Du chromosome au gène par un criblage global des altérations

Du chromosome au g`ene par un criblage global des
alt´erations g´enomiques dans la malignit´e pour isoler de
nouvelles cibles th´erapeutiques
Saloua Toujani
To cite this version:
Saloua Toujani. Du chromosome au g`ene par un criblage global des alt´erations g´enomiques
dans la malignit´e pour isoler de nouvelles cibles th´erapeutiques. G´en´etique. Universit´e Paris
Sud - Paris XI, 2012. Fran¸cais. <NNT : 2012PA11T027>.<tel-01084902>
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UNIVERSITE PARIS 11
FACULTE DE MEDECINE PARIS-SUD
Année 2012 Numéro attribué par la bibliothèque
THESE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PARIS 11
Discipline : Génétique cellulaire et moléculaire
Ecole Doctorale de rattachement : Cancérologie
Présentée par Saloua Toujani
Soutenue publiquement le 5 Juin 2012
DU CHROMOSOME AU GENE PAR UN CRIBLAGE GLOBAL DES
ALTERATIONS GENOMIQUES DANS LA MALIGNITE POUR ISOLER
DE NOUVELLES CIBLES THERAPEUTIQUES
Thèse dirigée par Monsieur le Docteur Alain Bernheim
Jury
Monsieur le Pr Gérard Tachdjian Président
Monsieur le Pr Marc Fellous Rapporteur
Monsieur le Pr Serge Romana Rapporteur
Monsieur le Pr Pierre Fouret Examinateur
Monsieur le Pr Martin Schlumberger Examinateur
Monsieur le Pr Ali Turhan Examinateur
Monsieur le Dr Alain Bernheim Directeur de thèse

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Remerciements
J’exprime tout d’abord ma gratitude envers le Professeur Gérard Tachdjian, qui m’a fait
l’honneur d’accepter de présider le jury de cette thèse.
Je remercie profondément les Professeurs Marc Fellous et Serge Romana d’avoir accepté la
lourde tâche d’être rapporteurs de ce travail.
Je suis également très reconnaissante envers les Professeurs Martin Schlumberger et Ali
Turhan, pour avoir eu la gentillesse d’examiner ce travail.
Je suis infiniment reconnaissante au Professeur Pierre Fouret de sa collaboration et de son aide
à l’élaboration d’une partie de ce travail. Je rends hommage à l’intuition, l’esprit critique et la
qualité scientifique avec lesquels il a dirigé une partie de mes travaux. Son esprit scientifique
et la rigueur de son travail resteront pour moi un exemple.
Toute ma reconnaissance va au Docteur Alain Bernheim, pour m’avoir accueilli au sein de
son équipe, pour son encadrement fait de qualités scientifiques et humaines, et pour avoir
toujours été disponible lorsque j’avais besoin de son aide. Merci pour votre confiance et pour
votre patience. Merci aussi pour votre correction attentive de ce manuscrit.
Je voudrais également remercier toute l’équipe de l’Unité de Génomique Fonctionnelle de
l’IGR et en particulier le Docteur Vladimire Lazare et le Docteur Philippe Dessen.
Mes remerciements vont également à toute l’équipe de cytogénétique d’Antoine Béclère en
particulier le Pr Gérard Tachdjian et le Docteur Sophie Brisset pour l’aide et l’encouragement
qui m’ont apporté durant cette thèse.
Je tiens à remercier également le Dr Christine Pérot pour son aide et sa compréhension. Mes
remerciements vont également au Docteur Franck Viguié. Merci Franck pour les articles que
tu m’as fournie et pour les moments de discussion qu’on a pu échanger.

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Je remercie également l’équipe de cytogénétique de l’IGR. Mes remerciements vont en
particulier à Bernard Clausse, Philippe léopoldi, Didier Fauvet, Caroline De Bois Gachi et
Bernadette Léon.
Un grand merci au Docteur Alexander Valent pour sa collaboration durant ce travail.
Je remercie également le personnel du département de Biopathologie et du service
d’Hématologie de l’IGR de m’avoir accueillie pour réaliser une partie de mes travaux de
thèse.
Je remercie également le Docteur Filippo Rosselli de m’avoir accueilli au sein de l’ancienne
FRE2939.
Je voudrais également remercier chaleureusement le Docteur Gisèle Danglot pour
son aide, sa collaboration et sa gentillesse.
Merci à Françoise Dessarps pour son aide et sa gentillesse.
Merci à Françoise Royer et Christelle Bouchot, pour leur aide logistique.
Je voudrais remercier le Docteur Olivier Bernard de m’avoir accueilli au sein de son équipe au
milieu de ma 3ème année.
Merci à toute l’équipe du Docteur Jöelle Wiels pour les lignées cellulaires.
Un énorme merci pour le personnel de la bibliothèque de l’IGR, notamment Marie-Charlotte
Ruellan pour son aide et son encouragement.
Merci à mes camarades de paillasse et de bureau, Nathalie, Henriette, Roberto, Chouaib,
Mouna, Zaîm, avec lesquels j’ai partagé des moments très agréables.
Merci à mes parents, mes frères et sœurs, ma grande famille, mes proches et amis, qui m’ont
soutenu depuis toujours, notamment depuis mon entrée à la faculté de médecine…

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LISTE DES PRINCIPALES ABREVIATIONS
aCGH
CGH array
AD
Adénocarcinome
ADN
Acide désoxyribonucléique
AID
Activation induced cytidine deaminase
ARN
Acide ribonucléique
ATP
Adenosine triphosphate
BCL2
B-cell lymphoma gene-2
BCR
B cell receptor
BFB
Breakage-fusion-bridge
CAK
Carcinome adénoïde kystique
CBPNC
Cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules
CGH
Comparative génomique hybridization
CNA
Copy number alterations
CNV
Copy number variation
CSC
Cellule souche cancéreuse
CSH
Cellule souche hématopoïétique
DUP
Disomie uniparentale acquise
IG
Immunoglobuline
LAL
Leucémie aiguë lymphoblastique
LAM
Leucémie aiguë myéloïde
LB
Lymphome de Burkitt
LLC
Leucémie lymphoïde chromique
LOH
Loss of heterozytgosity
MCR
Minimal commun region
MiRNA
MicroARN
MLPA
Multiplex ligation-dependant probe amplification
MMR
Mismatch repair
NER
Nucleotide excision repair
NHEJ
Non homologous end joning
pb
Paire de base
SNP
Single nucléotide polymorphisme