L`adipocyte est-il un macrophage

Mini-revue
Sang Thrombose Vaisseaux 2004 ;
16, n° 6 : 295-301
L’adipocyte est-il un macrophage ?
Béatrice Cousin, Guillaume Charrière, Louis Casteilla, Luc Pénicaud
UMR 5018 CNRS UPS, IFR31, CHU Rangueil, 1, avenue J. Poulhès, 31403 Toulouse cedex, France
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Les adipocytes se différencient à partir de préadipocytes qui
sont présents au sein du tissu adipeux. Une littérature abondante montre que les cellules du lignage adipocytaire ont des
caractéristiques communes avec celles du lignage macrophagique. Ces caractéristiques communes incluent à la fois une
communauté moléculaire qui révèle une proximité phénotypique importante, mais aussi et surtout, une communauté de
fonctions telles que la sécrétion d’un nombre non négligeable
de cytokines, une activité de phagocytose ou encore un métabolisme lipidique. Comme les macrophages, les préadipocytes
sont capables de phagocyter des corps apoptotiques, et des
micro-organismes qui seront par la suite tués grâce à des
mécanismes en partie oxygène dépendants. L’activité
macrophage-like des préadipocytes est néanmoins moins importante que celle des phagocytes professionnels, mais elle est augmentée dans certaines conditions physiopathologiques associées à un
état inflammatoire. Par ailleurs, les préadipocytes ont la capacité de
se convertir en macrophages dans certaines conditions, ils vont alors
exprimer des marqueurs spécifiques du macrophage.
L’ensemble de ces données suggère que le tissu adipeux pourrait participer au remodelage tissulaire dans certaines conditions et jouer un rôle actif dans la réponse immunitaire, notamment au cours de la réaction inflammatoire.
Mots clés : adypocyte, macrophage, plasticité, immunité, inflammation
L’
Correspondance et tirés à part :
[email protected],
[email protected]
analyse de la bibliographie, notamment celle des dernières
années, permet de mettre en évidence un grand nombre de
points communs entre les cellules des lignages adipocytaire et
macrophagique. Ces ressemblances sont à la fois phénotypiques et fonctionnelles, et posent un certain nombre de questions sur la signification biologique d’une telle proximité.
La première difficulté lorsqu’on pose une telle question est de définir les types
cellulaires auxquels on s’intéresse. Le lignage adipocytaire comporte au moins
2 types cellulaires identifiés, que sont l’adipocyte et son précurseur, le préadipocyte. L’adipocyte a été classiquement décrit comme une cellule capable de jouer
le rôle de réservoir énergétique c’est-à-dire d’accumuler des lipides et de les
mobiliser en fonction des besoins de l’organisme. Les préadipocytes sont des
cellules d’aspect fibroblastique, définis à l’origine uniquement sur leur capacité
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à se différencier en adipocytes. De nombreux travaux de
recherche ont été menés afin d’identifier des marqueurs
moléculaires spécifiques de ce type cellulaire, mais à
l’heure actuelle il n’en existe aucun. Les macrophages
représentent un système de défense important contre les
invasions de l’organisme par une grande variété de microorganismes. Ils sont définis par l’expression de marqueurs
antigéniques spécifiques mais aussi par leurs fonctions
particulières et notamment leur capacité de phagocytose,
largement impliquée dans tous les mécanismes de défense,
et notamment les réactions inflammatoires.
A priori, rien ne pouvait laisser penser qu’il existe une
proximité entre ces deux lignages et pourtant....
Phénotype commun
Nous ne chercherons pas ici à définir une liste exhaustive de
marqueurs de surface ou intracellulaire communs aux deux
types cellulaires, mais plutôt à montrer la proximité phénotypique à travers un certain nombre d’exemples (tableau 1).
Marqueurs cellulaires
Il existe un nombre non négligeable de protéines de surface
classiquement décrites comme spécifiques du macrophage,
et qui ont été récemment retrouvées à la surface des cellules
du lignage adipocytaire. Parmi ces protéines, on peut citer
plusieurs récepteurs impliqués dans la phagocytose tels que
le CD36 décrit à l’origine comme faisant partie de la famille
des récepteurs scavengers et à ce titre impliqué dans les
processus de phagocytose, mais exprimé aussi dans les
adipocytes où il joue le rôle de transporteur d’acides gras
[1]. D’autres récepteurs de la famille TLR (toll like receptor) ont été identifiés sur les deux types cellulaires. Ces
récepteurs seraient impliqués dans la réponse immunitaire
innée et peuvent lier une grande variété de substrats [2]. Les
récepteurs TLR2 et TLR4 peuvent lier le LPS et participer
ainsi à la détection des bactéries gram-négatives par les
macrophages. Une étude récente montre que les préadipocytes et les adipocytes expriment les récepteurs TLR 2 et 4,
et présentent ainsi une grande sensibilité au LPS [3].
D’autres marqueurs tels que Moma-2 utilisé depuis longtemps pour caractériser les cellules du lignage myéloïde a
été mis en évidence sur les préadipocytes [4].
Les macrophages activés sont connus pour leur production
importante d’espèces actives de l’oxygène au cours du
burst oxydatif. Cette production de radicaux oxygénés est
assurée en partie par un complexe enzymatique, le NADPH
oxydase membranaire. Les adipocytes possèdent eux aussi
une NADPH oxydase membranaire dont l’activité est dépendante du magnésium comme c’est le cas pour les phagocytes professionnels et qui permet, via une stimulation par
l’insuline, la production d’H2O2. Toutefois, le rôle de ce
complexe enzymatique dans une situation inflammatoire
n’a pas été étudié [5, 6].
Tableau 1. Communauté moléculaire et fonctionnelle des lignages adipocytaire et macrophagique.
Les niveaux d'expression ou d'activité sont quantifiés de manière approximative
Métabolisme énergétique
PPARc
aP2
CD36/FAT
Récepteur de l’insuline
Récepteurs adrénergiques
Récepteurs aux glucocorticoïdes
Lipoprotéine lipase
Lipase hormono-sensible
Fonctions immunitaires
Moma-2
Cytokines inflammatoires
Chémokines
Protéines du complément
Activité NADPH-oxydase
Activité de phagocytose
Activité microbicide
Prostaglandines
Récepteur au LPS (TLR)
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Macrophages
Préadipocytes
Adipocytes
++
+
+++
+
+
+
+
+
+++
+/+/+
++
+
+
-
+/+++
+++
++
++
+
++
+
++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+
+++
++
+/ND
ND
ND
+
+
+
++
++
++
++
++
++
+
++
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À l’inverse, des marqueurs que l’on pensait spécifiques du
lignage adipocytaire sont exprimés dans les macrophages.
C’est notamment le cas pour aP2, transporteur d’acide gras
dans l’adipocyte et marqueur du stade différencié de cette
cellule. Cette protéine est aussi exprimée dans le macrophage, de même qu’un grand nombre d’enzymes impliquées dans le métabolisme des triglycérides.
Dans les préadipocytes, l’expression de C/EBPb est transitoire et diminue après la phase d’expansion clonale, alors
qu’elle est augmentée au cours de la différenciation des
macrophages [10]. Ces facteurs de transcription, et notamment C/EBPa, sont impliqués dans le contrôle du métabolisme ainsi que dans la réponse inflammatoire via la régulation de l’expression de gènes clés de ces deux grandes
fonctions [10].
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Facteurs de transcription
Parmi les protéines communes aux deux lignages, il faut
citer le facteur de transcription PPARc. Celui-ci a été décrit
pour la première fois dans l’adipocyte, dans lequel il joue
un rôle clé dans la régulation de la différenciation. PPARc a
longtemps été considéré comme marqueur spécifique des
cellules du lignage adipocytaire, jusqu’à ce que son expression soit mise en évidence dans les macrophages [7]. Si ce
facteur de transcription ne semble pas indispensable à la
différenciation des macrophages, il joue néanmoins un rôle
important d’activation de ces cellules et de régulation de
leur métabolisme lipidique en favorisant la formation de
macrophages spumeux [8, 9].
Une autre famille de facteurs de transcription, la famille des
C/EBP, est largement impliquée dans le contrôle de la
différenciation des cellules adipocytaires et myéloïdes.
Fonctions Communes
Sécrétion
Les cellules des lignages adipocytaires et macrophagique
possèdent des capacités sécrétoires importantes (figure 1).
Par ses propriétés sécrétoires, le tissu adipeux blanc participe activement à l’homéostasie énergétique de l’organisme comme cela a été abondamment démontré, mais il est
aussi impliqué dans d’autres fonctions comme les fonctions
cardiovasculaires ou l’immunité innée. En effet, le tissu
adipeux est une source importante de protéines de la voie
alterne du complément, de cytokines inflammatoires, de
chémokines et de prostaglandines. Il faut souligner que le
tissu adipeux représente près de 15 % du poids corporel
Figure 1. Sécrétions communes aux cellules des lignages adipocytaire et macrophagique, et leur implication dans plusieurs
fonctions physiologiques.
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chez un individu sain. Il est de ce fait, une source importante voire principale de ces différents facteurs pour l’organisme.
Parmi les protéines de la voie alterne du complément, les
facteurs B, C3, et D (ou adipsine) ainsi que l’ASP (acylation stimulating protein) sont sécrétés par le tissu adipeux
[11, 12]. L’adipsine a été le premier facteur de cette voie à
avoir été mise en évidence dans les adipocytes. Plus récemment, un facteur impliqué dans la voie classique d’activation du complément a été mis en évidence dans le tissu
adipeux. Ce facteur est similaire au facteur C1q, et a été
appelé Acrp30 ou adiponectine [13]. La sécrétion de nombreuses protéines du complément par les macrophages a été
largement décrite et participe à la réponse humorale de
l’immunité innée.
Les cellules du lignage adipocytaire secrètent aussi un
certain nombre de cytokines inflammatoires, parmi lesquelles on trouve, outre le TNFa qui a été largement étudié,
l’interleukine 6, et l’interleukine 1b. Ces cytokines inflammatoires sont également sécrétées par les macrophages et
sont de puissants activateurs des fonctions immunitaires
des leucocytes [14]. D’autres chémokines, telles que le
MIF, le M-CSF, le MIP1a et le MCP1, connues pour être
impliquées dans la réaction inflammatoire et réguler les
fonctions leucocytaires sont également sécrétées par le
tissu adipeux [15] et les cellules macrophagiques. Grâce à
ces chémokines, les macrophages stimulent le recrutement
des cellules inflammatoires, et le renouvellement des cellules du lignage myéloïde. Enfin, d’autres produits de nature
non protéique, comme les prostaglandines PGE2 et PGD2
ont été depuis longtemps décrits dans le tissu adipeux et
peuvent moduler les réponses immunitaires en jouant sur
l’activité des leucocytes [16]. La prostaglandine E2 est
aussi sécrétée par les macrophages, et grâce à son effet
anti-inflammatoire, elle participe à la résolution de la réaction inflammatoire.
Si le rôle de ces différents facteurs sécrétés par les macrophages a été largement étudié et est donc bien défini, on ne
peut qu’émettre des hypothèses quant à l’action des facteurs sécrétés par le tissu adipeux. Il semblerait logique que
l’ensemble de ces facteurs ait le même rôle quel que soit le
type cellulaire qui le sécrète, mais cela reste à confirmer.
Métabolisme lipidique
Le tissu adipeux semble donc impliqué par les facteurs
décrits ci-dessus dans la réponse inflammatoire au même
titre que les macrophages. D’autres parallèles peuvent être
faits entre les cellules de ces deux lignages puisqu’elles
jouent toutes deux un rôle important dans le métabolisme
lipidique. Celui-ci a été mis en évidence dans les macrophages par l’étude de l’implication de ces cellules lorsqu’elles
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se gorgent de lipides et se transforment en cellules dites
spumeuses au cours de la pathologie de l’athérosclérose.
Les macrophages tout comme les adipocytes expriment en
effet des récepteurs pouvant lier les lipoprotéines de type
LDL, et notamment les LDL oxydées via CD36 [17]. Ils
sont également capables de capter le cholésterol provenant
des LDL grâce à l’expression et à la sécrétion de la lipoprotéine lipase (LPL). Le métabolisme lipidique des macrophages ne se restreint pas au métabolisme du cholésterol.
En effet, comme les adipocytes, il semble que les macrophages expriment une isoforme de la lipase hormonosensible (LHS) [18] mais également d’autres enzymes impliquées dans les voies de lipogenèse et lipolyse.
Phagocytose, activité microbicide
La phagocytose est le processus par lequel une cellule
internalise des particules de diamètre supérieur à 1 µm. On
distingue habituellement les phagocytes professionnels
(macrophages, neutrophiles et cellules dendritiques) des
phagocytes non professionnels (cellules épithéliales et fibroblastes) [19]. Nous avons montré que les préadipocytes
en culture présentent une activité de phagocytose importante qui décroît à l’arrêt de la prolifération. Cette capacité
de phagocytose a été retrouvée dans les préadipocytes
murins et humains qu’ils soient en culture primaire ou
qu’ils proviennent de lignées, et semble spécifique des
préadipocytes puisque les fibroblastes de peau ou la lignée
myoblastique C2C12 ne présentent pas les mêmes caractéristiques. Cette activité de phagocytose est présente quelque soit le substrat (zymosan ou levure) et est suivie d’une
activité microbicide qui conduit à la destruction des microorganismes ingérés par des mécanismes en partie au moins
oxydatifs. De plus, les préadipocytes humains présentent
une activité de phagocytose de corps apoptotiques. L’ensemble de ces résultats suggère que le tissu adipeux pourrait être comme les macrophages impliqué dans un certain
nombre de mécanismes de défense, ainsi que dans des
processus de remodelage [4, 20].
Lignage
La multiplicité de propriétés communes entre préadipocytes et macrophages nous a conduits à émettre l’hypothèse
que ces deux types cellulaires provenaient probablement
d’un même lignage. Afin de tester cette hypothèse, nous
avons choisi une approche de comparaison génique à
grande échelle, grâce à l’utilisation de micro-arrays. Cette
technique très puissante permet de comparer l’expression
de quelques milliers de gènes dans deux populations distinctes. L’analyse informatique de ces données nous a
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permis de définir la parenté qui existe entre les populations
macrophagiques et adipocytaires en séparant les cellules
issues de lignées, de celles issues de culture primaire. Que
ce soit au sein des lignées ou des cultures primaires, les
deux profils qui sont les plus proches sont ceux des préadipocytes et des macrophages, ce qui renforce l’hypothèse
d’un lignage commun [21].
Nous avons ensuite cherché à déterminer in vivo s’il pouvait exister une transformation d’un type cellulaire en
l’autre. Pour cela, des préadipocytes, préalablement marqués au DAPI, ont été injectés dans la cavité péritonéale de
souris Nude. Six heures après leur injection, la grande
majorité des préadipocytes possède une activité de phagocytose et surtout exprime les marqueurs spécifiques des
macrophages Mac-1 et F4/80. Cette « transdifférenciation »
est stable puisque les mêmes observations ont été faites une
semaine après l’injection. Outre les marqueurs spécifiques
de macrophages que sont Mac-1 et F4/80, les préadipocytes
acquièrent aussi l’expression des molécules de costimulation que sont CD80 et CD86 [21].
Ce travail montre qu’il existe une proximité phénotypique
importante entre préadipocytes et macrophages, les préadipocytes étant même capables de se transformer en macrophages dans certaines conditions.
Questions en suspens
Mécanisme cellulaire ?
L’ensemble de ces données montre que plus qu’une proximité entre ces deux types cellulaires, il existe une véritable
capacité de conversion du préadipocyte en macrophage.
Ces résultats rejoignent le champ d’étude très discuté actuellement qu’est la plasticité cellulaire. Plusieurs hypothèses permettent d’expliquer cette conversion, mais les études
que nous avons faites permettent d’affirmer que la conversion du préadipocyte en macrophage résulte d’une réelle
transdifférenciation et non d’une fusion ou de la phagocytose par le macrophage du préadipocyte. Quoiqu’il en soit,
le mécanisme cellulaire n’a pas été décrit.
Rôle en physiologie
Les préadipocytes possèdent donc des fonctions macrophagiques aussi bien chez le rongeur que chez l’homme, et ces
fonctions varient selon les conditions physiologiques ou
pathologiques. À la lumière de ces données, on peut émettre l’hypothèse que les préadipocytes participent à la défense immunitaire de l’organisme. Cette hypothèse est renforcée par la capacité des préadipocytes à se convertir en
macrophages et à acquérir ainsi de nouvelles propriétés de
macrophages dont ils étaient exempts avant leur conver-
sion. Les préadipocytes en exprimant notamment les molécules de co-stimulation CD80 et CD86 pourraient moduler
l’activité des cellules immunitaires, mais cela reste cependant à démontrer. De plus par ses capacités sécrétoires, le
tissu adipeux pourrait avoir une action humorale dans la
réponse immunitaire. Enfin, grâce à leur capacité de phagocyter des corps apoptotiques dans certaines conditions, les
cellules du tissu adipeux pourraient participer activement
aux processus de remodelage tissulaire (figure 2).
Ces propriétés du tissu adipeux semblent avoir leur importance dans les réactions inflammatoires et notamment celles décrites lors de modifications de la masse adipeuse.
Ainsi, l’obésité est en effet depuis quelques années associée
à un phénomène inflammatoire. Nous avons mis en évidence que l’activité macrophage-like des préadipocytes
peut varier en fonction des conditions physiopathologiques. En effet, si l’on considère le potentiel cytotoxique des
cellules (c’est-à-dire leur capacité à ingérer et à tuer les
particules ingérées), celui-ci augmente au cours d’une inflammation dans les macrophages et dans les préadipocytes. Chez des animaux obèses, le potentiel cytotoxique des
macrophages diminue alors que celui des préadipocytes
augmente ce qui suggère que les préadipocytes pourraient
dans certains cas prendre le relais des macrophages pour
assurer un rôle de défense de l’organisme [22]. Cela aurait
d’autant plus d’importance que, outre le déficit d’activation
des phagocytes professionnels, les individus obèses présentent un déficit général du nombre de monocytes qui maturent en macrophages [23]. Il a été montré très récemment
que l’obésité chez la souris est associée à une augmentation
des signaux inflammatoires, et une augmentation du nombre de macrophages dans les dépôts adipeux [24, 25]. Ces
macrophages seraient pour la plupart d’origine médullaire,
mais il n’est pas exclu qu’un certain nombre d’entre eux
proviennent d’une conversion de préadipocytes. Enfin, il
est possible que la transformation inverse puisse se produire et que, une fois le problème inflammatoire résolu, les
macrophages issus de la transformation des préadipocytes
reviennent à un phénotype adipocytaire. En effet, il existe
de grandes similitudes entre les adipocytes et les macrophages spumeux observés au sein des plaques athéromateuses.
Le problème immunitaire deviendrait alors une cause possible de l’amplification du syndrome d’obésité.
Il faut souligner une fois encore que même si l’activité
macrophage-like des préadipocytes reste inférieure à celle
des phagocytes professionnels, la masse que représente le
tissu adipeux dans l’organisme et donc la proportion de
cellules préadipocytaires peuvent compenser le déficit d’activité intrinsèque.
Le tissu adipeux est un tissu complexe dont les cellules
présentent une certaine plasticité phénotypique et fonction-
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Tissu adipeux
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Sécrétion
de cytokines
Fonctions
macrophage-like
Phagocytose de
corps apoptotiques
Réactions inflammatoires
Défense immunitaire
Remodelage tissulaire
Figure 2. Fonctions macrophage-like des préadipocytes et leur implication en physiologie.
Cytokines,
M-CSF, MIF,
Complément...
Acides gras
Développement
régénération
Immunité
inflammation
hématopoïèse
Métabolisme
energétique
Plasticité
Figure 3. Plasticité et complexité du tissu adipeux.
nelle. Les cellules adipeuses semblent donc impliquées à la
fois dans les processus immunitaires et dans le métabolisme énergétique, via les différents facteurs sécrétés, qui
300
pourraient eux-mêmes moduler la plasticité cellulaire (figure 3). La participation effective du tissu adipeux comme
acteur majeur dans la réponse immunitaire in vivo nécessite
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Summary
Is the adipocyte a macrophage-like cell?
Physiological and cellular data
Adipocytes differentiate from preadipocytes which are
present within adipose tissue. An abundant literature
shows that cells belonging to adipose lineage have
common characteristics with macrophages. These common characteristics include a molecular community
which reveals an important phenotypical proximity, but
more especially, a community of functions such as the
secretion of a considerable number of cytokines, an
activity of phagocytosis or lipid metabolism. Like the
macrophages, preadipocytes are able to phagocyte
apoptotic bodies and microorganisms that will be killed
by oxygen dependent mecansisms. The ″macrophagelike″ activity of preadipocytes is nevertheless less important than that of the professional phagocytes, but it is
increased in physiopathological conditions associated
with inflammatory status. In addition, preadipocytes
are able to be converted into macrophages under
certain conditions, they then will express specific markers of the macrophage. All these data suggest that the
adipose tissue could take part in tissue remodeling in
some conditions and could play an active part in the
immune response, especially during the inflammatory
reaction.
Key words: adypocyte, macrophage cell plasticity,
immunity, inflammation
cependant des études complémentaires afin d’en élucider
les mécanismes et la pertinence physiologique ■
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