein endothelial
cells (HUVEC).
Mousa Thromb Haemost 2004; 92: 627-33
GOLF 2009
MTEV et Cancer: Epidemiologie
Chez tous le TVP/EP :
Environ
Environ 20%
20% des
des cas
cas surviennent
surviennent chez
chez des
des
patients
patients K,
K, dont
dont 13%
13% reçoivent
reçoivent une
une chimio.
chimio.
►
►Comparés aux patients sans cancer:
●●Risque
Risque plus
plus élevé
élevé de
de récidive
récidive (X3)
(X3)
●●Risque
Risque plus
plus élevé
élevé d’hémorragie
d’hémorragie (X6)
(X6)
●●Risque
Risque plus
plus élevé
élevé de
de décès
décès pour
pour MTEV
MTEV
Lee AY, Levine MN. Circulation.
Circulation. 2003;107:23 Suppl 1:I171:I17-I21
GOLF 2009
Les HBPM inhibent l’adhésion des cellules
tumorales (B16F1) aux sélectines
After 17 dd
GOLF 2009
Stevenson. Clin cancer res 2005