Doit-on inclure les patients dans les protocoles
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1 0 ans de la commission d’ethique de la SFH doi: 10.1684/hma.2013.0863 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Doit-on inclure les patients dans les protocoles ? Publié dans Hématologie vol. 16, no 2, mars-avril 2010 Sandra Malak Membre de la Commission d’ethique de la Soci et e française d’hematologie ; Chef de clinique, Service d’hematologie ^ pital Saint-Antoine, 184 rue clinique, Ho du faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris ; et D epartement de recherche en ethique, Universit e Paris-Sud 11, 63 rue Gabriel-P eri, 94278 Le Kremlin-Bic^etre <[email protected]> matologie He Tir es a part : S. Malak s souvent, lorsque nous re rencontrons une personne malade et que nous nous posons la question de l’orientation th erapeutique, l’interrogation qui nous vient imm ediatement en t^ ete est « dans quel protocole vais-je pouvoir l’inclure ? ». Cette id ee premi ere que tout patient doit ^ etre rattach e a un protocole n’est pas neutre, elle est le fruit d’un long conditionnement. Nous sommes structur es et construits autour de l’opinion que la recherche clinique, particuli erement dans les centres hospitaliers universitaires, fonde notre pratique. En h ematologie, le pourcentage de patients inclus dans des protocoles est de l’ordre de 17 % [1] avec une fr equence particuli ere dans certaines pathologies : 30 % des malades pour les lymphomes, my elomes et LLC dans le cadre des grands groupes coop eratifs, et jusqu’ a 70 % pour les leuc emies aigu€ es. Quels sont les m ecanismes qui nous poussent a vouloir, en premi ere intention, proposer un protocole th erapeutique et cette façon d’op erer est-elle et doit-elle ^ etre g en eralisable ? Pour souligner cette intrication du soin et de la recherche, Canguilhem affirmait : « soigner c’est faire l’exp erience, accepter de soigner, c’est de plus en plus aujourd’hui, accepter d’exp erimenter sous une responsabilit e finale rigoureusement sanctionn ee, les m edecins ont toujours exp eriment e en ce sens qu’ils ont toujours attendu un enseignement de leurs actions » [2]. T Difficultés pour le médecin Les protocoles th erapeutiques constituent certainement un progr es majeur dans l’histoire epist emologique de la m edecine, mais la recherche clinique rencontre un certain nombre de limites pratiques et th eoriques dont il pourrait ^ etre utile d’^ etre conscient. En premier lieu, il convient de se poser la question de ce qui nous motive a inclure un patient dans un protocole. Notre but est-il de faire avancer la connaissance m edicale ? D’offrir a notre patient le meilleur traitement possible ? Voire potentiellement l’acc es a une innovation ? Mais d’autres arguments plus troubles pourraient egalement intervenir de façon plus ou moins consciente dans notre r eflexion, tels la recherche de reconnaissance pour soi ou l’institution, l’attrait des incitations financi eres [3] ou encore une certaine d eresponsabilisation, en tant que prescripteur, li ee au formalisme du protocole. L’ensemble est pond er e par la perception que nous avons de l’importance de la recherche clinique formelle et de son int er^ et pour la communaut e scientifique. Cet etat de fait a pu ^ etre r esum e ainsi par le Pr Zittoun : « On en vient a constater que l’int er^ et que manifestent les cliniciens envers leurs malades est fonction de leur int egration dans les protocoles du service et les essais en cours » [4]. En miroir, les obstacles a l’inclusion des patients dans les protocoles ont et e largement etudi es, et les r eticences peuvent aussi bien se situer Pour citer cet article : Malak S. Doit-on inclure les patients dans les protocoles ? Hematologie 2014 ; 20 : 69-72. doi : 10.1684/hma.2013.0863 H ematologie vol. 20 n8 suppl ement 1, mars 2014 69 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. ^te du patient que du prescripteur. Les m du co edecins vont ^tre notamment sensibles e a la contrainte temporelle que represente le protocole th erapeutique, qui empi etera bien souvent sur le temps d evolu aux autres activit es de soins, et se fera donc potentiellement au d etriment d’autres personnes malades. En outre, il peut exister des difficult es de fonctionnement d’ equipe, mettant en cause la capacit e a gerer la lourdeur logistique des protocoles : manque d’habitude des equipes, manque de personnel d edi e, manque d’experience dans la recherche. La question de la responsabilite n’est pas neutre, dans un contexte de judiciarisation des pratiques, la crainte de telle ou telle consideration ou l’interpr etation qu’on peut en faire, pourra nous amener a prendre la d ecision que nous jugeons la plus propre a nous apporter la s ecurit e m edico-l egale. La rigueur et le formalisme du protocole pourraient donc apparaı̂tre securisants, mais il faut bien avoir en t^ ete que ni le consentement, ni la coll egialit e, ne peuvent en aucun cas d elester le medecin de sa responsabilit e propre. A contrario, e de certains medecins particuli erement attach es a leur libert prescription pourraient vivre l’inclusion dans un protocole comme une entrave, avec la perte du pouvoir de d ecision, la necessite d’adherer a des proc edures rigides avec l’obligation de rendre des comptes a des tiers. Par ailleurs, la place essentielle de la recherche en g en eral, et en l’occurrence clinique dans l’evolution carri erale hospitali ere, est certainement un facteur nous poussant a inclure le plus grand nombre de patients possible dans des protocoles. L’impression est grande que bien plus que notre capacit e clinique ou de pedagogie, c’est la capacit e que nous aurons a mener, ou tout du moins a participer, a des publications qui sera le moteur de la carri ere universitaire ou parfois m^ eme hospitaliere. Dans ce contexte, le choix d’inclure ou non un patient sera souvent entach e de mobiles propres. Dans d’autres cas, nous pouvons nous trouver dans une ^le de il est difficile d’allier situation ou a la fois le ro therapeute et celui d’investigateur avec un possible conflit entre ces deux aspects de la pratique m edicale. Des exemples illustrant ces situations sont la possibilit e d’inclusion dans un protocole dont la question pos ee nous semble desu ete, l’inqui etude que nous pouvons avoir concernant la toxicit e d’un traitement, la pref erence personnelle pour l’un des traitements, la r eticence a recruter des patients dans un essai comprenant un bras sans traitement, la restriction de la capacit e d’individualisation du soin, ou encore l’inflation d’examens sans b en efice direct pour la personne malade. Difficultés pour le malade cision the rapeutique soit plus Le risque serait que la de orientee vers le b en efice de la recherche que celui de la personne malade. Dans toute recherche il y a une certaine 70 instrumentalisation du sujet de recherche, qui risque d’^ etre trait e comme un simple objet, et non pas comme une personne [5]. Une partie de la solution pourrait se trouver dans la r egle kantienne absolue, selon laquelle l’autre doit ^ etre toujours trait e « comme une fin en soi, et jamais comme un moyen ». La d eclaration d’Helsinki qui edicte les principes ethiques applicables aux recherches m edicales sur des sujets humains affirme : « Dans la recherche m edicale sur les sujets humains, les int er^ ets de la science et de la soci et e ne doivent jamais pr evaloir sur le bien-^ etre du sujet » [6]. De plus, l’inclusion dans un essai n ecessite de pouvoir donner un consentement libre, mais les fortes implications de la relation th erapeutique et le sentiment de d ependance ressenti par une personne malade vis- a-vis de son m edecin, font qu’il est difficile d’exercer sa libert e de choix quand soins et recherches sont aussi etroitement li es. Le consentement est un el ement fondateur de l’ ethique de la recherche clinique. Celle-ci est apparue indispensable dans les suites de la seconde guerre mondiale et s’est construite en r eaction aux atrocit es commises lors d’exp erimentations humaines pass ees. Elle s’est impos ee comme une mesure ethique indispensable au respect de la ee dans une recherche biom edicale, lui personne impliqu rendant la parole, de façon a ce qu’elle puisse exercer son autonomie. Tous les codes ethiques et les recommandations l’ edictent comme principe essentiel a toute d emarche exp erimentale impliquant des ^ etres humains. Le premier principe du Code de Nuremberg est r edig e dans les termes suivants :« le consentement volontaire de l’^ etre humain est absolument essentiel ». Il a m^ eme et e compl et e en sp ecifiant qu’« il faut que la volont e soit pleine et autonome, que la personne soit parfaitement consciente des implications de sa participation a la recherche. Le consentement le plus authentique est donc celui qui est donn e en pleine connaissance des objectifs, des m ethodes et des effets possibles de la recherche » [7]. Mais bien souvent, nous nous retrouvons face a des personnes en situation de grande fragilit e, pour lesquelles « consentir a un acte th erapeutique se fait dans l’ emotion, la souffrance, le d esarroi et l’urgence, sans v eritable compr ehension de la port ee de la d ecision » [8]. Peut-on alors parler de consentement ? Et quelles sont donc les raisons qui poussent quelqu’un a participer a une recherche ? « Parce qu’il a confiance en ce m edecin ou en la m edecine ? Par esir de contribuer a d esir de plaire au m edecin ? Par d ^t du risque ? » [9]. En l’avancement de la science ? Par gou outre, la recherche clinique constitue la voie privil egi ee d’acc es a l’innovation. Pour une personne qui pr esente une pathologie pour laquelle il n’existe pas de traitement de r ef erence et dont la seule possibilit e th erapeutique se trouve dans l’acc es a un protocole, peut-on encore parler de libert e de participation, si on ne lui offre pas la possibilit e d’acc es a l’innovation en dehors de ce protocole ? [10]. Nous nous retrouvons donc certainement, malgr e les matologie He vol. 20 n8 suppl ement 1, mars 2014 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Doit-on inclure les patients dans les protocoles ? enonces deontologiques, dans une situation d’asym etrie ; et bien souvent on se rend compte que dans le cadre de la relation therapeutique, le principal n’est pas le consentement lui-m^ eme, l’accord ou le refus, mais la parole rendue et echang ee. L’avantage pour la personne malade pourra pourtant se retrouver dans la s ecurit e m ethodologique liee au protocole, s ecurit e d’une etude multicentrique sur les motivations des investigateurs, leur consensus et les espoirs attendus, s ecurit e vis- a-vis de la toxicite par les mesures de pharmacovigilance et la veille sanitaire, validation des donn ees, et au moindre doute, obtention de resultats globaux imm ediats. Anecdotiquement, il est souvent dit que les patients inclus dans les protocoles, toute situation egale par ailleurs, auraient un meilleur pronostic, mais a ce jour cette assertion n’a pas pu ^etre verifiee [11]. Le dialogue sur la participation ou non a une recherche ne peut se faire sans une information adapt ee. Et celle-ci dans le cadre de la recherche clinique n’est pas sans poser probleme. Malgre les explications et les echanges, quand nous devons donner la feuille d’information contenant tous les effets secondaires possibles des traitements de r eference et des traitements exp erimentaux, combien de fois observons-nous un mouvement de recul de la part des patients, lie a l’incompr ehension de ces informations qui malgre tout le soin qu’on peut y apporter restent d’une ej a en subir grande brutalite pour la personne qui se voit d les effets. Cette façon de faire est souvent en conflit avec les precautions d’annonce que les bonnes pratiques nous dictent et la possibilit e de r ealiser une annonce en plusieurs etapes. Faut-il « toujours dire toute la v erit e a tous les malades » [9]. La tentation que peut avoir le m edecin de « tout dire » pourrait se confondre avec le d esir de se decharger d’un lourd fardeau, voire de se d efausser de toute responsabilit e sur l’avenir de ce malade. Le medecin, en informant, doit prendre garde a ne pas entacher cette information de ses propres mobiles psychologiques, sociaux ou culturels qui pourraient parasiter le message, mais il est certain que plus le projet propose nous semblera adapt e, plus nous y adh erons, plus le raisonnement ayant amen e a cette d ecision nous semble coherent et fruit d’une d elib eration sereine, plus le partage de l’information sera ais e et plus grande sera l’adhesion du patient. Limites des protocoles Ces differentes questions ne peuvent se poser que pour les patients potentiellement incluables dans les protocoles, mais il n’est pas toujours possible de trouver un essai a proposer a notre patient, soit parce que la pathologie dont il souffre est peu courante, soit parce qu’il n’y a pas de centre investigateur a proximit e du centre de traitement, ce soit encore, parce qu’il n’y a pas d’essai ouvert a moment donn e pour cette pathologie. Mais, m^ eme quand un essai clinique est a priori accessible, l’inclusion d’un patient n’est pas toujours possible, il sera souvent exclu, du fait de comorbidit es, de l’ etat d’avancement de la maladie, ^ d’un age inadequat, ou d’un etat g en eral trop pr ecaire [12]. En effet, seule une minorit e de personnes – les patients les plus en forme et souvent ayant une maladie a un stade initial de prise en charge – est eligible pour la recherche clinique. Ce sont ceux pour lesquels un maximum de b en efice est attendu, et qui ne risquent donc pas de compromettre le r esultat de l’ etude par une evolutivit e trop grande de la maladie ou des effets secondaires trop importants. En l’absence d’essai ouvert, constatant ce manque, les m edecins pourraient initier un nouvel essai avec un objectif ad equat a proposer a notre patient mais, les d elais des diff erentes d emarches, notamment aupr es des instances de r egulation et des comit es d’ ethique, sont incompatibles echelon individuel. avec une evolution de la maladie a l’ Devant une pathologie tumorale evolutive, il est inconcevable d’entreprendre la cr eation d’un essai clinique qui pourrait b en eficier a notre patient, la r eponse ne sera que diff er ee et collective. Le concept de protocole n’est d’ailleurs pas univoque. La situation est eminemment diff erente en fonction des objectifs poursuivis et de ses concepteurs. S’il s’agit d’un protocole de recherche acad emique multicentrique conçu par les repr esentants de la majorit e des investigateurs d’une discipline sur tout le territoire national, les enjeux apparaissent plus clairement pour les malades qui y participent et pour les investigateurs. Le plus souvent, ils repr esenteront le r ef erentiel therapeutique du meilleur traitement. S’il s’agit d’un protocole « Essais pr ecoces », il s’adresse a des malades en fin de ressources th erapeutiques, c’est une chance qu’on peut leur donner avec une nouvelle mol ecule, mais c’est aussi des effets secondaires majeurs et une qualit e de vie alt er ee, la limite avec la phase terminale etant etroite. Quant aux protocoles a vis ee biologique, ils n’interviennent, le plus fr equemment, que par les contraintes qu’ils entraı̂nent pour les malades sans que ceux-ci n’en tirent directement l’oppos b en efice. A e de ces essais coop eratifs, se situent les protocoles geres par l’industrie pharmaceutique dont e est l’int er^ et est souvent scientifique mais dont la finalit aussi commerciale pour le d eveloppement d’un nouveau m edicament ou l’obtention d’AMM. L’int er^ et pour l’investigateur pourra ^ etre financier, en plus d’^ etre m edical, et son champ d’intervention est quasiment nul. C’est dans le cadre de ces protocoles qu’il est le plus difficile de d eterminer les enjeux, tant parfois le v eritable moteur de la recherche semble nous echapper. Par ailleurs, la question m^ eme de la m ethodologie et de la statistique pourrait ^ etre interrog ee. La recherche clinique en g en eral et th erapeutique telle que nous la pratiquons aujourd’hui est matologie He vol. 20 n8 suppl ement 1, mars 2014 71 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. e majeure. L’evidence basedcertainement une avance medicine permet de peser scientifiquement nos d ecisions, en s’affranchissant d’un empirisme p etri de croyances. Elle apporte une plus grande objectivit e dans les pratiques [13]. Il s’agit-la d’une avanc ee majeure et elle devrait nous faire passer « de la m edecine exp erimentale a la m edecine scientifique » [14]. Nous incluons dans des protocoles parce que nous avons l’esp erance et la croyance que de ce type d’etude pourra d ecouler la meilleure prise en charge possible. Il n’est pas rare de voir des echanges au cours des reunions de concertation pluridisciplinaire se r esumer a des les pourcentages sont avanc confrontations d’articles ou es telles des verites d efinitives devant emporter la d ecision et dicter le destin du patient. L’ etude randomis ee devient ainsi detentrice de la preuve absolue. Elle accepte la dimension de l’incertitude statistique, mais r efute dans son essence m^eme la presomption improuvable, alors qu’un certain nombre de champs sont aujourd’hui encore tr es difficilement etudies par des essais randomis es parmi lesquels : les traitements consid er es efficaces par sagesse conventionnelle, par exemple la chirurgie du cancer, les maladies de trop faible prevalence comme les maladies orphelines, des traitements dont l’impact est perçu comme trop faible ou trop important [15]... Il est essentiel de se rappeler qu’il s’agit avant tout d’une m ethode d’aide a la d ecision therapeutique, et en tant que telle, elle connaı̂t bien evidemment de nombreuses limites, intrins eques et d’applicabilite. En conclusion, il est certain que la recherche clinique formelle est source d’enseignements rigoureux, et permet une evaluation fiable. Mais le formalisme ne semble pas adapte a toutes les situations et la recherche ne peut ^ etre une fin en soi. Elle devra r epondre a la double exigence du soin et de la recherche, notre but de th erapeute etant la meilleure prise en charge possible de notre malade qui doit 72 re et ne peut se faire sans un rester la finalit e premie examen de nos motivations. re ^ts : aucun. Conflit d’inte Références 1. Inca. Plan d’action 2010 : Recherche. 04/02/2010. 2. Canguilhem G. Le Normal et le pathologique. Paris : PUF, 1966 3. Hirsh J, Guyatt G. Clinical experts or methodologists to write clinicalguidelines? Lancet 2009 ; 374 : 273-5. 4. Zittoun R. Donner leur juste place a la clinique et aux soins en hematologie. Paris : Commission d’ethique de la SFH, 2009. 5. Rodriguez-Arias D. Recherche biomedicale et populations vulnerables. Paris : L’Harmattan, 2006 6. Article 5. Principes ethiques applicables a la recherche medicale impliquant des etres humains. Declaration d’Helsinki. 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