Les techniques nucléaires dans la détection et le suivi du cancer

PERSPECTIVES
Les techniques nucléaires
dans la détection et le suivi
du cancer
Les pays en développement s'intéressent de plus en plus
aux méthodes de diagnostic améliorées
par
R.D. Piyasena,
A. Cuarôn
et M. Nofal
L e cancer est une des grandes maladies de
notre époque. On a renoncé à lui trouver un
agent pathogène unique et, partant, un seul traitement et, aujourd'hui, les milieux médicaux
sont plutôt d'avis que chaque cas est différent
et doit être traité séparément. De nombreux
agents cancérigènes comme le tabac, le bétel
(chiqué), certains agents viraux et les rayonnements ultraviolets ont été identifiés. Ces derniers temps, on a pris note du rôle vital que
pourraient jouer les «gènes prédisposant aux
risques de cancer» (oncogenes) qui sont des
formes aberrantes de gènes normaux.
Les techniques de traitement du cancer
(chirurgie classique, radiothérapie, chimiothérapie ou, plus récemment, immunothérapie
et manipulation génétique) ont fait des progrès
importants et parfois spectaculaires. Cependant, il ne fait pas de doute que, dans la plupart
des cas, la détection au stade le plus précoce
possible reste l'élément décisif qui détermine
l'issue finale du traitement. Sur ce plan, la
situation n'est pas aussi satisfaisante qu'on
pourrait le souhaiter. Pour le cancer du poumon
par exemple, environ 20% seulement des cas
sont diagnostiqués avant que le mal ne se soit
propagé. C'est pourquoi des méthodes de diagnostic améliorées s'imposent.
Diagnostic: méthodes améliorées
Il existe deux grandes méthodes dont les
récents progrès ont eu une incidence marquante
sur la sensibilité (pourcentage de cas correctement diagnostiqués par test positif) et la spécificité (pourcentage de patients non atteints pour
lesquels les tests sont négatifs) du diagnostic du
cancer.
La première consiste à identifier et à quantifier in vitro des substances appelées «indicateurs tumoraux» par des essais en laboratoire
effectués sur des spécimens de fluide biologique qui sont le plus souvent des spécimens
sanguins.
M. Piyasena et M. Cuarôn sont membres de la Division des
sciences biologiques de l'AIEA, dont M. Nofal est
directeur.
AIEA BULLETIN, 1/1991
La seconde comprend des techniques in vivo
qui requièrent la présence du patient. Ces
méthodes font appel à des procédures de visualisation d'organes, modernes et souvent informatisées, qui permettent de détecter les
tumeurs. En outre, elles peuvent parfois caractériser les tumeurs malignes lorsque celles-ci
sont petites et se confinent au site primitif de la
maladie. Chaque groupe de tests, conjugué à
des données cliniques, est utilisé pour l'établissement de diagnostics précoces et pour le suivi
ou l'évaluation du progrès de la maladie après
le traitement.
Le rôle des techniques nucléaires
Les techniques nucléaires ont apporté une
contribution très importante aux études de diagnostic. Elles constituent en particulier un
moyen pratique de détecter les indicateurs
tumoraux et de visualiser les tumeurs par des
tests in vitro et in vivo réalisés à l'aide de
radionucléides.
Détection des indicateurs tumoraux. Les
indicateurs tumoraux comprennent un certain
nombre de substances sécrétées par nombre de
tumeurs, certaines faisant exception. Ces substances sont libérées dans l'appareil circulatoire:
leur présence ou leur degré de concentration
peuvent signaler l'existence d'une tumeur.
Certaines d'entre elles sont des substances
chimiques normalement sécrétées par le corps
(«indicateurs eutopiques»). Une augmentation
de leur concentration peut signaler la présence
de tumeurs malignes. C'est ainsi que la calcitonine, lorsqu'on la trouve en quantités élevées,
en particulier après stimulation à la Pentagastrine, est un bon indicateur biochimique
pour le diagnostic précoce du cancer médullaire
de la thyroïde. Il en va de même pour l'hormone adréno-corticotrope (ou adrénocorticotrophine (ACTH)).
D'autres indicateurs biochimiques peuvent
être «ectopiques». Ils sont produits sur des sites
inhabituels lorsqu'il y a cancer. L'adrénocorticotrophine est normalement sécrétée par
l'hypophyse, mais on en trouve des concentra-
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tions élevées en cas de cancer des bronches ou
de certains autres organes.
Il existe aussi des indicateurs appelés «oncofœtaux». Normalement présents à différents
stades de la vie embryonnaire et fœtale, ils
peuvent subsister à de faibles concentrations
chez les adultes, mais réapparaissent en grandes quantités sur certaines tumeurs malignes
(par exemple, l'alpha-fœto-protéine (AFP) et
l'antigène carcino-embryonnaire (CEA)).
Le dernier groupe peut être rangé dans la
catégorie des «mutationnels». Il inclue notamment la paraprotéine (myélomes) et une mutation de la protéine P53 (cancers des bronches et
du colon).
On dispose habituellement d'environ deux
douzaines d'indicateurs de tumeurs détectables
par radio-immunodosage: AFP, choriogonadotrophine /3 (HCG), microglobuline 0-2, CA
15-3, CA 19-9, CA-50, CA-125, antigène
carcino-embryonnaire (CEA), Cortisol, gastrine, HGH, insuline, MCA, néoptérine, NSE,
PAP, prolactine, PSA, PTH, SCC, TCT, TG et
TPA.
Malheureusement, dans leur très grande
majorité, ces indicateurs ne sont pas spécifiques
d'un organe ou d'une maladie précise. Ils ne
sont pas sécrétés uniquement par un seul et
même organe. C'est ainsi qu'on retrouve des
quantités élevées de CEA dans les tumeurs du
tractus gastro-intestinal, du sein, du poumon,
des ovaires et de la thyroïde. Si, pour plus de
80% des cancers ovariens, les concentrations
de CA-125 sont élevées, elles le sont aussi en
cas de maladies inflammatoires du pelvis,
d'endométriose, de cirrhose et de pancréatite.
Les indicateurs tumoraux ne sont pas non
plus spécifiques des affections malignes. Cela
est dû au fait qu'ils sont produits par des tissus
normaux ou ayant subi des modifications bénignes. Par exemple, l'antigène spécifique de la
prostate peut être sécrété aussi bien par une
prostate normale en cas d'hyperplasie bénigne
que par une prostate cancéreuse.
On a tenté de définir des «seuils» ou des
concentrations à partir desquels on peut penser
qu'il y a tumeur maligne. Pour certains indicateurs (AFP, HCG, CA-125), la démarche s'est
révélée assez concluante, mais elle ne donne
pas entière satisfaction, car les concentrations
de ces indicateurs peuvent aussi augmenter en
cas de nécrose tissulaire bénigne, d'inflammation et d'hémorragie.
Ce n'est pas pour le dépistage ou le diagnostic précoce que les indicateurs tumoraux sont le
plus utiles, mais plutôt pour l'évaluation des
pronostics, le suivi post-thérapeutique, la
détection des premières récidives et, lorsqu'ils
sont associés à des méthodes de visualisation
d'organes, pour surveiller la dimension des
tumeurs. Même la thyroglobuline, un des rares
exemples d'indicateur qui soit à 100% spécifique d'un organe, est d'un intérêt pratiquement
nul pour le diagnostic du cancer de la thyroïde.
En revanche, cette hormone est très utile pour
la surveillance de la réaction au traitement. Si
celui-ci a été efficace, les concentrations
tendront à revenir à la normale mais, si la
tumeur résiste au traitement, elles resteront
élevées.
Les indicateurs tumoraux sont immunogènes, ou on peut faire en sorte qu'ils le deviennent en recourant à des moyens éprouvés. Par
conséquent, on peut s'en servir pour produire
des anticorps qui seront soit polyclonaux (dérivés de plusieurs lignées cellulaires appartenant
à un animal de laboratoire) soit monoclonaux
(provenant d'une seule lignée cellulaire obtenue
grâce à une méthode spéciale appelée la technique des hybridomes). Cette dernière technique,
qui est aujourd'hui la plus couramment utilisée,
a beaucoup amélioré la sensibilité et la spécificité, et élargi considérablement la gamme des
méthodes d'analyse employées pour la détection des indicateurs tumoraux.
Les techniques les plus couramment utilisées
pour la détection in vitro et la mesure des indicateurs tumoraux contenus dans les fluides bioPrincipaux sites où sont
produits certains des
indicateurs tumoraux les
plus courants: 1) NSE:
cancer du poumon à
petites cellules; 2) TPA
et CEA: cancer du
poumon; 3) AFP: cancer
primitif du foie
(hépatomes); 4) CA-50 et
CA 19-9: cancer du
pancréas;
5) microglobuline 0-2:
leucémie; 6) AFP et
CA-125: cancer des
ovaires; 7) AFP et hCG:
cancer des testicules;
8) microglobuline 0-2:
lymphomes malins;
9) TPA, ER + - et CEA:
cancer du sein;
10) CA 19-9 et CEA:
cancer du colon;
11) CEA, TPA, CA 19-9 et
CA-50: cancer
colo-rectal; 12) PSA et
PAP: cancer de la
prostate.
logiques se fondent sur l'étude des réactions
entre l'indicateur lui-même, qui sert d'antigène, et l'anticorps correspondant. Un bon
exemple serait le CA-125, antigène du cancer.
Son déterminant antigénique est reconnu par
l'anticorps monoclonal OC-125 obtenu en utilisant une souche de cellules de cancer ovarien
(OVCA 433) comme immunogène. Les réactions antigène-anticorps peuvent être étudiées
par des méthodes non isotopiques comme les
dosages immuno-enzymologiques (ELISA), où
l'on se sert d'un enzyme pour évaluer le résultat final de la réaction ou le pourcentage d'antigène lié à l'anticorps.
Cependant, les méthodes radio-isotopiques —
radio-immunodosage (RIA) ou le plus souvent
dosage radio-immunoradiométrique (IRMA) —
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offrent de nombreux avantages en termes de
sensibilité, de précision, de commodité et de
coût. Ce sont des méthodes micro-analytiques
qui dépendent essentiellement de la réaction
entre la substance que l'on souhaite détecter ou
mesurer (analyte), dans le cas qui nous intéresse ici un antigène, et un agent de liaison
approprié (réactif), en l'occurrence un anticorps monoclonal. En marquant, au moyen
d'un radionucléide approprié (généralement de
l'iode 125), l'antigène (méthode RIA) ou l'anticorps (méthode IRMA), on parvient à déterminer le taux d'occupation des sites de liaison
à la fin de la réaction. On peut dire que ce sont
là en fait des méthodes de choix applicables à
tous les indicateurs tumoraux, quelle que soit
leur nature.
Ce que l'on sait sur les caractéristiques de
sensibilité et de spécificité propres à certains
Spécificité de certains
indicateurs tumoraux courants
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Indicateur
Tumeurs
AFP
Hépatomes
Gonades
>80%
CA 15-3
Cancer du sein
Cancer des ovaires
>80%
CA 19-9
Tractus gastro-intestinal
(cancer de l'estomac,
du foie, de la vésicule
biliaire, du pancréas,
cancer colo-rectal)
>65°/o
CA-125
Cancer des ovaires
Cancer du pancréas
>70%
CEA
La plupart des tumeurs
solides (chez les non-fumeurs!] - 60%
NSE
Cancer du poumon
à petites cellules
Apudomes
Séminomes
Spécificité
>70°/o
PAP
Cancer de la prostate
80%
PSA
Cancer de la prostate
50%
SCC
Cancer de l'oreille, du nez
et du larynx (ONL)
Cancer du poumon
Cancer de l'utérus
>80%
TCT
Cancer médullaire de la
thyroïde
>80%
TG
Cancer de la thyroïde
(post-thérapeutique)
>80%
TPA
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
du sein
du poumon
colo-rectal
de la vessie
de l'utérus
AIEA BULLETIN, 1/1991
indicateurs tumoraux courants vient confirmer
le point de vue selon lequel ces indicateurs sont
généralement sans intérêt pour le dépistage
ou l'établissement de diagnostics précoces
(tableau 1). Ils sont en revanche plus utiles
lorsqu'il s'agit de suivre les traitements ou de
détecter les récurrences à temps. Certains
d'entre eux font toutefois exception à la règle.
C'est ainsi que les indicateurs eutopiques dont
on a déjà parlé sont couramment utilisés pour le
dépistage des groupes à haut risque — par
exemple, on effectue des mesures de choriogonadotrophine humaine (hCG) pour détecter
les chorio-carcinomes chez les patients atteints
de môles hydatiformes.
Les mesures d'indicateurs tumoraux sont
parfois utiles pour évaluer le stade d'évolution
ou le degré de gravité d'une tumeur maligne.
Aux premiers stades du cancer du sein (stades 1
et 2), les concentrations d'indicateurs AFP et
CA 15-3 sont normales. En revanche, aux
stades 3 et 4 de la maladie, lorsque apparaissent
des métastases localisées ou distantes, elles sont
élevées. Là encore, toutefois, ces concentrations peuvent aussi augmenter en cas de
tumeurs malignes non mammaires.
On peut parfois remédier à ces problèmes de
sensibilité et de spécificité insuffisantes en
mesurant simultanément plusieurs indicateurs
tumoraux et en recourant à des méthodes statistiques fines d'analyse des données. Ces «groupes d'indicateurs tumoraux» constituent peutêtre le meilleur moyen de distinguer les lésions
bénignes des lésions malignes et les différents
types de cellules cancéreuses. La méthode qui
a récemment été adaptée au cancer du poumon
a amélioré la précision des diagnostics. Par
ailleurs, on a constaté que les mesures conjuguées de hCG /3 et d'AFP peuvent être utiles
pour la détermination clinique de l'évolution
des néoplasmes testiculaires.
Dans l'ensemble, toutefois, en dépit des
récents progrès et malgré les avantages que présentent les techniques radio-isotopiques sensibles et précises, les mesures d'indicateurs
tumoraux restent complémentaires d'autres
procédures de diagnostic, du moins pour ce qui
concerne la détection précoce du cancer.
Visualisation d'organes: Dans ce domaine
aussi, les méthodes faisant appel à des radionuclides sont utilisées en association avec
d'autres techniques non isotopiques comme la
radiographie, la tomodensitométrie (TDM) et
l'imagerie à résonance magnétique.
Les radionucléides capables de se localiser
très nettement sur la tumeur après administration par voie intraveineuse sont très peu nombreux. Ils se limitent semble-t-il à l'iode 131
(cancer différencié de la thyroïde après ablation
de cette glande) et à l'iode 131 MIBG (tumeurs
du tissu chromaffine (phaeochromocytomes,
neuroblastomes et paragangliomes)). Le technetium 99m est un radionucléide de choix que
l'on peut désormais utiliser un peu partout,
y compris pour le marquage des monoclonaux.
Cependant, s'il peut faire apparaître des lésions
mesurables dans l'espace, il ne peut pas distin-
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guer les lésions malignes des autres lésions
(kystes, voire processus inflammatoires) et ce,
qu'il soit administré seul ou en association avec
différents agents chimiques montrant une affinité pour certains organes bien précis (par
exemple, le colloïde de soufre pour le foie).
Le gallium 67, qui compte parmi les radionuclides que l'on utilise seuls, a une sensibilité
d'environ 90% et une spécificité de quelque
75% pour la détection des tumeurs du poumon.
Toutefois, il ne discrimine pas bien les affections malignes.
A mesure que l'on parvenait à obtenir des
anticorps monoclonaux correspondant aux antigènes associés aux tumeurs, on a mis au point
des procédés permettant aux radionucléides de
mieux se localiser. Par exemple, le P97 est un
antigène sécrété par les mélanomes malins. Il
est possible de lui trouver un anticorps monoclonal que l'on marquera de manière appro-
Les conditions générales requises pour l'utilisation de cette technique sont donc claires. Il
faut un antigène spécifiquement sécrété par des
cellules cancéreuses, un anticorps monoclonal
correspondant de bonne qualité (à affinité et à
spécificité élevées), un radiomarqueur approprié, un procédé de marquage ne portant pas
atteinte à l'immunoréactivité, et enfin un
système de visualisation extérieure permettant
de localiser l'anticorps après administration au
patient. La technique en elle-même n'est pas
traumatisante. Elle consiste à administrer
l'anticorps marqué au patient (lequel n'a généralement pas besoin de préparatifs spéciaux) et
à visualiser cet anticorps après un certain délai
(qui peut aller de quelques heures à plusieurs
jours).
Le fait que la plupart des antigènes sécrétés
par les cellules cancéreuses ne sont pas spécifiques des organes et des tissus est, en radio-
priée. Administré par voie intraveineuse, cet
anticorps se lie à l'antigène sur la membrane
externe des cellules cancéreuses. Les lieux où
il se dépose peuvent ensuite être visualisés par
affichage extérieur. Ce procédé, appelé la
radio-immunoscintigraphie, se répand à mesure
que l'on met au point des anticorps de meilleure
qualité et des techniques de marquage isotopique plus commodes.
immunoscintigraphie, tout aussi gênant que
dans le cas des méthodes in vitro précédemment
décrites. Les anticorps monoclonaux utilisés
sont, dans leur majorité, davantage associés
aux tumeurs que spécifiques de ces tumeurs et
le pourcentage de radioactivité injectée qui, en
fin de parcours, se localise sur la tumeur est
très faible (0,01% à 0,001%). Le reste se
retrouve dans le sang et dans des organes norAIEA BULLETIN, 1/1991
Le produit
radiopharmaceutique
injecté se localise dans
l'organe à examiner et
permet de le visualiser.
(Photo: ORNL)
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maux comme le foie, la rate et les reins. Il en
résulte que, dans les zones à faible bruit de
fond, les grosses tumeurs sont habituellement
les seules qui puissent être détectées. Une innovation récente et fort prometteuse dans ce
domaine est l'emploi d'antigènes artificiels
comme l'Agl50H82, antigène des «panadénocarcinomes». En outre, certains antigènes associés aux tumeurs (CEA, AFP, hCG) peuvent
être obtenus à l'état pur, d'où la possibilité
d'immuniser les animaux avec ces substances
plutôt qu'avec des extraits de tumeurs.
Les progrès du radiomarquage ont aussi permis des améliorations importantes. Le technetium 99m est l'isotope que l'on trouve le plus
couramment dans les laboratoires de médecine
nucléaire du monde entier. Compte tenu de sa
courte période, il se prête parfaitement aux
techniques de radio-immunoscintigraphie, car
la localisation de l'anticorps sur la tumeur
intervient essentiellement dans les premières
24 heures. Mais, lorsqu'il n'existe pas de
méthodes satisfaisantes pour le marquage des
anticorps au technetium 99m ou que la visualisation se fait après un délai plus long que
prévu, d'autres isotopes comme l'iode 131 et
ï'indium 131 sont employés. Toutefois, on a
récemment fait état de méthodes de marquage
d'anticorps au technetium 99m qui sont
commodes et susceptibles d'application dans
les laboratoires de médecine nucléaire des hôpitaux. Ces méthodes sont douces et ne portent
pas atteinte à l'immunoréactivité des anticorps.
En ce qui concerne l'instrumentation, il est
indispensable d'avoir une caméra gamma à
canaux parallèles couplée à un ordinateur. La
tomodensitométrie à émission de photon unique
a peut-être pour avantage d'améliorer la résolution, notamment si l'on se sert de caméras à
double ou triple collimateur. Mais la question
semble n'avoir toujours pas été tranchée et
certains spécialistes se demandent si, en radioimmunoscintigraphie, la tomodensitométrie à
émission de photon unique ne pose pas plus de
problèmes qu'elle n'en résout.
Tout comme les techniques in vitro, la radioimmunoscintigraphie est plus utile pour la
détection des cancers récurrents et pour le suivi
post-thérapeutique que pour le dépistage. Elle
est aussi généralement plus sensible que la
tomodensitométrie. La détection par cette technique des cancers récurrents du tractus gastrointestinal, de l'appareil uro-génital et du tractus
génital de la femme a une sensibilité voisine de
100% et une spécificité de 80%. Ces pourcentages sont plus élevés que pour les techniques
in vitro. (Pour un exemple typique de cancer
récurrent du colon détecté par radioimmunoscintigraphie au moyen d'un anticorps
monoclonal correspondant à l'antigène du
CEA, voir la photo de couverture du présent
numéro).
La technique la plus récente dans le domaine
de l'utilisation des radionucléides pour la détection des lésions malignes est la tomographic à
émission de positons. Cette méthode complexe
fait appel à des radio-isotopes de courte période
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AIEA BULLETIN, 1/1991
comme le fluor 18, l'oxygène 15 et le carbone 11, produits dans un cyclotron. Elle permet non seulement de localiser la tumeur mais
aussi de recueillir des informations sur son état
fonctionnel et son métabolisme, renseignements qui peuvent être déterminants pour la
caractérisation des affections malignes. La
tomographic à émission de positons permet
même, dans le cas des tumeurs du cerveau, de
déterminer le degré de malignité ou le stade
d'évolution de la tumeur, chose que ni la tomodensitométrie ni l'imagerie par résonance
magnétique ne sont capables de faire avec précision. Il y a fort à parier que c'est la technique
de l'avenir mais, pour qu'elle puisse se diffuser, il faudrait la rendre plus commode et moins
coûteuse.
Centres d'intérêt et activités de l'AlEA
Pendant toutes ces années, F AIE A a aidé à
mettre sur pied un réseau de laboratoires de
radio-immunodosage et de médecine nucléaire
bien équipés et compétents dans les principaux
hôpitaux, centres universitaires et autres établissements des pays en développement. Il n'est
pas surprenant que les laboratoires de ces pays
s'intéressent de plus en plus aux techniques de
radio-immunodosage des indicateurs tumoraux
et à la radio-immunoscintigraphie, car il leur
est plus facile d'obtenir les réactifs (anticorps
monoclonaux, technetium 99m, etc.) et instruments (matériel de radio-immunodosage et
caméras gamma) nécessaires, et ils ont davantage de personnel qualifié.
Pour répondre à cet intérêt, la Section de
médecine nucléaire de la Division des sciences
biologiques de l'AIEA a intensifié ses travaux
dans les domaines précités. En mai dernier s'est
réuni un séminaire sur l'emploi des techniques
nucléaires pour le diagnostic précoce du cancer
dans les pays en développement. En 1991, les
contrats de recherche individuels qui ont été
passés au cours des dernières années viendront
à point lors du lancement, au niveau mondial,
de programmes de recherche coordonnée sur
les dosages d'indicateurs tumoraux (selon le
modèle de l'AFP pour le cancer du foie) et sur
la radio-immunoscintigraphie (selon le modèle
du CEA pour le cancer colo-rectal). Des réunions de consultants auxquelles ont participé
des experts internationaux ont déjà eu lieu pour
donner des conseils sur les aspects techniques et
logistiques de la mise en œuvre de ces projets.
Pour les années à venir, on prévoit un
programme de travail intensif (passation de
contrats de recherche, signature d'accords de
recherche, octroi de bourses de formation,
organisation d'ateliers et de réunions de coordination de la recherche). Ces activités apporteront une contribution non négligeable à
l'implantation des méthodes dont il est ici question dans les pays en développement et au
renforcement du rôle des techniques nucléaires
dans l'amélioration de la santé humaine.