Lire l`article complet
publicité
Immunité antitumorale dossier thématique anticorps thérapeutiques Therapeutic antibodies Aurélien Marabelle1, 2, 3, Daniel Olive4, 5, 6 de l’arsenal thérapeutique disponible en oncologie. Les progrès scientifiques réalisés au cours des 20 dernières années dans notre compréhension du système immunitaire et les avancées technologiques obtenues dans la conception des anticorps monoclonaux permettent aujourd’hui de produire des anticorps thérapeutiques dont l’efficacité est augmentée, dont les cibles sont diversifiées et dont les combinaisons vont se potentialiser. Les anticorps immunomodulateurs disponibles depuis peu en clinique sont à ce titre des plus prometteurs pour l’obtention de réponses tumorales durables. Summary RÉSUMÉ » Les anticorps monoclonaux représentent une part grandissante Keywords: Immunotherapy − Immunomodulation − Monoclonal antibodies − CTLA-4 − PD-1. Mots-clés : immunothérapie − immunomodulation − anticorps monoclonaux − ctLa4 − pD1. U Centre de recherche en cancérologie de Lyon, UMR Inserm 1052 CNRS 5286, Lyon. 2 Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique, GCS centre Léon-Bérard et Hospices civils de Lyon. 3 Université Claude-Bernard Lyon-I et École normale supérieure de Lyon. 4 Université d’Aix-Marseille, Marseille. 5 Institut national de la santé et de la recherche médicale ; Centre de recherche en cancérologie de Marseille. 6 IBiSA Cancer Immunomonitoring Platform, Institut PaoliCalmettes, Marseille. 1 32 Monoclonal antibodies represent a growing part of the therapeutic molecules available in oncology. Over the last 20 years, the discoveries made in fundamental science and the technical milestones that have been achieved in the design of monoclonal antibodies result in therapeutic antibodies with enhanced efficiency, diversified antigen targets and increased synergistic combinations. The potential of the recently developed immunomodulatory antibodies is especially promising for their ability to trigger long lasting tumor responses. n siècle s’est écoulé entre la démonstration chez l’homme des vertus de la sérothérapie dans le traitement de la diphtérie par Pierre Paul Émile Roux a l’Institut Pasteur en 1894 (1) et le premier essai clinique d’un anticorps monoclonal médicament à l’université de Stanford par Ronald Levy en 1994 (2). Cependant, les applications de l’immunothérapie en clinique se développent aujourd’hui bien plus rapidement. Les avancées majeures des 20 dernières années dans la conception et la production des anticorps monoclonaux (couramment désignés comme “mAbs”, pour Monoclonal Antibodies en anglais) permettent maintenant de les utiliser comme stratégie d’immunothérapie passive dans de nombreux cancers, en ciblant des antigènes exprimés par la tumeur. De plus, il a été démontré tout récemment que ces anticorps pouvaient également être utilisés dans des stratégies d’immunothérapie active en oncologie comme agents immunomodulateurs en ciblant des molécules de costimulation ou de corégulation exprimées à la surface des cellules immunitaires. Ces nouvelles cibles offrent des perspectives de stratégies innovantes en termes de thérapeutiques combinatoires et de marqueurs prédictifs de la réponse aux traitements. Anticorps antitumoraux première génération d’anticorps monoclonaux thérapeutiques Le début des anticorps thérapeutiques monoclonaux en oncologie coïncide avec le début de la médecine personnalisée. En 1982, le Pr Ronald Levy montre, à l’université de Stanford, en Californie, qu’il est possible de générer un anticorps monoclonal thérapeutique sur mesure pour chaque patient atteint d’un lymphome folliculaire en ciblant l’idiotype (B-cell receptor) exprimé par la cellule tumorale (3). En effet, par le jeu des recombinaisons somatiques, chaque idiotype de lymphocyte B est unique. Cela en fait une cible thérapeutique idéale, car chacun est exprimé de façon spécifique par la cellule tumorale. Cette stratégie permet alors de générer une régression tumorale chez plus de la moitié des patients traités. Cependant, elle est onéreuse et complexe à envisager à grande échelle. Une solution est alors imaginée : cibler un antigène, le CD20, communément exprimé par tous les lymphomes folliculaires. Le rituximab est né et deviendra le premier anticorps monoclonal thérapeutique commercialisé. Depuis ce succès, d’autres anticorps monoclonaux ont été générés et commercialisés en onco- Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 Anticorps thérapeutiques logie, ciblant soit un antigène exprimé à la surface de la cellule tumorale soit un facteur de croissance impliqué dans la vascularisation tumorale (tableau, p. 34). Mécanismes d’action classiques des anticorps antitumoraux Le mode d’action de ces différents anticorps est complexe et relève de la physiologie des anticorps. Ils peuvent avoir une cytotoxicité propre en induisant directement l’apoptose de la cellule tumorale après liaison avec leur cible, comme c’est le cas pour le rituximab dans les lymphomes. Ils peuvent aussi être antagonistes, en bloquant l’accès d’un facteur de croissance à son récepteur (par exemple, l’HER2 et le trastuzumab). Mais, grâce à des domaines d’activation situés sur leur partie distale (Fc), les anticorps peuvent également induire une destruction de la cellule cible indirectement par activation du complément (voie d’activation “CDC” pour Complement-Derived Cytotoxicity) ou par activation de cellules de l’immunité innée telles que les lymphocytes Natural Killers (NK), les monocytes/macrophages ou les neutrophiles (voie d’activation “ADCC” pour AntibodyDerived Cell Cytotoxicity) [figure] (4). nouvelles générations d’anticorps antitumoraux Une des premières limites au développement des anticorps thérapeutiques provenait de leur immuno- Structure et fonctions d’un anticorps Activation du complément Domaine variable (Fv) Action antagoniste ou agoniste sur la cible Modes d’action des anticorps Cytotoxicité directe Antagonisme d’un récepteur de croissance Effet agoniste induisant l’apoptose Ciblage par un anticorps radiomarqué Internalisation de toxines Activation de l’ADCC Domaine constant (Fc) génicité intrinsèque. En effet, ces premiers anticorps étaient produits dans des hybridomes humains/murins et l’anticorps qui en résultait était une protéine chimérique qui pouvait être reconnue comme étrangère et donc éliminée par le système immunitaire de l’hôte. Les nouvelles générations de mAbs sont par conséquent des mAbs entièrement humanisés. Ensuite, il s’est avéré que l’affinité des récepteurs de la partie Fc des anticorps exprimés par les cellules de l’immunité innée était un facteur pronostique de la réponse aux traitements (5). Par conséquent, l’innovation technologique a également consisté en la production de mAbs dont l’isotype est de meilleure affinité pour les récepteurs Fc et dont la glycosylation augmente les capacités d’ADCC des anticorps, comme, par exemple, l’obinutuzumab ou GA101, nouvel anticorps anti-CD20 en cours d’essai clinique de phase III (essai # NCT01010061, clinicaltrials.gov). Enfin, la spécificité des mAbs a permis d’utiliser ces molécules comme vecteurs d’administration locale de traitements cytotoxiques par la génération d’anticorps couplés à des molécules de chimiothérapie, tels par exemple, l’antiCD33 gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg®), utilisé en compassionnel dans les leucémies myéloblastiques, ou le nouvel anti-CD30 brentuximab védotine (Adcetris®) dans les lymphomes anaplasiques et la maladie de Hodgkin. Les anticorps permettent également une délivrance de molécules radioactives à visée thérapeutique, Fonctions antitumorales dépendant du système immunitaire Activation du complément (CDC) Phagocytose Cytotoxicité médiée par les effecteurs immuns exprimant les récepteurs Fc (ADCC) Inhibition de mécanismes inhibiteurs des cellules T (CTLA4 et PD1) et NK (KIR) Activation immune (CD137, CD40) Recrutement de cellules immunes (anticorps bispécifiques) Action sur les vaisseaux et les phénomènes immunosuppresseurs liés au microenvironnement Inhibition du VEGF et de ses récepteurs Inhibition des Treg, MDSC Inhibition des cytokines immunosuppressives (TGFβ) Amélioration des anticorps Anticorps conjugués Toxine Radio-isotopes Avantage : le ciblage par l’anticorps est complété d’une fonction cytotoxique Limites : dépend de la quantité d’antigène de surface, de son internalisation, de la compétition avec des antigènes solubles Modification de la partie Fc Anticorps afucosylés Avantages : augmentation de l’affinité pour les FcR qui vont médier l’ADCC, phagocytose Inconvénients : augmentation de la toxicité contre les tissus sains Fragments d’anticorps scFv Fab Nanobodies TandAbs Avantages : pénétration tissulaire et intratumorale Figure. Anticorps : structure et fonctions, modes d’action, amélioration. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 33 Immunité antitumorale dossier thématique Tableau. Anticorps monoclonaux thérapeutiques commercialisés en France au 30 septembre 2011. Nom Molécule Laboratoire Date AMM Cible Pathologies Arzerra® Ofatumumab GlaxoSmithKline 19/04/2010 CD20 Leucémie lymphoïde chronique Avastin® Bévacizumab Roche 12/01/2005 VEGF Cancer colorectal métastatique Cancer du sein métastatique Cancer bronchique non à petites cellules Cancer du rein avancé et/ou métastatique Cancers ovariens Erbitux® Cétuximab Merck Serono 29/06/2004 EGFR Cancer colorectal métastatique exprimant l’EGFR et présentant le gène KRAS non muté Herceptin® Trastuzumab Roche 04/09/2000 HER2 Cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2 Mabcampath® Alemtuzumab Genzyme 10/07/2001 CD52 Leucémie lymphoïde chronique Mabthera® Rituximab Roche 03/06/1998 CD20 Lymphomes non hodgkiniens Leucémie lymphoïde chronique Mylotarg® Gemtuzumab ozogamicine Pfizer ATU CD33 Leucémie myéloïde chronique Removab® Catumaxomab Fresenius Biotech 20/04/2009 Vectibix® Panitumumab Amgen 03/12/2007 EGFR Cancer colorectal métastatique exprimant l’EGFR et présentant le gène KRAS non muté Yervoy® Ipilimumab BMS 13/07/2011 CTLA4 Mélanome avancé, non résécable ou métastatique Zevalin® Ibritumomab tiuxétan Schering AG 21/01/2004 CD20 Lymphome non hodgkinien EpCAM et CD3 (anticorps bispécifique) comme l’anti-CD20 90Y-ibritumomab tiuxétan (Zevalin®) dans les lymphomes non hodgkiniens. Anticorps immunomodulateurs rationnel pour une immunomodulation en oncologie L’avancée majeure pour l’immunothérapie des cancers est survenue dans un domaine indépendant de l’oncologie. En 2002, 3 équipes ont publié de façon concomitante, dans Nature Genetics, l’identification d’un gène, Foxp3, dont la mutation était responsable d’un syndrome auto-immun fatal en néonatal chez l’homme (le syndrome IPEX, pour Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) et d’atteintes auto-immunes multiples chez la souris (phénotype scurfy) [6]. De plus, elles ont montré que ce gène était exprimé dans une sous-population de lymphocytes CD4+ ayant une fonction immunosuppressive. La capacité à identifier de façon spécifique ces lymphocytes T régulateurs, communément dénommés Treg, a permis un essor considérable de l’étude des phénomènes de tolérance survenant dans le microenvironnement tumoral. Il a par exemple été démontré par la suite que l’importance de l’infiltrat intratumoral 34 Ascite maligne chez les patients atteints de carcinomes EpCAM-positifs en Treg au diagnostic était directement corrélée à la survie des patients dans de multiples cancers (cf. article de J. Faget et al., p. 23) [7]. Il a pu être démontré que l’immunosuppression des Treg, mais aussi d’autres T CD4+ effecteurs, passe notamment par l’expression d’une molécule appelée CTLA4 exprimée à leur surface (8, 9). L’identification de CTLA4 a permis également d’identifier d’autres acteurs de l’immunosuppression appartenant à la même famille de gènes. Il en est ainsi du gène PD1 (Programmed cell Death protein 1), qui peut être exprimé par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ (10). Son ligand, PD-L1, inhibe ainsi la fonction cytotoxique des lymphocytes antitumoraux lorsqu’il est exprimé à la surface des cellules tumorales PD1+ (11). anticorps antagonistes : bloquer l’immunosuppression Plusieurs industriels et académiques ont initié le développement en clinique de ces anticorps immunomodulateurs en raison du rationnel prometteur produit chez la souris. En effet, ces modèles murins porteurs de tumeurs ont démontré l’intérêt thérapeutique d’un blocage par anticorps de ces différentes molécules immunosuppressives. Le “first in class” et “first in human” de ces anticorps immunomodulateurs a été l’anti-CTLA4 de BMS (ipi- Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 Anticorps thérapeutiques limumab), qui a montré sa capacité à engendrer des réponses antitumorales chez des patients atteints de mélanomes métastatiques en échec thérapeutique (12), y compris au niveau des sites intracérébraux (13). L’essai clinique a cependant montré une toxicité significative chez les patients traités, de type auto-immune (diarrhées par infiltrat colique, rashs cutanés, hypophysites, etc.), mais qui répond généralement bien aux corticoïdes. Le succès de cet essai clinique a été suivi de près par la double publication des essais de phase I/II utilisant les anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1, qui, eux aussi, ont montré des réponses tumorales chez des patients atteints de mélanomes métastatiques et de cancers du poumon non à petites cellules, maladies considérées comme peu sensibles aux traitements conventionnels. De façon intéressante, l’essai clinique anti-PD1 a montré que les patients ayant répondu au traitement exprimaient tous le ligand PD-L1 en immunohistochimie au niveau de leur tumeur, faisant de PD-L1 un probable marqueur tumoral prédictif de la réponse au traitement par anti-PD1 (cf. article de A. Boespflug et al., p. 17). Deux particularités observées lors de ces essais d’anticorps immunomodulateurs les distinguent singulièrement des thérapeutiques conventionnelles. La première est que les patients peuvent présenter des pseudoprogressions tumorales au cours des premières semaines qui suivent l’instauration du traitement (14). Le terme pseudo-progression désigne une augmentation en imagerie du volume des lésions tumorales, mais qui est transitoire et que l’on attribue à l’infiltrat immunitaire qui précède la réponse tumorale. La deuxième particularité de ces molécules est qu’elles n’ont donné des réponses tumorales que chez une petite proportion des patients (inférieure à 20 %), mais ces réponses tumorales étaient de longue durée (parfois plusieurs années), constatations inhabituelles dans des pathologies réputées rapidement et fatalement évolutives. D’autres molécules régulant négativement la fonction des lymphocytes T, telles que BTLA, TIM3, VISTA ou LAG3, ont plus récemment été décrites (15). Ces molécules font également l’objet de développement d’anticorps antagonistes pour augmenter la fonction T effectrice. anticorps agonistes : activer les effecteurs Comme expliqué précédemment, les anticorps monoclonaux thérapeutiques ont essentiellement été utilisés jusqu’à présent pour leur capacité à bloquer des récepteurs (fonction antagoniste) ou à induire la déplétion de la population cellulaire cible. Une autre particularité des anticorps monoclonaux thérapeutiques est actuellement exploitée en immunothérapie antitumorale : leur capacité à agir comme agonistes sur des récepteurs de l’immunité. C’est par exemple le cas de l’anticorps antiCD137, actuellement développé en clinique dans les tumeurs solides (essai # NCT00309023, clinicaltrials.gov). CD137 (également connu sous le nom de 4-1BB) est un récepteur de costimulation exprimé à la surface des lymphocytes T et NK activés. L’anticorps anti-CD137 stimule par conséquent les lymphocytes exprimant CD137, et l’objectif est d’augmenter ainsi la réponse immunitaire antitumorale physiologique. Un essai clinique annexe fondé sur un rationnel plus élaboré est également en cours. Lors de l’ADCC, les lymphocytes NK sont activés par le biais de la reconnaissance du fragment Fc de l’anticorps thérapeutique fixé sur la cellule tumorale. Cette activation se traduit 24 heures plus tard par une expression de CD137 à la surface des NK ayant trouvé leur cible. L’ajout de l’anticorps anti-CD137 entraîne une augmentation de la fonction cytotoxique des NK vis-à-vis de la cellule cible du premier anticorps thérapeutique. Par conséquent, cette combinaison thérapeutique augmente l’efficacité de l’ADCC des anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant des antigènes tumoraux (16). Une combinaison anti-CD20 + anti-CD137 fondée sur ce rationnel est actuellement en cours dans les lymphomes non hodgkiniens (essai # NCT01307267, clinicaltrials.gov). Un autre anticorps immunomodulateur agoniste, ciblant la molécule CD134 (également connue sous le nom de OX40), est en cours d’essai thérapeutique dans les tumeurs de la prostate. D’autres molécules de costimulation sont également la cible d’anticorps agonistes comme HVEM, CD27 ou GITR (15). Anticorps bispécifiques : antitumoraux et immunomodulateurs Les progrès réalisés en génie génétique permettent aujourd’hui de générer des anticorps contre pratiquement tout type de cible, y compris des cibles non protéiques, comme par exemple l’anticorps dirigé contre le ganglioside GD2 actuellement en développement clinique dans le traitement des neuroblastomes (17). Ces progrès techniques permettent également de produire des anticorps bispécifiques ayant une double spécificité. C’est le cas du blinatumomab, un anticorps dont l’une des extrémités est dirigée contre le CD19 (un antigène exprimé par les blastes de leucémie lymphoïdes) et l’autre contre le CD3 (molécule composant le récepteur des lymphocytes T). Une fois lié à sa cible blastique, l’anticorps peut activer la fonction cytotoxique des lymphocytes T par la fonction ago- Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 35 Immunité antitumorale dossier thématique niste vis-à-vis du CD3 de l’autre extrémité de l’anticorps. Cette stratégie permet d’induire une lyse dirigée de la cellule tumorale par les lymphocytes T, et l’anticorps est par conséquent un anticorps thérapeutique à la fois antitumoral et immunomodulateur. Cet anticorps a donné des résultats impressionnants en mettant en rémission moléculaire des patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique (18). Conclusion Le rôle joué par l’immunité dans l’efficacité des chimiothérapies conventionnelles est maintenant formellement établi (19). Cependant, la chimiothérapie étant par essence aplasiante, ce rôle est probablement atténué au cours des cures. Le rôle de l’immunité est également bien décrit pour la radiothérapie, mais il est limité aux zones irradiées et ne permet généralement pas de contrôler les maladies métastatiques (20). Les anticorps thérapeutiques dirigés contre la cellule tumorale, acteurs majeurs des thérapeutiques ciblées, permettent d’obtenir des réponses tumorales systémiques souvent de courte durée mais sans toxicité hématologique sur les effecteurs immunitaires cytotoxiques. Le rationnel préclinique en modèles murins permet de penser que la combinaison de ces thérapeutiques ciblées avec les anticorps immunomodulateurs offrira la possibilité d’augmenter à la fois le nombre de patients répondeurs aux traitements et la durée de la réponse à ces derniers. ■ Références 1. Roux E, Martin L, Chaillou A. Trois cents cas de diphtérie 8. Olive D, Le Thi S, Xerri L, Hirsch I, Nunès JA. [The role of co- 15. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy 2. Maloney DG, Lilles TM, Czerwinski DK et al. Phase I clinical 9. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P et al. CTLA-4 control over 16. Kohrt HE, Houot R, Goldstein MJ et al. CD137 stimulation 10. Ghiotto M, Gauthier L, Serriari N, Pastor S, Truneh A, Nunès JA, 17. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF et al. Anti-GD2 antibody Olive D. PD-L1 and PD-L2 differ in their molecular mechanisms of interaction with PD-1. Int Immunol 2010;22(8):651-60. with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med 2010;363(14):1324-34. 11. Fourcade J, Sun Z, Pagliano O et al. CD8(+) T cells specific 18. Topp MS, Kufer P, Gökbuget N et al. Targeted therapy traités par le sérum antidiphtérique. Annales de l’Institut Pasteur 1894;8:640-61. trial using escalating single-dose infusion of chimeric antiCD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma. Blood 1994;84(8):245-66. 3. Miller RA, Maloney DG, Warnke R, Levy R. Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotype antibody. N Engl J Med 1982;306(9):517-22. 4. Houot R, Kohrt HE, Marabelle A, Levy R. Targeting immune inhibitory signals driven by CTLA-4 in immune system]. Med Sci 2011;27(10):842-9. Foxp3+ regulatory T cell function. Science 2008;322(5899): 271-5. effector cells to promote antibody-induced cytotoxicity in cancer immunotherapy. Trends Immunol 2011;32(11):510-6. for tumor antigens can be rendered dysfunctional by the tumor microenvironment through upregulation of the inhibitory receptors BTLA and PD-1. Cancer Res 2012;72(4):887-96. 5. Weng WK, Levy R. Two immunoglobulin G fragment C 12. Hodi FSS, O’Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival receptor polymorphisms independently predict response to rituximab in patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 2003;21(21):3940-7. with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8):711-23. comes of age. Nature 2011;480(7378):480-9. enhances the antilymphoma activity of anti-CD20 antibodies. Blood 2011;117(8):2423-32. with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol 2011;29(18):2493-8. 13. Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O et al. Ipilimumab in 19. Galluzzi L, Senovilla L, Zitvogel L, Kroemer G. The secret of the immune response. Immunol Rev 2005;203:156-64. patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(5):459-65. 7. Ménétrier-Caux C, Gobert M, Caux C. Differences in tumor 14. Hales RK, Banchereau J, Ribas A et al. Assessing oncologic 20. Ma Y, Conforti R, Aymeric L et al. How to improve the 6. Ochs HD, Ziegler SF, Torgerson TR. FOXP3 acts as a rheostat regulatory T-cell localization and activation status impact patient outcome. Cancer Res 2009;69(20):7895-8. 36 benefit in clinical trials of immunotherapy agents. Ann Oncol 2010;21(10):1944-51. ally: immunostimulation by anticancer drugs. Nat Rev Drug Discov 2012;11(3):215-33. immunogenicity of chemotherapy and radiotherapy. Cancer Metastasis Rev 2011;30(1):71-82. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013
