Attentes du clinicien1
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CAFCIM 12 mai 2012 ATTEINTE INFLAMMATOIRE SB les attentes du clinicien en matière d’imagerie Docteur ROGGERONE Stéphanie Neurologue, Assistante Service Professeur CONFAVREUX, CHU LYON CAFCIM 12 mai 2012 SCLÉROSE EN PLAQUES Place croissante de l’IRM du diagnostic (ultra-) précoce jusqu’ à la stratégie thérapeutique Docteur ROGGERONE Stéphanie Neurologue CHU LYON CAFCIM 12 mai 2012 DÉCOUVERTE FORTUITE LESIONS SB Syndrome radiologiquement isolé ? (RIS) CAFCIM 12 mai 2012 Découverte Lésions SB que dire au patient ? QUESTIONS • Indication de l’IRM ? • Indépendante • Vertiges : 1e poussée? • Médecin prescripteur? Neurologue ? • Angoisse et demande du patient Avant d’aborder des diagnostics et une PL : • Nécessité d’un interrogatoire précis • sur les FDRCV connus et à dépister • sur le terrain migraineux, parfois méconnu, personnel et familial • sur les antécédents neurologiques potentiels • Examen neurologique CAFCIM 12 mai 2012 Découverte Lésions SB finalement ne pas trop en dire au patient lésions vasculaires / aspécifiques (migraineux) EXEMPLE Patiente 37 ans Tabac 15 PA, pas de migraine, CO Pas d’antécédent PF périphérique typique IRM prescrite par MT CAFCIM 12 mai 2012 Découverte Lésions SB lésions vasculaires / aspécifiques (migraineux) EXEMPLE suite Pas de prise de contraste ccl IRM cérébrale = DIS selon critères 2010 Cs neuro demandée par MT examen neuro normale (récupération rapide PF) pas d’épisode antérieur tabagisme, pas de suivi FDRCV demande IRM médullaire = nle REASSURANCE DE LA PATIENTE pas de PL, pas de PEV IRM à 3 mois pour confirmer la stabilité puis STOP CAFCIM 12 mai 2012 Découverte Lésions SB : RIS ? Lésions démyelinisantes de découverte fortuite aspect typique, voire prise Gd Indications IRM variables céphalées +++ suivi lésion dépistage anévrysme (atcd familiaux) ……… Cas des vertiges et PF: 1e épisode ? PEA + cs ORL pr préciser la cause des vertiges PFP typique ou non? CAT si pas d’épisode neuro et indication IRM ≠ possible poussée ? - examen neuro -> chercher signes médullaires (TVS) : IRM médullaire - PL + PEV CAFCIM 12 mai 2012 RIS Lésions démyélinisantes de découverte fortuite aspect typique, voire prise Gd Indications IRM variables céphalées +++ suivi lésion dépistage anévrysme (atcd familiaux) ……… Cas des vertiges et PF: 1e épisode ? PEA + cs ORL pr préciser la cause des vertiges PFP typique ou non? CAT si pas d’épisode neuro et indication IRM ≠ possible poussée ? - examen neuro -> chercher signes médullaires (TVS) : IRM médullaire - PL +/- PEV CAFCIM 12 mai 2012 RIS Plusieurs cohortes RIS suivies sur 5 ans = > Facteurs prédictifs de conversion en SEP cliniquement définie PEV altérés jeune âge prise de contraste présence de lésion médullaire ou infratentorielle PL ? nb lésions T2 ? CAFCIM 12 mai 2012 SCLÉROSE EN PLAQUES Principes du DIAGNOSTIC CAFCIM 12 mai 2012 SEP = Diagnostic de probabilité 4 notions de base 1) Dissémination dans le temps (DIT) Survenue de 2 épisodes distincts: CLINIQUE : 2 poussées séparées > 30 j IRM: 1lésion Gd+ / 1 nvl lésion T2 sur IRM > 3 mois de 1ère IRM Depuis 2010: 1 Gd+ et 1 Gd- 2) Dissémination dans l’espace (DIS) 2 lésions distinctes: clinique et/ou IRM DIS IRM = Critères de Barkhof (97) + Tintore (2000) au moins 3 des 4 critères suivants 1 lésion prenant le gadolinium ou 9 lésions en HS T2 (>5 mm) Au moins 3 lésions périventriculaires Au moins 1 lésion infratentorielle Au moins 1 lésion juxta-corticale 2005: 1 lésion médullaire peut se substituer à 1 lésion encéphalique CAFCIM 12 mai 2012 3) Inflammation limitée au SNC Inflammation du LCR = Index IgG (> 0,70) OU Bandes oligoclonales IgG Absence de syndrome inflammatoire général 4) Absence d’autre explication Infections neurotropes sérologies, LCR… Maladies inflammatoires chroniques bilan auto-immun Maladies génétiques AGTLC, génétique … Processus vasculaire, compressif, tumoral… IRM Cause carencielle, toxique… bio, clinique CAFCIM 12 mai 2012 Les formes évolutives CIS Forme rémittente (RR) 85% Forme secondairement progressive (SP) 15% Forme progressive d’emblée (PP) CAFCIM 12 mai 2012 CIS et SEP • 85 % des SEP sont RR et débutent par un CIS Première poussée: Moelle / Tronc cérébral / NO… 50 – 70 % ont déjà des lésions de la substance blanche en IRM • Diagnostic peut être évoqué dès la 1e poussée Critères McDonald de 2001 et 2005 : DIT sur IRM = > Dg SEP dès CIS Critères Mc Donald 2005 appliqués aux CIS spécifiques mais peu sensibles • Application des critères à des CIS 2 cohortes CIS suivies sur 10 et 20 ans : Clinically definite MS developed : - in 56% to 82% of patients with abnormal MRI - in approximately 20% with normal MRI CAFSIM 12 MAI 2012 BORDEAUX Diagnostic de SEP RR Evolution des critères diagnostiques et IRM De la SEP cliniquement définie… … au 1er évènement démyélinisant (CIS) + dissémination temporelle IRM: SEP radiologiquement définie (RDMS) - sans dissémination temporelle: CIS à haut risque de SEP Intérêts du diagnostic précoce limiter l’incertitude diagnostique Bénéfice potentiel du traitement précoce Implication thérapeutique du délai Dg • AMM des ttt de fond immunomodulateurs dans le CIS évocateur de SEP • Suivis de cohortes de patients traités dès CIS traités ou dès 2e épisode • Handicap global et tr cognitifs à 5, 8 et 10 ans moindre chez patients traités dès CIS • 2° poussée + tardive or Intervalle entre 2 premiers évènements = facteur Pc • paramètres IRM (atrophie, nb nvl lésions) meilleurs dans grp traités dès CIS CAFSIM 12 MAI 2012 BORDEAUX Mais… « La possibilité de prescrire précocement des traitements spécifiques de la SEP renforce le besoin d’un diagnostic fiable et plaide pour un retour à un diagnostic clinique qui repose sur la dissémination dans le temps et l’espace qui est confirmé, mais non remplacé, par l’imagerie et les autres explorations…. » Poser, Lancet 1997 Spécificté < 100% • 105 people were followed-up for 6 years after a CIS, of whom 51% developed CDMS, 15% RDMS and the remainder were classified as still having had a CIS • 70 people were followed-up at 20 years, of whom 61% and 11% had developed CDMS and RDMS, respectively. => About 10-15% of CIS patients may develop MS on MRI criteria only, without further clinical events for up to two decades CAFCIM 12 mai 2012 CONCLUSION sur les critères diagnostiques SEP Avantages de ces nouveaux critères 2010 • Plus simples • Diagnostic précoce d’où prise en charge optimisée Limites • Critères Validés pour des patients âgés de 14 à 50 ans • Critères valables sur des IRM à 1,5 Tesla • Ne pas traiter tous les CIS remplissant les critères de SEP-RD Rigueur accrue pour exclure les diagnostics différentiels (attention aux nombreuses causes de lésions SB et aux ADEM) Critères à valider en pratique clinique La SEP reste au final un diagnostic clinique Le choix thérapeutique reste du cas par cas CAFCIM 12 mai 2012 Exemple n°1 de CIS • Patient de 26 ans • Pas d’atcd personnel ni familial • Pas de conso toxique, sportif, conseiller EDF • Installation en 15j de paresthésies puis hypoesthésie des MI, puis hypertonie • Cs MT puis neurologue: • niveau D4 + Sd pyramidal MI • Pas TVS • IRM cérébrale et médullaire dans les 24h CAFCIM 12 mai 2012 CIS Exemple n°1 • PL inflammatoire • Bilan général et infectieux négatif • DIT radiologique selon critères 2010 • DIS radiologique (2005 et 2010) mais non clinique • Diagnostic 1e épisode de SEP expliqué au patient • Nécessité 2e épisode pour confirmer SEP CD • Anxiété réactionnelle +++ • Traitement de fond abordé ms patient sous le choc du Dg • Récupération complète après le flash: RAD • Décision IRM 3 mois pour débuter traitement de fond CAFCIM 12 mai 2012 CIS Exemple n°2 • Patiente 37 ans • Pas d’antécédent perso/familial • Tabac 5 PA sevré • G1P1, 1 fils 5 ans BS • Sportive, DRH • Pas de Contraception car désir 2e grossesse • Automne 2011: troubles sensitifs subaigus MID puis remontant à l’aisselle : hypoesthésie + paresthésies • IRM panmédullaire demandée par MT CAFCIM 12 mai 2012 Exemple CIS n°2 • CCL IRM • 5 hypersignaux T2 SB sus tentorielle, dont un péri ventriculaire au niveau du ventricule latéral gauche et deux juxta corticaux. • DIS + Critères 2010, absente avec les anciens critères • Pas de prise de contraste cérébrale ou médullaire : pas de DIT • Examen neurologique • Hypoesthésie dt niveau D4-D5 • Pas TVS • PL = LCR inflammatoire • PEV normaux • Récupération avec un flash IRM 3 mois CAFCIM 12 mai 2012 Exemple CIS n°2 • Pas de nouvel épisode • Pas de DIT clinique • Diagnostic de SEP radiologiquement définie • Désir de grossesse et poussée sensitive, charge lésionnelle IRM faible • Pas de nécessité de traitement de fond • Accord pour sa grossesse, en cours • Suivi neurologique clinique CAFCIM 12 mai 2012 CIS exemple n°3 • Patiente 25 ans sans atcd • Syndrome vestibulaire subiagu sévère, invalidant • Hospitalisée via les urgences • IRM cérébrale en urgence • AVC éliminé • Découverte lésions démyelinisantes • Examen • Pas d’épisode antérieur • Syndrome vestibulaire central sévère, OIN dt • Pas d’autre symptôme CAFCIM 12 mai 2012 Exemple n°3 CIS • Découverte multiples lésions inflammatoires SB, dont plusieurs actives • PL inflammatoire • Bilan général négatif • Annonce diagnostique: SEP radiologiquement définie • Flash 9j, ms nécessité de demande de séjour en rééducation • Poussée sévère et activité IRM importante • Décision ttt de fond d’emblée sans attendre IRM à 3 mois, « au cas où » • Présentation des ttt 1e ligne et début du ttt choisi CAFCIM 12 mai 2012 Exemple n°3 CIS • Récupération progressive avec kinésithérapie vestibulaire • IRM cérébrale à 3 mois • bien améliorée • sans nouvelle lésion MAIS… • 2e poussée, sensitive hémicorps gauche en mars 2012 • Flash 3 j, récupération • Poursuite ttt fond IM • Attente IRM de contrôle ! • Surveillance rapprochée car ttt fond 2e ligne disponible mais délai IM de 3 à 6 mois CAFCIM 12 mai 2012 Exemple n°3 CIS • Récupération progressive avec kinésithérapie vestibulaire • IRM cérébrale à 3 mois • bien améliorée • sans nouvelle lésion MAIS… • 2e poussée, sensitive hémicorps gauche en mars 2012 • Flash 3 j, récupération • Poursuite ttt fond IM • Attente IRM de contrôle ! • Surveillance rapprochée car ttt fond 2e ligne disponible mais délai IM de 3 à 6 mois CAFCIM 12 mai 2012 SEP médullaire: intérêt critères 2010 EXEMPLE • Patiente de 47 ans sans antécédent particulier • Tabac 10 PA • Active, sportive • Automne 2011 : • Hypoesthésie progressive MSD • Douleurs paroxystiques ou continues interscapulaires avec irradiation en étau • IRM médullaire: lésions de myelite De saint jean CAFCIM 12 mai 2012 SEP médullaire: intérêt critères 2010 • IRM médullaire: • 3 lésions de myélite cervicale, • en C1-C2 discrètement rehaussée • en C3 nodulaire, postérolatérale gauche, semblant rehaussée • En C4-C5, médiane et postérieure, rehaussée ? • 1 lésion étendue de Th2 à Th3 non réhaussée • Hospitalisation • Syndrome médullaire cervicale: Lhermitte, hypoesthésie MSD, Sd pyramidal hémicorps D • Sd cervicobulbaire : dysphagie intermittente, odynophagie • Douleurs thoraciques dorsales en corset • Notion de 2 épisodes sensitifs en 2010 et 1 rétention urinaire sur cystite décembre 2010 CAFCIM 12 mai 2012 SEP médullaire et critères 2010 CAFCIM 12 mai 2012 CAFCIM 12 mai 2012 CIS: stratégie thérapeutique CIS d’intensité sévère • AVANT : Traitement possible si IRM à Haut risque de conversion en SEP cliniquement définie, correspondant le + souvent à une IRM avec lésion(s) rehaussée(s) et lésion(s) non rehaussée(s) • Critères Mc Donald 2010 : ttt possible si DIT CIS d’intensité modérée • DIT sur IRM initiale: ttt 1° ligne possible selon critères 2010 ms attention à l’observance si patient peu gêné • DIT sur IRM à 3 mois ttt fond immunomodulateur Interferon Beta 1b ou Beta 1a Acetate de Glatiramère CAFCIM 12 mai 2012 Traitements de 1e ligne IMMUNOMODULATEURS (AMM) IFN Beta 1a Avonex IM Rebif SC IFN Beta 1b Betaferon, Extavia Acétate de glatiramère = Copaxone Immunosuppresseurs oraux (hors AMM) Imurel, Cellcept CAFCIM 12 mai 2012 Bénéfice des ttt IM des CIS (critères Dg 2005) CAFCIM 12 mai 2012 Problématiques du traitement précoce • Etudes CIS réalisées avec les critères Mc Donald 2005 • 1 comparaison des résultats de l’étude REFLEX avec les critères 2005 versus 2010: • Diagnosis of McDonald 2010 MS at baseline was predictive of a higher risk of McDonald 2005 MS. • IFN B-1a 44 µg showed clinical benefits irrespective of McDonald 2010 MS status at baseline. • Prudence avec les critères 2010 car risque de surtraitement • non SEP, ADEM… • SEP bénigne • Bénéfice à long terme imprécis • Études sur des durées < 10 ans • BENEFIT 8 ans: supériorité du traitement précoce persiste • Problème de l’OBSERVANCE…. CAFCIM 12 mai 2012 Choix du traitement immunomodulateur • Mécanismes d’action non similaires mais tous pro-Th2 • IFN Beta Diminue l’activation, l’expansion et la durée de vie des cellules spécifiques T et dc de leur passage ds SNC Limite l’action de la MétalloProtéase • Acétate de Glatiramère Cellules TH2 Glatiramer-spécifiques : augmente cellules T régulatrices Neuroprotection? • Mais efficacité statistique semblable • Réduction de 30% de la fréquence des poussées à l’échelle du groupe • Diminution de l’activité IRM • Ralentissement de la progression du handicap non significative • DONC Choix du patient • NB : AMM pendant la grossesse depuis 2011 CAFCIM 12 mai 2012 SCLEROSE EN PLAQUES DECISIONS THERAPEUTIQUES CAFCIM 12 mai 2012 Immunosuppresseur spécifique : GILENYA CAFCIM 12 mai 2012 Traitements de 2e ligne • NATALIZUMAB (TYSABRI) mai 2007 AMM • Anticorps monoclonal humanisé • Dirigé contre la sous-unité a4 des intégrines a4b1 (VLA4) et a4b7 • Interrompt la cascade inflammatoire en inhibant le passage des lymphocytes à travers la barrière hématoencéphalique • Une perfusion IV toutes les 4 semaines (300 mg) • FINGOLIMOD (GILENYA) AMM déc 2011 en France CAFCIM 12 mai 2012c CAFCIM 12 mai 2012 INDICATIONS du TYSABRI et du GILENYA SEP RR CAFCIM 12 mai 2012 TYSABRI : Efficacité Clinique Et Radiologique Taux annualisé de poussées ( IC 95 %) ETUDE AFFIRM Taux annualisé de poussées 67 % de réduction vs placebo à 1 ans 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0,81 0,73 p < 0,001 p < 0,001 67 % 0,26 0.3 0.2 0.1 0 68 % 0,23 Placebo (n = 315) TYSABRI® (n = 627) 0 - 1 an 0 - 2 ans Critère principal à 1 an Polman CH et al. AFFIRM A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910. Réduction du taux annualisé de poussées à 2 ans Sous-groupe de patients ayant une SEP rémittente d’évolution rapide Patients avec ≥2 poussées dans l’année et ≥1 lésion Gd+ à l’inclusion Taux annualisé de poussées Sur 2 ans 1.6 1,46 1.4 1.2 1.0 81% 0.8 0.6 0.4 0,28 0.2 0.0 Placebo n=61 P<0,001 Natalizumab n=148 EPAR TYSABRI® http://www.emea.eu.int/ Réduction du risque de progression du handicap à 2 ans Augmentation de l’EDSS maintenue à 3 mois (critère principal) Population générale Patients avec SEP rémittente d’évolution rapide (≥2 poussées et ≥1 Gd+) Rapport de risque = 0,47 53% (IC à 95 % : 0,24 ; 0,93) Sur 2 ans P=0,029 EPAR TYSABRI® http://www.emea.eu.int/ CAFCIM 12 mai 2012 Résultats IRM à 2 ans Polman CH et al. AFFIRM A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910. CAFCIM 12 mai 2012 Nombre de patients traités par TYSABRI dans le monde *Post-marketing data includes patients exposed since 23 November 2004. This excludes a total of 4,700 patients exposed in clinical trials; 2,100 exposed for >12 months; 1,900 exposed for >18 months; 1,600 exposed for >24 months; 1,300 were exposed >30 months; 1,000 were exposed >36 months; and 700 were exposed >42 months. Exposure are estimates and may not fully reflect treatment interruptions that are used in certain patients. Biogen Idec, data on file. CAFCIM 12 mai 2012 Pourquoi arrêter le Tysabri? Effets secondaires Intolérance (choix du patient) – allergie (4% des patients, sévère 1%) Complication infectieuse : LEMP Développement d’Anticorps anti-Tysabri Dosage + Confirmé à 6 semaines Dosés si réaction allergique ou poussée Inefficacité Progression du handicap : passage en forme SP Pas d’effet sur la fréquence des poussées Prévention du risque de LEMP définitif ou « drug holidays » Désir de grossesse : proposer un relais par IM CAFCIM 12 mai 2012c LEMP Evaluation de la tolérance conduite par un comité d’experts indépendants (Yousry et coll. NEJM 2006) Incidence dans les essais 1/1000* 232 cas dans le monde sur 95 300 patients traités en avril 2012 *Yousry TA, Major EO, et al. Evaluation for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. N Engl J Med 2006;355:924-33. CAFCIM 12 mai 2012 Incidence de la LEMP Estimation en fonction de la durée du ttt par Tysabri CAFCIM 12 mai 2012 Incidence de la LEMP Estimation en fonction de la durée du ttt par Tysabri CAFCIM 12 mai 2012 Incidence de LEMP Estimation en fonction de l’utilisation antérieure d’un IS et de la durée du traitement IS Kappos, Lancet Neurol 2011 CAFCIM 12 mai 2012 Incidence de LEMP Estimation en fonction de l’utilisation antérieure d’un ttt IS et de la sérologie JCV Mult Scler 2012 CAFCIM 12 mai 2012 Pourquoi arrêter le Tysabri? Effets secondaires Intolérance – allergie Complication infectieuse : LEMP Inefficacité Progression du handicap : passage en forme SP Pas d’effet sur la fréquence des poussées Prévention du risque de LEMP définitif ou « drug holidays » Désir de grossesse CAFCIM 12 mai 2012 Risque à l’arrêt du Tysabri ? CAFCIM 12 mai 2012 Risque à l’arrêt du Tysabri ? Reprise évolutive de la maladie ? Clinique Radiologique Délai Effet rebond ? CAFCIM 12 mai 2012 Risque à l’arrêt du Tysabri ? Reprise évolutive de la maladie Clinique Radiologique Délai Effet rebond ? OUI OUI 3 mois CAFCIM 12 mai 2012 Drug Holiday ? CAFCIM 12 mai 2012 Cas d’arrêt pour désir de grossesse Femme de 28 ans SEP RR depuis 2002 Immunomodulateur 2P/an 2008 Tysabri EDSS 3 2009 arrêt pour désir grossesse M3 de l’arrêt : poussée EDSS 5 Reprise du Tysabri M6 EDSS 3.5 2010 arrêt pour désir grossesse M3 poussée EDSS6 MPIV + EP EDSS=8 Reprise du Tysabri , M9 EDSS 5 CAFCIM 12 mai 2012 Cas d’arrêt pour désir de grossesse Femme de 30 ans Septembre 2007 : Troubles sensitifs MI (medullaire) Novembre 2007 : Hémiparésie D sévère Janvier 2008 : NORB Rebif 22® à partir de Janvier 2008 Février 2008 : Tétraparésie sévère Tysabri® CAFCIM 12 mai 2012 Cas d’arrêt pour désir de grossesse Synopsis CAFCIM 12 mai 2012 Cas d’arrêt pour désir de grossesse Juillet 2010 Arrêt du Tysabri® IRM de contrôle stable. Pas de lésion suspecte. Décembre 2010, enceinte de 3 mois installation subaiguë d’un tableau clinique associant céphalées inhabituelles non fébrile et déficit du champ visuel CAFCIM 12 mai 2012 Cas d’arrêt pour désir de grossesse IRM décembre 2010 Ponction lombaire : Normale - PCR JCV négative Reprise évolutive de la SEP ? Effet rebond ? CAFCIM 12 mai 2012 Risque à l’arrêt du Tysabri ? Reprise évolutive de la maladie Clinique Radiologique Délai Effet rebond Cas décrits Pas systématiques Fréquence ? Facteurs prédictifs ? OUI OUI 3 à 6 mois CAFCIM 12 mai 2012 Risque à l’arrêt du Tysabri ? Reprise évolutive de la maladie Effet rebond +/- LEMP ? CAFCIM 12 mai 2012 Cas de LEMP Femme de 49 ans SEP Rémittente depuis 1990 Traitements antérieurs : Imurel® de 1997 à 2000 Rebif 22 puis 44 de 2000 à 2007 2 poussées médullaires sévères en 2007 1 nouvelle lésion cérébrale prenant le Gadolinium en aout 2007 Décision TYSABRI®, débuté en novembre 2007 EDSS 1.0, lié à des paresthésies intermittentes de la main D CAFCIM 12 mai 2012 Cas de LEMP CAFCIM 12 mai 2012 Cas de LEMP Efficacité clinique et radiologique du Tysabri ++ Décision d’arrêt en avril 2011 par son neurologue car IRM cérébrale stable en mars 2011, pas de lésion active Durée Tysasbri > 2 ans et ttt antérieur par IS 43e et dernière perfusion le 18/04/2011 CAFCIM 12 mai 2012 IRM mars 2011 CAFCIM 12 mai 2012 Cas de LEMP Début juin 2011, asthénie plus prononcée installation de troubles phasiques mixtes progressivement croissants IRM du 20/06/2011 CAFCIM 12 mai 2012 Cas de LEMP Ponction lombaire (21/06/2011) PCR JC LCR Négative (laboratoire de ville) Début juillet troubles visuels s’aggravant très rapidement : comportement d’aveugle Mi-juillet déficit moteur brachio-facial droit Hospitalisation et flash le 19/07 et NOUVELLE IRM SUR LYON IRM du 20/07/2011 v
