Le West Nile virus en pédiatrie
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Dossier mt pédiatrie 2012 ; 15 (2) : 79-84 Le West Nile virus en pédiatrie West Nile Virus status in infants Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Gaël Guyon Michel Maestracci Service des Urgences pédiatriques, Hôpital Lapeyronie, 371 avenue du Doyen Gaston Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5, France <[email protected]> Résumé. Arbovirose transmise de façon indirecte à l’homme par la piqûre d’un arthropode hématophage vecteur, l’infection à virus West Nile (virus du Nil occidental) atteint plus fréquemment les populations adultes que pédiatriques mais les caractéristiques épidémiologiques et cliniques sont proches avec une majorité de formes asymptomatiques ou fébriles isolées et une proportion mineure de tableaux neuro-invasifs. La circulation virale, faible en France, tend à progresser aux États-Unis et en Europe. En l’absence de thérapeutique spécifique efficace, tous les moyens de prévention apparaissent comme les meilleurs outils de lutte contre la diffusion du virus. Mots clés : zoonose, West Nile (virus du Nil occidental), arbovirose, méningite Abstract. West Nile Virus is an arbovirus accidentally transmitted to humans from an aviary reservoir via an infected mosquito. West Nile Virus infection affects mostly the adults population than children but the epidemiological features and clinical manifestations are nearly the same in the two populations. The majority of West Nile Virus infections are asymptomatic or isolated febrile illness with a minority of neuroinvasive cases. The viral circulation in France is mild but is tending to progress in Europe and the United States. In the absence of specific terapy, the preventive measures are the best tools to fight the proliferation of the virus. Key words: zoonosis, West Nile virus, arbovirosis, meningitis doi:10.1684/mtp.2012.0422 L mtp Tirés à part : G. Guyon a découverte du virus West Nile (WNV/virus du Nil occidental) est relativement récente, estimée à l’an 1937 en Ouganda par son isolement dans le sérum d’une jeune femme fébrile vivant dans le district du West Nile [1]. Malgré tout, on estime a posteriori que sa circulation est beaucoup plus ancienne [2]. Initialement décrite à l’occasion d’épidémies de taille et de gravité variables, la circulation du West Nile virus (WNV) s’est progressivement étendue pour devenir cosmopolite avec de plus en plus de zones endémiques. En raison de sa très faible circulation sur le sol français, la population reste naïve vis-à-vis de ce virus et toute émergence risque de provoquer une épidémie potentiellement dangereuse. Il convient en période à haut risque à cause de l’amplification de la circulation virale (existence en forte densité du moustique vecteur et de la population aviaire réservoir viral), de s’informer de la présence du virus dans la population animale (équine en particulier) et d’évoquer l’infection à WNV en cas de situations cliniques fébriles inexpliquées. Épidémiologie L’arrivée du WNV en France date des années 1962-1963 en Camargue [3] où se sont déclarées une épidémie équine touchant 500 chevaux avec 10 % de décès et une atteinte simultanée de 13 personnes dont 6 formes neuro-invasives (méningoencéphalites) avec un décès. Après une période silencieuse de 35 ans, le WNV est réapparu sur le sol français d’abord par le biais d’une épidémie équine de 141 cas (dont 76 formes invasives et 21 décès), puis par la survenue de 7 cas humains dans le Var sous 3 formes neurologiques. Depuis cette date, aucun cas humain confirmé n’a été rapporté malgré le signalement aux dispositifs de surveillance de plusieurs cas suspects [4]. En revanche, des cas équins sont périodiquement rapportés sans réelle épidémie (1 022 entre 2000 et 2010). L’infection à WNV a été responsable de plusieurs épidémies notables depuis le XXe siècle : en Israël dans les années 1950, au Moyen-Orient, en Afrique du Sud et de l’Est mais beaucoup plus proches de nous en Roumanie en 1996 Pour citer cet article : Guyon G, Maestracci M. Le West Nile virus en pédiatrie. mt pédiatrie 2012 ; 15(2) : 79-84 doi:10.1684/mtp.2012.0422 79 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Le West Nile virus en pédiatrie 80 (835 cas dont 17 décès) ou en Russie en 1999 avec une épidémie touchant 836 personnes et responsable de 17 décès. Les États-Unis sont restés préservés jusqu’en 1999 où s’est déclarée une épidémie dans la région de New York faisant 7 morts. Rapidement l’infection s’est propagée d’abord sur l’est des États-Unis puisqu’en 2 ans, on recensait déjà plus de 3 000 cas graves [5]. Depuis, l’épidémie s’est répandue sur la totalité du territoire et entre janvier 2010 et le 1er novembre 2011, le Center for Control Disease a recensé 1 600 cas [5] dont 64 % de formes invasives. Depuis l’émergence du virus sur le sol américain, l’infection y a causé plus de 1 000 décès. Ces chiffres sont sans doute très sous-estimés au vu de la propension à déclarer plus spontanément les cas graves et de l’absence de détection des patients asymptomatiques ou présentant des formes cliniques bénignes. En Europe également le WNV circule abondamment avec un déplacement progressif vers l’Ouest en particulier depuis l’année 2010 qui a vu l’apparition des premiers cas humains en Albanie, en Turquie, en Italie [6] et surtout en Grèce avec un nombre de cas significatifs (262 cas avec 17 % de mortalité) et l’extension rapide de l’épidémie sur tout le territoire [7, 8]. Une épidémie à grande échelle constitue souvent le point de départ de l’implantation du virus dans le pays concerné. Sachant que le virus et ses différents hôtes ne connaissent pas de frontières, et compte tenu des tendances actuelles de circulation virale, il est à craindre que le WNV ne se fixe prochainement sur le sol français de façon durable. n’est donc qu’accidentelle et représente une impasse épidémiologique en raison de la faible virémie chez ces deux hôtes empêchant la réinfestation du vecteur. D’autres vertébrés peuvent être concernés par l’infection à WNV, il s’agit de l’écureuil, du lapin, du chien, du ratonlaveur, de la chauve-souris. Les oiseaux constituent le principal réservoir du virus et favorisent également avec le moustique l’amplification virale grâce à une virémie durable et élevée permettant un taux de reproduction élevé. Plus de 300 espèces d’oiseaux ont été recensées [10], notamment plusieurs variétés d’oiseaux migrateurs qui favorisent la mondialisation de la circulation virale. Même si l’oiseau infecté reste habituellement indemne, des formes symptomatiques sont possibles et l’infection à WNV est déjà aux États-Unis responsable du déclin de certaines espèces aviaires [10]. Pour les autres espèces animales, la description clinique est surtout bien connue pour les chevaux. L’infection reste le plus souvent inapparente mais les formes symptomatiques (essentiellement neurologiques) sont par contre presque toujours sévères avec un taux de mortalité conséquent. La dernière épidémie équine française par exemple avait fait 141 cas et 21 décès en 2000. C’est d’ailleurs à partir de cette épidémie équine, confrontée aux données épidémiologiques internationales, en particulier américaine, qu’a été mis en place un dispositif de surveillance sur le territoire français. Surveillance Écologie Les infections à WNV sont des arboviroses, pathologies à transmission vectorielle. Les effets sur l’homme ont été réellement précisés dans les années 1950 en même temps que la description de l’écosystème adapté au virus et à sa circulation. La propagation de la maladie résulte de la transmission indirecte du virus d’un hôte vertébré à un autre par l’intermédiaire d’un insecte hématophage arthropode (figure 1). Le vecteur principal de l’infection à WNV est le moustique femelle, tout particulièrement le genre Culex (modestus, pipiens, restuans, etc.) mais aussi moins fréquemment certains Aedes (vexans, japonicus, etc.) [9]. D’autres vecteurs peuvent être également impliqués de façon plus épisodique, il s’agit des tiques ou des punaises. Le moustique s’infecte habituellement à partir d’un hôte virémique (en général un oiseau) et devient alors vecteur du virus. Il peut à l’occasion d’une nouvelle piqûre transmettre le virus à d’autres hôtes vertébrés (y compris aux oiseaux) sous réserve que se soit produite une phase complète d’amplification virale au sein du moustique. La contamination humaine ou équine Ce dispositif de surveillance est mixte comportant une surveillance humaine, entomologique, équine et aviaire. Après 7 ans de recul, la capacité de détection précoce de la circulation virale est efficiente [11] et au vu de la faible circulation du WNV sur le sol français, le dispositif, qui concerne 9 départements du bassin méditerranéen, n’est depuis 2009 activé que de début juin à fin octobre de chaque année. Cette période de 5 mois correspond à la période la plus à risque puisque les vecteurs sont en densité élevée, les oiseaux migrateurs sont sur place ou circulent et les conditions climatiques sont favorables. Ce dispositif comporte 4 volets. Le volet humain concerne particulièrement l’adulte et consiste en la détection des cas humains, en particulier des formes neuro-invasives par le biais de la réalisation d’examens complémentaires spécifiques (recherche d’ARN viral, culture, sérologie) devant toute situation clinique correspondant à une définition de cas telle qu’édictée par le dispositif de surveillance : tout adulte ≥ 15 ans présentant dans l’un des 9 départements, pendant la période à risque un état fébrile avec des manifestations neurologiques ayant imposé la réalisation d’une ponction lombaire [4]. Les cas suspects sont déclarés aux Agences régionales de santé et aux Cellules mt pédiatrie, vol. 15, n◦ 2, avril-mai-juin 2012 1 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Transmission interaviaire possible 2 Cycle de transmission habituel 3 Mammifères : impasse épidémiologique Figure 1. Cycle de réplication virale. interrégionales d’épidémiologie. Le volet équin du dispositif de surveillance repose sur la déclaration des cas d’encéphalite équine par la DGAL (Direction générale de l’alimentation). Le volet entomologique est géré par l’EID (Entente interdépartementale de la démoustication) qui est chargée du recensement des populations de moustique. Le volet aviaire, en latence depuis 2008 est susceptible d’être réactivé à tout moment en cas de réapparition de la circulation virale. Plusieurs autres pays ont mis en place de tels dispositifs en raison de l’augmentation de la présence du virus sur leur territoire (Grèce, Italie, États-Unis). Pathogénie Le WNV ou virus du Nil Occidental est un arbovirus (terme dérivé de l’appellation anglaise arthropod borne virus), il appartient au genre des flavivirus de la famille des flaviridae et possède une structure antigénique proche de celle du virus de l’encéphalite japonaise (EJV) ou du virus de l’encéphalite de Saint-Louis ; il s’agit d’un virus enveloppé, à ARN comportant une extrémité 5’ codant pour des protéines de structure (capside, membrane et enveloppe) dont certaines seraient impliquées dans les mécanismes d’invasion du système nerveux central [12] et une extrémité 3’ codant pour des protéines non structurales de type enzymatique (polymérase, hélicase, protéase, etc.), principales cibles actuelles des recherches vaccinales. Après une piqûre infectante, le WNV gagne les kératinocytes et les cellules de Langerhans qui vont migrer en direction des sites lymphoïdes loco-régionaux, premier site de réplication virale. Dans un deuxième temps, le virus diffuse par voie systémique en direction des organes profonds tels que rein et rate, seconds sites potentiels de réplication virale. Selon l’importance de la virémie, le virus peut franchir la barrière hémato-méningée et être responsable des atteintes neuro-invasives [13]. Cette pathogénie est assez similaire à celle des autres virus à tropisme neurologique. Clinique La prévalence de l’infection en pédiatrie est faible, et jusqu’à récemment, les éléments cliniques dont nous disposions relevaient de petites séries éparses à travers le monde. En 2009, l’équipe de Lindsey [14] a repris 9 ans de cas d’infections pédiatriques à WNV soit 1478 cas mt pédiatrie, vol. 15, n◦ 2, avril-mai-juin 2012 81 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Le West Nile virus en pédiatrie 82 permettant une analyse clinique plus fine des formes de l’enfant. Ces formes pédiatriques de la maladie représentent en zone endémique 5 % du nombre global de cas déclarés sur la même période aux États-Unis. Contrairement à une série soudanaise [15] où la totalité des cas étaient survenus chez l’enfant, notamment de moins de 5 ans, cette fréquence pédiatrique est celle classiquement retenue dans la littérature. La sévérité des infections à WNV est moindre chez l’enfant (et l’adulte jeune) [14, 16] et la durée d’évolution paraît plus courte [16]. Les enfants contaminés restent le plus souvent pauci ou asymptomatique [16]. La présentation clinique habituelle des cas symptomatiques survient après une phase d’incubation de durée variable entre 3 et 15 jours et associe fièvre, céphalées, myalgies et asthénie importante à la manière d’un syndrome grippal avec parfois éruption cutanée aspécifique ou manifestations digestives modérées [14, 17, 18]. Les formes sévères ou neuro-invasives représentent un faible pourcentage rapporté au nombre supposé de cas mais près de 30 % des formes cliniquement apparentes (i.d. adultes jeunes) contre près de 50 % des cas pour les adultes de plus de 50 ans [14]. Il s’agit surtout de méningites lymphocytaires, de méningo-encéphalites ou d’atteintes de la corne antérieure de la moelle [14, 16, 17, 19, 20]. L’évolution de ces formes graves est le plus souvent favorable mais de façon ponctuelle peuvent persister des séquelles neurologiques parfois extrêmement graves [19, 21, 22]. D’autres modes de présentation plus atypiques sont rapportés dans la littérature : hépatite fulminante, atteinte choriorétinienne, atteinte myocardique [23]. Malgré ces atteintes neuro-méningées ou systémiques, la létalité reste faible en pédiatrie atteignant entre 1 et 3 % des formes symptomatiques. Nombre d’infections pédiatriques à WNV surviennent sur une population immunocompétente. Il semble toutefois que certains éléments puissent influer significativement sur le risque de développer une forme neuro-invasive, en particulier l’immunosuppression [18], l’âge > 10 ans [14] ou l’arrivée du virus sur une population naïve [24]. D’autres facteurs de risque liés au virus lui-même ou à l’hôte sont probablement en cause. En sus de la contamination habituelle et accidentelle du WNV de l’enfant par le biais d’une piqûre d’arthropode hématophage et ornithophile, d’autres mécanismes de transmission ont été établis mais demeurent minoritaires. Le passage transplacentaire du WNV a été évoqué à partir de la mise en évidence d’anticorps sur plusieurs prélèvements de sang du cordon de nouveau-nés de mères contaminées en cours de grossesse [25]. L’existence d’une virémie même brève rend la transmission horizontale par le biais de transfusions ou de greffes d’organes envisageable et un sérodépistage est obligatoire dans plusieurs pays (États-Unis, Italie) à haute circulation virale avant tout don de sang ou d’organes [6, 20]. La transmission par l’allaitement maternel a également été suspectée à partir d’un cas mais la surveillance systématique mise en place depuis n’a pas permis de confirmer ce mode de contamination [26]. Au final, l’infection pédiatrique à WNV apparaît similaire à celle de l’adulte jeune mais moins sévère que chez l’adulte plus âgé. Sa fréquence est faible et augmente progressivement avec l’âge. Si la méningite lymphocytaire reste l’atteinte neuro-invasive prédominante, d’autres manifestations plus graves peuvent exister. La durée d’évolution de l’infection pédiatrique semble plus courte que chez l’adulte. Diagnostic L’identification virologique est surtout importante en cas d’atteinte neuro-invasive ou de forme clinique sévère. La virémie est très brève (à peine quelques jours) dans l’espèce humaine ce qui freine la mise en évidence directe du génome viral par technique de Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) à partir d’un échantillon de sérum puisque le matériel viral a disparu quand les signes cliniques apparaissent. Cette RT-PCR garde toutefois tout son intérêt à partir du LCR. En l’absence de cet outil de référence, le diagnostic repose encore sur les méthodes sérologiques à partir du sang ou du LCR. La sensibilité de la sérologie reste insuffisante, variant de 70 à 90 % en fonction de l’instant du prélèvement par rapport à la phase de virémie et des réactions croisées peuvent exister avec d’autres flavivirus en particulier le virus de la fièvre jaune ou l’EJV. L’isolement direct du virus par culture virale est possible mais celle-ci est lente (plusieurs jours) et reste réservée à des laboratoires de type P3. En cas de formes cliniques invasives, les patients peuvent également présenter de façon tout à fait aspécifique des troubles hydro-électrolytiques variés, des anomalies de l’imagerie cérébrale et du LCR (formule panachée et légère élévation du taux de protéine) en cas d’atteinte de type méningo-encéphalitique [16]. Globalement les bilans biologiques « classiques » ne permettent de faire aucune distinction entre une infection à WNV et toute autre pathologie virale. Dans les pays où la circulation virale est importante, du fait de cette absence de méthode diagnostique spécifique et de la fréquence élevée de formes fébriles pures ou asymptomatiques, le nombre réel de cas est probablement très sous-estimé. Traitement À ce jour, aucune thérapeutique spécifique d’espèce n’est disponible. Sont en cours d’élaboration des traitements à base d’anticorps monoclonaux dirigés contre des protéines non structurales du virus de type NS dont mt pédiatrie, vol. 15, n◦ 2, avril-mai-juin 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. l’utilisation chez la souris a montré une protection croisée avec le virus de l’encéphalite japonaise [27]. Ces traitements restent expérimentaux et en pratique de terrain, la prise en charge est purement symptomatique comportant des mesures de réanimation, d’assistance ventilatoire et de correction des troubles hydro-électrolytiques en cas de formes neuro-invasives. Les antiviraux tels que la ribavirine ou ses analogues structuraux ont été testés sur des populations d’adultes et n’ont pas démontré d’effets significatifs sur la réduction de morbi-mortalité en dépit d’utilisation de fortes posologies (jusqu’à 60 mg/kg/j) [28–30]. D’autres traitements ont été proposés in vivo tels que des perfusions d’immunoglobulines polyvalentes ou in vitro avec des inhibiteurs enzymatiques du cycle de réplication virale [31], ou des bloqueurs des protéines non structurales d’espèce. Les données d’efficacité restent très en deçà des objectifs, néanmoins tous ces travaux constituent autant de voies de recherche pour le développement de vaccin spécifique humain. lutte contre les zones d’eau stagnante propices à la reproduction du moustique. Malheureusement, ces mesures essentielles en termes d’impact de santé publique, présent et à venir, se heurtent au manque de volonté politique et de ressources. Plusieurs pays ont inscrit dans le cadre de plan national de surveillance le dépistage sérologique lors des dons de sang, de lait et d’organe afin de réduire le risque de transmission verticale [6]. Celui-ci ne trouve également pas de légitimité en France au vu de l’épidémiologie actuelle. Aucune infection pédiatrique n’a encore été recensée à ce jour en France et les derniers cas humains datent de 2003. Malgré tout la dissémination rapide et l’implantation durable du WNV dans d’autres pays européens sont assez d’arguments pour craindre son arrivée prochaine sur le sol français. L’absence de thérapeutique spécifique ou de vaccination efficace chez l’homme (d’autant plus que la génétique virale évolue et que le vaccin n’aura sans doute qu’une efficacité limitée à quelques sérotypes) doit inciter à une lutte active anti-vectorielle au vu des données cliniques disponibles outre-Atlantique et du risque d’atteinte neuro-invasive en pédiatrie. Prévention De façon générale, l’émergence globale de toutes les pathologies liées aux flavivirus, en l’absence de thérapeutique antivirale spécifique et en raison de la circulation active des vecteurs ainsi que des réservoirs viraux, positionne la politique de prévention au premier plan. Celle-ci doit être basée sur plusieurs axes : la lutte antivectorielle, l’amélioration des méthodes de diagnostic, la prévention verticale et le développement de vaccins en médecine humaine et vétérinaire. La vaccination humaine n’est pas disponible actuellement même si des essais thérapeutiques prometteurs sont en cours avec un vaccin chimérique permettant une séroconversion durable après plusieurs mois de recul [32]. Les approches récentes sur les protéines non structurales du WNV de type NS1 ont permis outre la production d’anticorps monoclonaux [27] d’ouvrir la voie à d’autres cibles pour la recherche vaccinale. Un vaccin vivant atténué est en cours d’élaboration à partir de modifications de structures sur ces protéines de type NS [33]. Parallèlement la vaccination équine, disponible dans certains pays européens ou aux États-Unis [34] a montré une réelle efficacité dans la prévention de la morbi-mortalité équine mais la situation épidémiologique française ne justifie pas à ce jour son utilisation de routine. La lutte contre l’invasion vectorielle est donc primordiale. Elle est mixte à la fois individuelle, par l’utilisation de répulsifs adaptés sur les vêtements et la peau (à base de DEET notamment [5], par le port de manches longues après le coucher du soleil, et collective par des programmes de démoustication dont certains à large échelle sont déjà en place dans les zones de forte endémie, par la Références 1. Smithburn KC, Hughes TP, Burke AW, et al. A neurotropic virus isolated from the blood of a native of Uganda. Am J Trop Med Hyg 1940 ; 20 : 471-92. 2. Marr JS, Calisher CH. Alexander the Great and West Nile virus encephalitis. Emerg Infect Dis 2003 ; 9 : 1599-603. 3. Hannoun C, Panthier R, Mouchet J, et al. 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