Doit-on inclure les patients dans les protocoles

Doit-on inclure les patients
dans les protocoles ?
Tr
es souvent, lorsque nous
rencontrons une personne
malade et que nous nous posons
la question de l’orientation th era-
peutique, l’interrogation qui nous
vient imm ediatement en t^ ete est
« dans quel protocole vais-je pouvoir
l’inclure ? ». Cette id ee premi ere
que tout patient doit ^ etre rattach e
a un protocole n’est pas neutre, elle
est le fruit d’un long conditionne-
ment. Nous sommes structur es
et construits autour de l’opinion
que la recherche clinique, particu-
li erement dans les centres hospita-
liers universitaires, fonde notre
pratique. En h ematologie, le pour-
centage de patients inclus dans des
protocoles est de l’ordre de 17 %
[1] avec une fr equence particuli ere
dans certaines pathologies : 30 %
des malades pour les lymphomes,
my elomes et LLC dans le cadre des
grands groupes coop eratifs, et
jusqu’ a 70 % pour les leuc emies
aigu€ es. Quels sont les m ecanismes
qui nous poussent  a vouloir, en
premi ere intention, proposer un pro-
tocole th erapeutique et cette fac¸on
d’op erer est-elle et doit-elle ^ etre
g en eralisable ? Pour souligner cette
intrication du soin et de la recherche,
Canguilhem affirmait : « soigner c’est
faire l’exp erience, accepter de soi-
gner, c’est de plus en plus aujourd’hui,
accepter d’exp erimenter sous une
responsabilit e finale rigoureuse-
ment sanctionn ee, les m edecins
ont toujours exp eriment eence
sens qu’ils ont toujours attendu un
enseignement de leurs actions »
[2].
Difficulte´s pour le me´decin
Les protocoles th erapeutiques consti-
tuent certainement un progr es majeur
dans l’histoire  epist emologique de la
m edecine, mais la recherche clinique
rencontre un certain nombre de
limites pratiques et th eoriques dont
il pourrait ^ etre utile d’^ etre conscient.
En premier lieu, il convient de se
poser la question de ce qui nous
motive  a inclure un patient dans un
protocole. Notre but est-il de faire
avancer la connaissance m edicale ?
D’offrir  a notre patient le meilleur
traitement possible ? Voire potentiel-
lement l’acc es  a une innovation ?
Mais d’autres arguments plus trou-
bles pourraient  egalement intervenir
de fac¸on plus ou moins consciente
dans notre r eflexion, tels la recherche
de reconnaissance pour soi ou
l’institution, l’attrait des incitations
financi eres [3] ou encore une certaine
d eresponsabilisation, en tant que
prescripteur, li ee au formalisme du
protocole. L’ensemble est pond er e
par la perception que nous avons de
l’importance de la recherche clinique
formelle et de son int er^ et pour la
communaut e scientifique. Cet  etat
de fait a pu ^ etre r esum e ainsi par le Pr
Zittoun : « On en vient  a constater
que l’int er^ et que manifestent les
cliniciens envers leurs malades est
fonction de leur int egration dans les
protocoles du service et les essais en
cours » [4].
En miroir, les obstacles  a l’inclusion
des patients dans les protocoles
ont  et e largement  etudi es, et les
r eticences peuvent aussi bien se situer
H ematologie
Tir es  a part : S. Malak
Pour citer cet article : Malak S. Doit-on inclure les patients dans les protocoles ? H ematologie
2014 ; 20 : 69-72. doi : 10.1684/hma.2013.0863
Publie´ dans He´matologie
vol. 16, n
o
2, mars-avril
2010
Sandra Malak
Membre de la Commission d’ ethique
de la Soci et e franc¸aise d’h ematologie ;
Chef de clinique, Service d’h ematologie
clinique, H^ opital Saint-Antoine, 184 rue
du faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris ;
et D epartement de recherche en  ethique,
Universit e Paris-Sud 11, 63 rue
Gabriel-P eri, 94278 Le Kremlin-Bic^ etre
<[email protected]>
doi: 10.1684/hma.2013.0863
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H ematologie
vol. 20 n8suppl ement 1, mars 2014
0 ans de la commission d’ ethique de la SFH1
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du c^ ot e du patient que du prescripteur. Les m edecins vont
^
etre notamment sensibles  a la contrainte temporelle que
repr esente le protocole th erapeutique, qui empi etera bien
souvent sur le temps d evolu aux autres activit es de soins,
et se fera donc potentiellement au d etriment d’autres
personnes malades. En outre, il peut exister des difficult es de
fonctionnement d’ equipe, mettant en cause la capacit e
ag erer la lourdeur logistique des protocoles : manque
d’habitude des  equipes, manque de personnel d edi e,
manque d’exp erience dans la recherche. La question de
la responsabilit e n’est pas neutre, dans un contexte de
judiciarisation des pratiques, la crainte de telle ou telle
consid eration ou l’interpr etation qu’on peut en faire, pourra
nous amener  a prendre la d ecision que nous jugeons la plus
propre  a nous apporter la s ecurit em edico-l egale. La rigueur
et le formalisme du protocole pourraient donc apparaı
ˆtre
s ecurisants, mais il faut bien avoir en t^ ete que ni le
consentement, ni la coll egialit e, ne peuvent en aucun cas
d elester le m edecin de sa responsabilit e propre. A contrario,
certains m edecins particuli erement attach es 
a leur libert ede
prescription pourraient vivre l’inclusion dans un protocole
comme une entrave, avec la perte du pouvoir de d ecision, la
n ecessit ed’adh erer  a des proc edures rigides avec l’obliga-
tion de rendre des comptes  a des tiers. Par ailleurs, la place
essentielle de la recherche en g en eral, et en l’occurrence
clinique dans l’ evolution carri erale hospitali ere, est certai-
nement un facteur nous poussant  a inclure le plus grand
nombre de patients possible dans des protocoles. L’impres-
sion est grande que bien plus que notre capacit e clinique
ou de p edagogie, c’est la capacit e que nous aurons  a mener,
ou tout du moins  a participer,  a des publications qui sera
le moteur de la carri ere universitaire ou parfois m^ eme
hospitali ere. Dans ce contexte, le choix d’inclure ou non un
patient sera souvent entach e de mobiles propres.
Dans d’autres cas, nous pouvons nous trouver dans une
situation o u il est difficile d’allier  a la fois le r^ ole de
th erapeute et celui d’investigateur avec un possible conflit
entre ces deux aspects de la pratique m edicale. Des
exemples illustrant ces situations sont la possibilit e
d’inclusion dans un protocole dont la question pos ee
nous semble d esu ete, l’inqui etude que nous pouvons avoir
concernant la toxicit e d’un traitement, la pr ef erence
personnelle pour l’un des traitements, la r eticence  a
recruter des patients dans un essai comprenant un bras
sans traitement, la restriction de la capacit e d’individualisa-
tion du soin, ou encore l’inflation d’examens sans b en efice
direct pour la personne malade.
Difficulte´s pour le malade
Le risque serait que la d ecision th erapeutique soit plus
orient ee vers le b en efice de la recherche que celui de la
personne malade. Dans toute recherche il y a une certaine
instrumentalisation du sujet de recherche, qui risque d’^ etre
trait e comme un simple objet, et non pas comme une
personne [5]. Une partie de la solution pourrait se trouver
dans la r egle kantienne absolue, selon laquelle l’autre doit
^
etre toujours trait e « comme une fin en soi, et jamais
comme un moyen ». La d eclaration d’Helsinki qui  edicte les
principes  ethiques applicables aux recherches m edicales
sur des sujets humains affirme : « Dans la recherche
m edicale sur les sujets humains, les int er^ ets de la science et
de la soci et e ne doivent jamais pr evaloir sur le bien-^ etre du
sujet » [6]. De plus, l’inclusion dans un essai n ecessite
de pouvoir donner un consentement libre, mais les fortes
implications de la relation th erapeutique et le sentiment de
d ependance ressenti par une personne malade vis- a-vis de
son m edecin, font qu’il est difficile d’exercer sa libert ede
choix quand soins et recherches sont aussi  etroitement li es.
Le consentement est un  el ement fondateur de l’ ethique de
la recherche clinique. Celle-ci est apparue indispensable
dans les suites de la seconde guerre mondiale et s’est
construite en r eaction aux atrocit es commises lors
d’exp erimentations humaines pass ees. Elle s’est impos ee
comme une mesure  ethique indispensable au respect de la
personne impliqu
ee dans une recherche biom edicale, lui
rendant la parole, de fac¸on  a ce qu’elle puisse exercer son
autonomie. Tous les codes  ethiques et les recommanda-
tions l’ edictent comme principe essentiel  a toute d emarche
exp erimentale impliquant des ^ etres humains. Le premier
principe du Code de Nuremberg est r edig e dans les termes
suivants :« le consentement volontaire de l’^ etre humain
est absolument essentiel ». Il a m^ eme  et e compl et e
en sp ecifiant qu’« il faut que la volont e soit pleine et
autonome, que la personne soit parfaitement consciente
des implications de sa participation  a la recherche. Le
consentement le plus authentique est donc celui qui est
donn e en pleine connaissance des objectifs, des m ethodes
et des effets possibles de la recherche » [7]. Mais bien
souvent, nous nous retrouvons face  a des personnes en
situation de grande fragilit e, pour lesquelles « consentir  a
un acte th erapeutique se fait dans l’ emotion, la souffrance,
le d esarroi et l’urgence, sans v eritable compr ehension
de la port ee de la d ecision » [8]. Peut-on alors parler
de consentement ? Et quelles sont donc les raisons qui
poussent quelqu’un  a participer  a une recherche ? « Parce
qu’il a confiance en ce m edecin ou en la m edecine ? Par
d esir de plaire au m edecin ? Par d
esir de contribuer  a
l’avancement de la science ? Par go^ ut du risque ? » [9].En
outre, la recherche clinique constitue la voie privil egi ee
d’acc es  a l’innovation. Pour une personne qui pr esente une
pathologie pour laquelle il n’existe pas de traitement de
r ef erence et dont la seule possibilit eth erapeutique se
trouve dans l’acc es  a un protocole, peut-on encore parler
de libert e de participation, si on ne lui offre pas la possibilit e
d’acc es  a l’innovation en dehors de ce protocole ? [10].
Nous nous retrouvons donc certainement, malgr e les
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enonc es d eontologiques, dans une situation d’asym etrie ;
et bien souvent on se rend compte que dans le cadre
de la relation th erapeutique, le principal n’est pas le
consentement lui-m^ eme, l’accord ou le refus, mais la
parole rendue et  echang ee. L’avantage pour la personne
malade pourra pourtant se retrouver dans la s ecurit e
m ethodologique li ee au protocole, s ecurit e d’une  etude
multicentrique sur les motivations des investigateurs, leur
consensus et les espoirs attendus, s ecurit evis- a-vis de la
toxicit e par les mesures de pharmacovigilance et la veille
sanitaire, validation des donn ees, et au moindre doute,
obtention de r esultats globaux imm ediats. Anecdotique-
ment, il est souvent dit que les patients inclus dans les
protocoles, toute situation  egale par ailleurs, auraient
un meilleur pronostic, mais  a ce jour cette assertion n’a
pas pu ^ etre v erifi ee [11].
Le dialogue sur la participation ou non  a une recherche ne
peut se faire sans une information adapt ee. Et celle-ci dans
le cadre de la recherche clinique n’est pas sans poser
probl eme. Malgr e les explications et les  echanges, quand
nous devons donner la feuille d’information contenant
tous les effets secondaires possibles des traitements de
r ef erence et des traitements exp erimentaux, combien de
fois observons-nous un mouvement de recul de la part des
patients, li e a l’incompr ehension de ces informations qui
malgr e tout le soin qu’on peut y apporter restent d’une
grande brutalit e pour la personne qui se voit d
ej a en subir
les effets. Cette fac¸on de faire est souvent en conflit avec
les pr ecautions d’annonce que les bonnes pratiques
nous dictent et la possibilit eder ealiser une annonce
en plusieurs  etapes. Faut-il « toujours dire toute la v erit e a
tous les malades » [9]. La tentation que peut avoir le
m edecin de « tout dire » pourrait se confondre avec le
d esir de se d echarger d’un lourd fardeau, voire de se
d efausser de toute responsabilit e sur l’avenir de ce
malade. Le m edecin, en informant, doit prendre garde
a ne pas entacher cette information de ses propres mobiles
psychologiques, sociaux ou culturels qui pourraient
parasiter le message, mais il est certain que plus le projet
propos e nous semblera adapt e, plus nous y adh erons,
plus le raisonnement ayant amen e acetted ecision nous
semble coh erent et fruit d’une d elib eration sereine, plus le
partage de l’information sera ais e et plus grande sera
l’adh esion du patient.
Limites des protocoles
Ces diff erentes questions ne peuvent se poser que pour les
patients potentiellement incluables dans les protocoles,
mais il n’est pas toujours possible de trouver un essai  a
proposer  a notre patient, soit parce que la pathologie dont
il souffre est peu courante, soit parce qu’il n’y a pas de
centre investigateur  a proximit e du centre de traitement,
soit encore, parce qu’il n’y a pas d’essai ouvert  ace
moment donn e pour cette pathologie. Mais, m^ eme quand
un essai clinique est a priori accessible, l’inclusion d’un
patient n’est pas toujours possible, il sera souvent exclu, du
fait de comorbidit es, de l’ etat d’avancement de la maladie,
d’un ^ age inad equat, ou d’un  etat g en eral trop pr ecaire
[12]. En effet, seule une minorit e de personnes –les
patients les plus en forme et souvent ayant une maladie
a un stade initial de prise en charge –est  eligible pour
la recherche clinique. Ce sont ceux pour lesquels un
maximum de b en efice est attendu, et qui ne risquent donc
pas de compromettre le r esultat de l’ etude par une
evolutivit e trop grande de la maladie ou des effets
secondaires trop importants.
En l’absence d’essai ouvert, constatant ce manque, les
m edecins pourraient initier un nouvel essai avec un objectif
ad equat  a proposer  a notre patient mais, les d elais des
diff erentes d emarches, notamment aupr es des instances
de r egulation et des comit es d’ ethique, sont incompatibles
avec une  evolution de la maladie  al’
echelon individuel.
Devant une pathologie tumorale  evolutive, il est inconce-
vable d’entreprendre la cr eation d’un essai clinique qui
pourrait b en eficier  a notre patient, la r eponse ne sera que
diff er ee et collective. Le concept de protocole n’est
d’ailleurs pas univoque. La situation est  eminemment
diff erente en fonction des objectifs poursuivis et de ses
concepteurs. S’il s’agit d’un protocole de recherche
acad emique multicentrique conc¸u par les repr esentants
de la majorit e des investigateurs d’une discipline sur tout le
territoire national, les enjeux apparaissent plus clairement
pour les malades qui y participent et pour les investigateurs.
Le plus souvent, ils repr esenteront le r ef erentiel th erapeu-
tique du meilleur traitement. S’il s’agit d’un protocole
« Essais pr ecoces », il s’adresse  a des malades en fin de
ressources th erapeutiques, c’est une chance qu’on peut
leur donner avec une nouvelle mol ecule, mais c’est aussi
des effets secondaires majeurs et une qualit e de vie alt er ee,
la limite avec la phase terminale  etant  etroite. Quant aux
protocoles  a vis ee biologique, ils n’interviennent, le plus
fr equemment, que par les contraintes qu’ils entraı
ˆnent
pour les malades sans que ceux-ci n’en tirent directement
b en efice. A l’oppos e de ces essais coop eratifs, se situent les
protocoles g er es par l’industrie pharmaceutique dont
l’int er^ et est souvent scientifique mais dont la finalit
e est
aussi commerciale pour le d eveloppement d’un nouveau
m edicament ou l’obtention d’AMM. L’int er^ et pour l’inves-
tigateur pourra ^ etre financier, en plus d’^ etre m edical, et son
champ d’intervention est quasiment nul. C’est dans le
cadre de ces protocoles qu’il est le plus difficile de
d eterminer les enjeux, tant parfois le v eritable moteur de la
recherche semble nous  echapper. Par ailleurs, la question
m^ eme de la m ethodologie et de la statistique pourrait ^ etre
interrog ee. La recherche clinique en g en eral et th erapeu-
tique telle que nous la pratiquons aujourd’hui est
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certainement une avanc ee majeure. L’evidence based-
medicine permet de peser scientifiquement nos d ecisions,
en s’affranchissant d’un empirisme p etri de croyances. Elle
apporte une plus grande objectivit e dans les pratiques [13].
Il s’agit-l a d’une avanc ee majeure et elle devrait nous faire
passer « de la m edecine exp erimentale  alam edecine
scientifique » [14]. Nous incluons dans des protocoles
parce que nous avons l’esp erance et la croyance que de ce
type d’ etude pourra d ecouler la meilleure prise en charge
possible. Il n’est pas rare de voir des  echanges au cours des
r eunions de concertation pluridisciplinaire se r esumer  a des
confrontations d’articles o u les pourcentages sont avanc es
telles des v erit es d efinitives devant emporter la d ecision et
dicter le destin du patient. L’ etude randomis ee devient ainsi
d etentrice de la preuve absolue. Elle accepte la dimension
de l’incertitude statistique, mais r efute dans son essence
m^ eme la pr esomption improuvable, alors qu’un certain
nombre de champs sont aujourd’hui encore tr es difficile-
ment  etudi es par des essais randomis es parmi lesquels : les
traitements consid er es efficaces par sagesse convention-
nelle, par exemple la chirurgie du cancer, les maladies de
trop faible pr evalence comme les maladies orphelines, des
traitements dont l’impact est perc¸u comme trop faible ou
trop important [15]... Il est essentiel de se rappeler qu’il
s’agit avant tout d’une m ethode d’aide  alad ecision
th erapeutique, et en tant que telle, elle connaı
ˆt bien
evidemment de nombreuses limites, intrins eques et
d’applicabilit e. En conclusion, il est certain que la recherche
clinique formelle est source d’enseignements rigoureux, et
permet une  evaluation fiable. Mais le formalisme ne semble
pas adapt e a toutes les situations et la recherche ne peut
^
etre une fin en soi. Elle devra r epondre  a la double exigence
du soin et de la recherche, notre but de th erapeute  etant la
meilleure prise en charge possible de notre malade qui doit
rester la finalit e premi ere et ne peut se faire sans un
examen de nos motivations.
Conflit d’int er^ ets : aucun.
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