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Act. Méd. Int. - Neurologie (3) n° 6, juin 2002
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Formes autosomiques
récessives
PARK 2
Ces formes de maladie de Parkinson
ont été décrites initialement au Japon,
il y a plusieurs dizaines d’années mais
ont, depuis, été rapportées de façon
ubiquitaire (8, 9).
Cliniquement, la maladie débute en
général avant 30 ans, parfois avant 20
ans (formes juvéniles). La présentation
clinique associe à la triade parkinso-
nienne classique des éléments sémio-
logiques plus caractéristiques tels qu’une
dystonie focale, des réflexes ostéo-ten-
dineux vifs, un bénéfice majeur du
sommeil et une grande dopasensibilité
avec apparition précoce de dyskinésies
(10). La symptomatologie parkinso-
nienne est en général symétrique.
L’évolution est très lente, pouvant se
faire sur 40 ans, et le handicap, pro-
portionnellement à une maladie de Par-
kinson idiopathique de durée d’évolu-
tion identique, est moins important.
Histologiquement, il existe également
des particularités par rapport à la maladie
de Parkinson puisque, si on constate
une dégénérescence nigrostriée mas-
sive, on ne note pas de corps de Lewy
(11). Ce “dogme” de l’absence de corps
de Lewy vient néanmoins d’être remis
en cause par une publication récente
(12).
Sur le plan génétique, il a été démontré
que ces formes autosomiques récessives
sont en rapport avec des mutations
variables d’un gène situé sur le bras long
du chromosome 6 et codant pour une
protéine appelée Parkin (13). Une étude
récente a montré que cette mutation
concerne également des cas sporadiques
à début précoce (d’autant plus que l’âge
de début est inférieur à 30 ans), mais
aussi des cas à début plus tardif dont le
phénotype n’est pas différent de celui
d’une maladie de Parkinson (14, 15).
Sur le plan métabolique, on retrouve, en
tomographie par émission de positons
en utilisant un marqueur présynaptique
de la voie dopaminergique nigrostriée,
la 18F-dopa, que la réduction de capture
striatale est superposable à celle obser-
vée dans la maladie de Parkinson et
prédomine donc dans le putamen (16).
L’action exacte de la protéine Parkin
n’est actuellement pas connue, mais
elle jouerait un rôle dans la dégradation
de substrats spécifiques en les “ ubi-
quitinant ” mais aussi, peut-être, dans
le transport de substances entre le cyto-
plasme et les synapses (17). Cette pro-
téine est, par ailleurs, retrouvée de façon
diffuse dans le cerveau et est localisée
dans les neurones (18).
PARK 6
Récemment, un nouveau locus pour les
formes autosomiques récessives de
maladie de Parkinson a été mis en évi-
dence (en effet, 50% environ de ces
formes autosomiques récessives ne sont
pas associées à des mutations du gène
Parkin). Ce locus est situé sur le chro-
mosome 1 et a été identifié dans une
famille sicilienne (19). Cliniquement,
ces formes débutent vers 35 ans et com-
portent une triade parkinsonienne asy-
métrique, des réflexes ostéo-tendineux
* Hôpital neurologique P. Wertheimer, ser-
vice de neurologie D, Lyon.
Génétique
et maladie de Parkinson
S. Thobois*
a maladie de Parkinson repré-
sente l’une des affections neuro-
dégénératives les plus fré-
quentes, affectant 1 à 2 % de la
population générale après 65 ans
(1). Les mécanismes physiopatholo-
giques qui conduisent à la mort
neuronale par apoptose sont mul-
tiples et complexes (2). Du point de
vue étiologique, deux grands types
de facteurs sont incriminés et pro-
bablement associés dans la maladie
de Parkinson (3). Il s’agit des fac-
teurs environnementaux et des fac-
teurs génétiques. Les facteurs
génétiques ont été évoqués depuis
de nombreuses années avec l’étude
des cas familiaux de maladie de
Parkinson et des jumeaux atteints
de la maladie (4, 5). La compré-
hension des facteurs génétiques a
récemment bénéficié de la mise en
évidence en biologie moléculaire
de plusieurs mutations respon-
sables de formes familiales de mala-
die de Parkinson, dont le phéno-
type est plus ou moins proche de la
maladie de Parkinson sporadique (6,
7). Nous détaillerons tout d’abord les
formes autosomiques récessives et
dominantes pour lesquelles un
mode de transmission mendélien
peut être clairement établi. Ensuite
seront abordées les données concer-
nant le polymorphisme de gènes
codant pour des enzymes détoxi-
fiants, qui peuvent être impliqués
dans la physiopathologie des cas
sporadiques de maladie de
Parkinson.
L
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parfois vifs, une bonne dopasensibilité,
des dyskinésies précoces et une évolu-
tion lente. Il n’y a pas de déclin cognitif,
ni d’atteinte cérébelleuse ou pyramidale
(20). La présentation est donc intermé-
diaire entre une maladie de Parkinson
idiopathique et les formes Parkin.
PARK 7
Cliniquement, les patients sont proches
de ceux porteurs de la mutation Parkin
ou PARK 6 (21). L’âge moyen de début
est de 32 ans. La réponse à la dopa est
bonne et prolongée et la progression
est lente. Une dystonie focale, ou des
troubles psychiatriques et comporte-
mentaux initiaux ont été rapportés. La
mutation se situe sur le chromosome
1p36, mais le gène n’est pas connu.
Aucune donnée anatomopathologique
n’est disponible.
Formes autosomiques
dominantes
Elles ont été les premières à bénéficier
de la mise en évidence de mutations.
Elles sont, en revanche, beaucoup plus
rares que les formes Parkin. On en dis-
tingue plusieurs types.
PARK 1
Une grande famille italo-américaine,
originaire de la ville de Contursi en Italie,
a été décrite il y a douze ans (22, 23).
Par la suite, douze autres familles ont
été rapportées mais cette mutation est
rare et n’a été retrouvée que dans une
famille sur 230 (24).
Cliniquement, l’âge de début se situe
autour de 45 ans, l’évolution est assez
rapide vers le décès (9 ans), le tremble-
ment est plus rare et les cas de démence
plus fréquents que dans la maladie de
Parkinson. La réponse à la dopa est bonne
initialement (22). Néanmoins, la présen-
tation clinique peut être polymorphe et
inclure des myoclonies, une hypoten-
sion, une incontinence urinaire et une
hypoventilation d’origine centrale (25).
Sur le plan histologique, les lésions
sont proches de celles de la maladie de
Parkinson avec présence de corps de
Lewy (22). Les lésions peuvent égale-
ment être plus étendues avec gliose et
perte neuronale au niveau des noyaux
gris centraux (25).
Sur le plan génétique, la transmission
est autosomique dominante et la muta-
tion a été trouvée au niveau du chromo-
some 4. Le gène appelé PARK 1 code
pour une protéine : l’α-synucléine (26,
27). Plusieurs mutations différentes ont
été individualisées (27, 28). Le rôle de
cette protéine, fortement représentée
dans les corps de Lewy, est mal connu.
L’ α-synucléine est également retrouvée
dans d’autres affections neurodégéné-
ratives (maladie de Parkinson idiopa-
thique, maladie d’Alzheimer, atrophies
multisystématisées, sclérose latérale
amyotrophique…) mais avec une topo-
graphie lésionnelle différente.
PARK 3
Un nouveau locus a été mis en évidence
dans plusieurs familles européennes.
Ce locus est situé sur le chromosome 2
et est appelé PARK 3 (29). Le phéno-
type est superposable à celui de la
maladie de Parkinson avec un début
vers 60 ans. Dans certains cas, on note
une démence associée au syndrome
parkinsonien. Le gène n’est pas connu,
la protéine en cause non plus. Histolo-
giquement, on retrouve des corps de
Lewy mais également la présence de
plaques neurofibrillaires et de plaques
amyloïdes (29). La pénétrance n’étant
que de 40 %, cette mutation pourrait
jouer un rôle dans des formes spora-
diques.
PARK 4
La présentation clinique de ces patients
est proche de celle de la maladie de
Parkinson, notamment la bonne réponse
à la dopa. Toutefois, l’âge de début est
plus précoce (34 ans en moyenne), il
existe une perte de poids, une dysauto-
nomie, une démence précoce et une
évolution rapide (30). Certains membres
de ces familles peuvent avoir uniquement
un tremblement d’attitude. Sur le plan
histologique, on retrouve une dégéné-
rescence nigrale, des corps de Lewy mais
également des vacuoles dans l’hippo-
campe et d’autres régions cérébrales. Sur
le plan génétique, la mutation a été loca-
lisée sur le chromosome 4 en position
4p15, mais le gène n’est pas connu (31).
Parkinson associé à
une mutation du gène
de l’ubiquitin hydrolase L1
(UCH-L1)
La mutation est localisée sur le chromo-
some 4 en position 4p14-15.1 (en dehors
du site décrit pour les formes PARK 4)
(32). Cette mutation réduit l’activité
enzymatique de l’ubiquitin hydrolase
in vitro. Un déficit de l’“ubiquitination”
des protéines devrait aboutir à la for-
mation d’inclusions intracellulaires
pathogènes. Le début des troubles appa-
raît vers 50 ans. Nous ne disposons pas
de données histologiques concernant
cette famille. Le tableau ci-dessous ras-
semble toutes les données génétiques
mentionnées précédemment.
Gène Locus Transmission Corps de Lewy
α-synucléine (PARK 1) 4q21-q23 AD +
? (PARK 3) 2p13 AD +
? (PARK 4) 4p15 AD +
UCH-L1 4p14-15.1 AD ?
? (PARK 8) 12p11.2-q13.1 AD -
Parkin (PARK 2) 6q25.2-q27 AR -
? (PARK 6) 1p35-p36 AR ?
? (PARK 7) 1p36 AR ?
Tableau. Gènes responsables des formes familiales de maladie de Parkinson.
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PARK 8
Il s’agit du dernier locus identifié
concernant ces formes autosomiques
dominantes de maladie de Parkinson
(33). Cette famille, d’origine japonaise,
a été décrite en 1978 (34). Clinique-
ment, l’âge de début est de 51 ans, les
signes moteurs sont latéralisés au début
et la réponse à la L-dopa est bonne. Il
n’y a pas de corps de Lewy. Le locus a
été très récemment identifié en position
12p11.2-q13.1 (33).
Contribution génétique
aux cas sporadiques
de maladie de Parkinson
Dans ce cas, il s’agit de déterminer des
facteurs de susceptibilité favorisant, en
association avec des facteurs environ-
nementaux, le développement de la
maladie. De nombreux gènes candidats
codant pour des enzymes impliqués,
par exemple, dans la détoxication de
substances neurotoxiques, ont été étu-
diés. L’objectif est de mettre en évi-
dence un lien éventuel entre le poly-
morphisme de ces gènes et la survenue
de la maladie. Le gène de la debriso-
quine 4-hydrolase, CYP2D6, qui code
pour un enzyme du cytochrome P450,
a été particulièrement étudié. Les résul-
tats sont inconstants d’une étude à
l’autre, ne permettant pas de conclure
sur un lien éventuel de tel allèle avec la
maladie de Parkinson (35).
D’autres études de polymorphisme de
gènes détoxifiants ont aussi abouti à des
résultats contradictoires : il s’agit
notamment, et sans être exhaustif, des
études de gènes codant pour la N-acé-
tyltransférase, la monoamine-oxydase B
(MAO-B), la catéchol-o-méthyl-trans-
férase (COMT) ou des enzymes inter-
venant dans le stress oxydatif de la
dopamine (36-39). Le rôle du poly-
morphisme de l’apolipoprotéine E a
également été étudié. Il ne semble pas
y avoir de lien entre maladie de Par-
kinson et présence de l’allèle E4 (40).
En revanche, il existerait peut-être un
risque accru de maladie de Parkinson
avec certaines combinaisons du géno-
type de l’apolipoprotéine E et de l’α-
synucléine ou du CYP2D6 (41, 42).
En conclusion, ces études de gènes
candidats n’apportent, aujourd’hui, que
des réponses parcellaires et parfois
contradictoires qu’il faudra donc
confirmer ou infirmer dans des études
complémentaires.
Conclusion
Dans les rares formes familiales de
maladie de Parkinson, les progrès récents
de la génétique ont permis d’identifier
plusieurs gènes ou locus responsables,
en cas de mutations, d’entités cliniques
dont le phénotype et les lésions histo-
pathologiques sont plus ou moins
proches de la maladie de Parkinson
sporadique. À l’inverse, les questions
restent nombreuses concernant les fac-
teurs de risque des formes sporadiques,
de loin les plus fréquents, de la maladie
de Parkinson.
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