Le conseil génétique dans les maladies neuromusculaires de l`enfant

Journal Identification = MTP Article Identification = 0509 Date: March 18, 2014 Time: 9:17 am
Dossier
mt pédiatrie 2014 ; 17 (1) : 23-33
Le conseil génétique dans les maladies
neuromusculaires de l’enfant
Genetic counselling for neuromuscular diseases beginning in childhood
Sandra Whalen
Aurélia Jacquette
Delphine Héron
Département de Génétique et
Cytogénétique,
CHU Pitié Salpêtrière,
47 boulevard de l’hôpital,
75013 Paris,
France
<[email protected]>
Résumé. Depuis la découverte de la dystrophine en 1987, et grâce aux progrès en génétique
moléculaire, il a été possible de déterminer avec précision les gènes responsables de la plupart
des maladies neuromusculaires (MNM) de l’enfant et de l’adulte. Ces techniques bénéficient
directement au patient et à sa famille en permettant un diagnostic plus précis, un pronostic
plus affiné, et un conseil génétique plus fiable.
Mais le conseil génétique dans les MNM reste complexe, compte tenu de la grande hété-
rogénéité phénotypique, génétique et allélique des nombreuses affections qui existent, de la
variabilité d’expression d’un grand nombre de ces affections et du défaut de pénétrance de
certains des gènes impliqués.
De ce fait, le conseil génétique pour les apparentés des patients atteints est très variable,
fonction du mode de transmission de la maladie et du phénotype de celle-ci. Certains appa-
rentés peuvent être à risque de développer une maladie à révélation tardive.
Le conseil génétique dans les MNM ouvre donc, après confirmation d’un diagnostic précis
chez un enfant atteint de MNM, la perspective pour les parents ou apparentés d’envisager
un diagnostic prénatal ou un diagnostic présymptomatique. Étant donné les enjeux de ce
type de test génétique, il est important de souligner que le conseil génétique dans les MNM
nécessite un travail en équipe multidisciplinaire, comportant des généticiens, des myologues
des psychologues et/ou psychiatres ou pédo-psychiatres.
Mots clés : maladie neuromusculaire, test génétique, conseil génétique, diagnostic présymp-
tomatique, diagnostic prénatal
Abstract. Since the discovery of the dystrophin gene in 1987, with the advances in molecular
genetics, it has been possible to precisely determine the genes which are responsible for most
neuromuscular diseases affecting children and adults. These techniques bring direct benefit
to patients and their families, allowing a precise diagnosis, a more refined prognosis and,
in particular, accurate genetic counselling. However, genetic counselling in neuromuscular
diseases remains complex, given the significant phenotypic, genetic, and allelic heterogeneity
of the numerous conditions that exist. As a result, genetic counselling for relatives of affected
patients is extremely variable and is dependent on the mode of inheritance as well as the
associated phenotypes. Certain relatives may be at risk of developing a late-onset disease.
When a precise neuromuscular diagnosis is reached for a child, this may lead parents or
relatives to consider prenatal diagnosis or presymptomatic testing. Given the concerns for this
type of genetic testing, it is important to emphasise that genetic counselling for neuromuscular
diseases requires a multidisciplinary team which includes geneticists, myologists, psychologists
and/or psychiatrists.
Key words: neuromuscular disease, genetic testing, genetic counseling, presymptomatic tes-
ting, prenatal diagnosis
Selon Harper, le conseil génétique
est défini de la manière suivante :
«Il s’agit de la procédure par laquelle
des patients ou des apparentés qui
pourraient être porteurs d’anomalies
héréditaires sont mis au courant des
conséquences de ces anomalies, des
risques de les développer et de les
transmettre, ainsi que de la fac¸on
dont elles pourraient être prévenues,
évitées ou améliorées. ». (Harper
PS. “Practical Genetic Counseling”.
4th ed. Butterworth. Heinemann Ltd
Linacre House, Oxford : Jordan Hill,
1993.)
Conseil génétique :
principes généraux
En pratique, la consultation de
«conseil génétique »intervient
lorsqu’une maladie génétique a été
mise en évidence dans une famille,
doi:10.1684/mtp.2014.0509
mtp
Tirés à part : S. Whalen
23
Pour citer cet article : Whalen S, Jacquette A, Héron D. Le conseil génétique dans les maladies neuromusculaires de l’enfant. mt pédiatrie 2014 ; 17(1) : 23-33
doi:10.1684/mtp.2014.0509
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Journal Identification = MTP Article Identification = 0509 Date: March 18, 2014 Time: 9:17 am
Le conseil génétique dans les maladies neuromusculaires de l’enfant
et lorsque l’anomalie génétique en cause a été préci-
sément identifiée. Cette consultation peut concerner la
personne malade ou ses apparentés, ce qui fait de la géné-
tique une médecine «de famille ». Ses objectifs peuvent
être :
–donner des informations sur la maladie, son mode
de transmission, sa variabilité d’expression et de péné-
trance ;
–parler de l’importance d’une information familiale
et de l’existence ou non de mesures préventives à mettre
en place ;
–identifier les apparentés atteints, à risque de
l’être ou simplement à risque de transmettre, et discuter
d’un diagnostic présymptomatique chez les apparentés à
risque ;
–envisager un diagnostic prénatal ou pré-
implantatoire.
Il est important de faire remarquer que le terme
de «conseil génétique », qui est consacré aux aspects
énoncés ci-dessus, n’est finalement pas le plus adapté.
En effet, le but de ces consultations est d’informer et
d’accompagner, mais rarement de «conseiller »aux
parents ou apparentés la conduite à tenir, dans une situa-
tion ou seule la personne concernée sera à même de
décider (diagnostic prénatal ou diagnostic présymptoma-
tique par exemple).
Le conseil génétique dans le domaine des maladies
neuromusculaires est souvent complexe, pour plusieurs
raisons. En effet, on observe souvent :
–une hétérogénéité génétique, c’est-à-dire que plu-
sieurs gènes différents peuvent être à l’origine d’une
présentation clinique similaire (myopathies d’Emery Drei-
fuss, maladies de Charcot Marie Tooth, myopathies à
némaline, etc.), ce qui peut rendre difficile l’identification
du gène en cause pour un patient donné ;
–une hétérogénéité allélique, c’est-à-dire que pour
un même gène, il peut y avoir un grand nombre de muta-
tions différentes (concerne la plupart des gènes impliqués
dans les MNM), et que certaines peuvent ne pas être mises
en évidence par des techniques de routine ;
–une hétérogénéité phénotypique, c’est-à-dire que
pour un gène donné, il existe plusieurs pathologies
associées. C’est le cas en particulier pour le gène des
lamines ;
–une variabilité d’expression parfois très importante
de ces affections (inter ou intrafamiliale) pour une même
anomalie génétique (maladie de Steinert, myopathie FSH,
etc.) et un défaut de pénétrance de certains gènes, rendant
possible d’en être porteur sans exprimer la maladie ;
–enfin, dans quelques situations, l’anomalie géné-
tique n’est pas encore identifiée.
Tous ces facteurs ont donc des conséquences pour
l’enfant, les parents, mais aussi parfois les apparentés,
en particulier dans le cadre du diagnostic prénatal/pré-
implantatoire ou de diagnostic présymptomatique.
Les maladies neuromusculaires de l’enfant
Les maladies neuromusculaires (MNM) regroupent
un grand nombre d’entités et beaucoup d’entre elles
peuvent débuter dans l’enfance. Les principales MNM
sont détaillées dans la fiche technique de l’AFM «Prin-
cipales maladies neuromusculaires », parue en septembre
2012 sur le site internet (http://www.myobase.org/opac/
index.php?lvl=notice_display&id=12044).
Pour établir un «conseil génétique »fiable, la première
étape est d’établir clairement le diagnostic étiologique, et
d’identifier l’anomalie génétique responsable de la MNM
chez l’enfant [1].
Diagnostic étiologique d’une maladie
neuromusculaire chez l’enfant
Stratégie diagnostique
La stratégie diagnostique habituelle comporte plu-
sieurs étapes qui sont :
–l’histoire familiale (existence d’autres cas dans la
famille, en veillant à rechercher une présentation dif-
férente liée à la variabilité d’expression, ou des signes
mineurs) ;
–l’histoire personnelle depuis la période prénatale ;
–la présentation clinique ;
–les analyses biologiques (dont les enzymes muscu-
laires (CPK) ++) ;
–les analyses électrophysiologiques (électromyo-
gramme, ±VCN) ;
–l’imagerie (IRM musculaire et/ou cérébrale) ;
–l’analyse histologique musculaire (et techniques
complémentaires) ;
–les analyses génétiques.
La présentation clinique
Elle vise à déterminer plusieurs points.
- À l’interrogatoire
L’arbre généalogique, à la recherche d’autres cas
familiaux, peut permettre de suspecter un mode de trans-
mission et de ce fait, de privilégier une hypothèse. Il est
important de souligner que la variabilité du phénotype
dans certaines affections nécessite une bonne connais-
sance du sujet (dans la maladie de Steinert, par exemple).
Les caractéristiques précises de l’atteinte musculaire
seront à préciser : âge de début (anténatal, néonatal, après
un intervalle libre), caractère stable ou progressif, topo-
graphie de l’atteinte (proximal, distal, global, face...), le
caractère rétractile ou non.
- L’examen clinique
Il permet de confirmer la topographie de l’atteinte,
rechercher une hyperlaxité, des rétractions, des signes
associés à l’atteinte motrice (respiratoire, cardiaque,
déglutition, cutané, ophtalmologique). L’examen neuro-
logique sera important pour déterminer s’il existe une
atteinte centrale et/ou périphérique.
24 mt pédiatrie, vol. 17, n◦1, janvier-février-mars 2014
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Journal Identification = MTP Article Identification = 0509 Date: March 18, 2014 Time: 9:17 am
Dans certaines maladies neuromusculaires, la pré-
sentation clinique peut parfois être suffisante pour poser
rapidement un diagnostic précis. C’est le cas par exemple
de la forme congénitale de la maladie de Steinert, bien
connue des néonatalogistes. Chez un enfant présentant
une atteinte néonatale avec hypotonie, détresse respi-
ratoire, troubles de succion-déglutition, atteinte souvent
même anténatale (mouvements actifs diminués, hydram-
nios), le diagnostic pourra être confirmé par la seule
analyse du gène DMPK à la recherche d’une expansion
anormale de triplets CTG. Mais une myopathie myotu-
bulaire peut avoir la même présentation néonatale. Des
antécédents familiaux évocateurs (mère présentant une
myotonie et une cataracte précoce, par exemple dans la
maladie de Steinert, atteinte d’autres garc¸ons de la lignée
maternelle dans la myopathie myotubulaire) peuvent per-
mettre de privilégier une hypothèse.
C’est également le cas pour la myopathie Facio-
scapulo-humérale (FSH). Devant une atteinte asymétrique
des ceintures prédominant aux membres supérieurs avec
une atteinte faciale évocatrice, le diagnostic peut reposer
uniquement sur l’étude génétique.
Mais dans la grande majorité des cas, la présenta-
tion clinique est souvent peu spécifique, et l’hétérogénéité
génétique importante, rendant nécessaire d’autres explo-
rations.
Les analyses biologiques
Le dosage des enzymes musculaires (CPK) peut aider
à l’orientation diagnostique. Par exemple, certaines mala-
dies s’accompagnent toujours de CPK très augmentées
(les dystrophinopathies, la plupart des dystrophies mus-
culaires congénitales). D’autres en revanche entraînent
une élévation inconstante et variable du taux de CPK
(certaines myopathies congénitales, certaines dystrophies
musculaires congénitales).
D’autres examens biologiques peuvent orienter le
diagnostic dans certains cas, par exemple des analyses
enzymatiques (maladie de Pompe) ou dosages métabo-
liques (anomalie de la bêta-oxydation des acides gras).
Les analyses électrophysiologiques
L’électromyogramme peut orienter vers une cause
neurogène ou myogène, mais également dépister un
syndrome myasthénique, qu’il faut savoir rechercher.
Dans le cas d’une atteinte neurogène, il pourra préci-
ser le type d’atteinte (axonale, démyélinisante, sensitive,
motrice, etc.). Dans le cas d’un syndrome myasthénique
congénital, le tracé peut, dans certains cas, permettre
d’orienter les analyses génétiques.
L’imagerie
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) muscu-
laire est de pratique récente et se révèle utile pour
déterminer la topographie précise de l’atteinte musculaire.
Certaines combinaisons d’atteintes musculaires spéci-
fiques peuvent orienter les analyses génétiques.
L’IRM cérébrale peut être contributive, dans les dys-
trophies musculaires congénitales (DMC) par exemple, à
la recherche d’anomalies de la substance blanche isolée
(DMC par déficit en mérosine), d’anomalies de gyration
et/ou de la fosse postérieure (DMC par déficit en alpha-
dystroglycane).
L’analyse d’un fragment musculaire
Il s’agit de l’examen le plus contributif, la plupart
du temps, permettant d’orienter le diagnostic, en combi-
naison avec les techniques de marquage (Western-Blot,
immuno-histochimie). Ces analyses permettent d’orienter
vers une pathologie dystrophique ou une pathologie pri-
mitive de la fibre musculaire. Elles visent à déterminer un
éventuel déficit ou l’absence d’une protéine spécifique,
mais également de mettre en évidence un aspect anor-
mal de la fibre musculaire (bâtonnets, cores, surcharge
lipidique).
Les analyses génétiques
Si un diagnostic précis est évoqué, une étude géné-
tique orientée pourra alors être demandée, permettant si
possible l’identification d’une anomalie génétique pré-
cise.
Il est important de souligner qu’un diagnostic noso-
logique peut être posé rapidement, mais seule la
confirmation génétique permettra de donner un conseil
génétique fiable. C’est le cas dans les myopathies congéni-
tales à némaline (ou myopathie à bâtonnets) par exemple.
Le diagnostic est posé rapidement sur l’analyse d’un
fragment musculaire, mais différents gènes peuvent être
en cause (NEB,ACTA1,TPM2 et 3,TNNT1)avecdes
modes de transmission variables (autosomique dominant
ou récessif). De plus, un même gène peut se présenter avec
un mode de transmission variable : par exemple, les ano-
malies du gène ACTA1 peuvent se présenter sous forme
autosomique récessive ou dominante.
Situation particulière : nouveau-né
hypotonique en réanimation. Quelles maladies
neuromusculaires évoquer ?
Devant un enfant hypotonique en réanimation avec
détresse respiratoire associée, il est parfois difficile de
poser un diagnostic précis. Il peut s’agir d’une maladie
neuromusculaire, mais également d’une atteinte neurolo-
gique centrale, d’une maladie métabolique, etc. [2].
Parmi les MNM à considérer dans ce cas, on peut
citer les myopathies congénitales, la maladie de Steinert,
les dystrophies musculaires congénitales, les myasthénies
congénitales, l’amyotrophie spinale... Pour la maladie de
Steinert et l’amyotrophie spinale, l’étude génétique peut
être réalisée de première intention, car il n’existe pas
d’hétérogénéité. Pour les autres pathologies, le diagnostic
mt pédiatrie, vol. 17, n◦1, janvier-février-mars 2014 25
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Journal Identification = MTP Article Identification = 0509 Date: March 18, 2014 Time: 9:17 am
Le conseil génétique dans les maladies neuromusculaires de l’enfant
précis n’est souvent pas aisé, les examens disponibles
étant souvent peu contributifs en période néonatale. La
biopsie musculaire permet parfois de mettre en évidence
des anomalies spécifiques, mais dans certains cas elles
vont apparaître avec le temps, telles que les myopathies à
cores. Le problème est similaire avec l’électromyogramme
qui ne permettra pas toujours de mettre en évidence, à
cette période précoce, un bloc neuromusculaire dans une
myasthénie congénitale par exemple. Il est néanmoins
important de réaliser ces examens qui peuvent dans cer-
tains cas permettre de poser le diagnostic.
Pourtant, le diagnostic précis est indispensable pour
conseiller le couple pour un prochain enfant, notamment
si l’enfant atteint décède. Il est donc important de réaliser
un maximum d’examens dans cette période, de les répéter
si l’enfant ne décède pas précocement, et de garder du
matériel génétique pour le cas où des analyses seraient
possibles ultérieurement.
Conseil génétique en fonction
du mode de transmission
Les modes de transmission sont variables, parfois pour
une même maladie (dystrophies musculaires par anoma-
lie des gènes du collagène VI par exemple), et le conseil
génétique sera différent, en fonction.
Conseil génétique d’une affection
autosomique récessive
Parmi les principales maladies concernées on peut
citer l’amyotrophie spinale [3], les sarcoglycanopathies
[4], les calpaïnopathies [5], la plupart des dystrophies mus-
culaires congénitales [6] et de nombreuses myopathies
congénitales [7].
Dans une affection autosomique récessive, chaque
parent d’un enfant atteint est hétérozygote pour une ano-
malie du gène en cause. Pour un couple ayant un premier
enfant atteint, le risque de récurrence est de 25%àchaque
grossesse (figure 1).
En revanche, le conseil génétique pour les apparentés
du couple et la fratrie d’un enfant atteint est le plus souvent
rassurant.
Pour la fratrie saine d’un enfant atteint, le risque d’être
hétérozygote est de 2 sur 3 (figure 2). Mais le risque que
leur futur conjoint soit hétérozygote pour une anomalie
du même gène, s’il ne leur est pas apparenté, est souvent
très faible car il s’agit la plupart du temps de maladies très
rares et donc avec une fréquence des hétérozygotes faibles
dans la population générale.
La recherche d’hétérozygotie n’est donc habituelle-
ment pas proposée chez le conjoint d’une personne
hétérozygote, si le couple n’est pas apparenté.
Atteints
1/4 3/4
Hétérozygotes
sain
Homozygotes
Sain
Figure 1. Schéma représentant le mode de transmission autoso-
mique récessif. Le risque d’avoir un enfant atteint est de 1 sur 4.
Dans 3 cas sur 4, l’enfant sera sain.
Hétérozygotes
Sain
Atteints Homozygotes
Sain
2/3 1/3
Figure 2. Schéma représentant le mode de transmission autoso-
mique récessif. À noter qu’un enfant non atteint sera hétérozygote
sain dans 2/3 des cas et homozygote sain dans 1/3 des cas.
Deux principales raisons expliquent l’absence de test
génétique de manière systématique chez le conjoint : i) il
existe un risque de trouver des variants géniques diffici-
lement interprétables, avec un conseil génétique qui sera
alors imprécis ; et ii) cette analyse est souvent longue et
coûteuse, pour un rendement faible.
Néanmoins, il existe certains cas ou l’analyse
génétique sera indiquée chez le conjoint d’un sujet
hétérozygote, notamment lorsque : i) la fréquence des
hétérozygotes dans la population générale est plus élevée
(comme dans l’amyotrophie spinale) ; ii) le conjoint est
originaire d’une région géographique où le risque d’être
hétérozygote est plus élevé et iii) le conjoint est un appa-
renté.
26 mt pédiatrie, vol. 17, n◦1, janvier-février-mars 2014
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Journal Identification = MTP Article Identification = 0509 Date: March 18, 2014 Time: 9:17 am
Fréquence des hétérozygotes dans la population générale
Dans les MNM les plus fréquentes, la fréquence
d’hétérozygotie dans la population générale est plus
élevée. Dans l’amyotrophie spinale (SMA pour spinal mus-
cular atrophy) par exemple, elle est estimée à 1/50 environ
[8]. Ceci justifie que l’on propose une enquête familiale
plus exhaustive dans le cas de cette affection. Pour la fra-
trie saine d’un apparenté atteint, le risque d’avoir un enfant
atteint de SMA est de 2/3 ×1/50 ×1/4 = 1/600.
Fréquence des hétérozygotes dans certaines régions
géographiques
Dans certains cas, il existe des populations où le risque
d’être hétérozygote sera plus élevé. Une analyse génétique
pourra alors être proposée au conjoint, soit pour une étude
complète du gène ou alors, plus fréquemment, pour la
recherche de certaines mutations spécifiques de la région
d’origine.
Par exemple, dans les calpaïnopathies, il existe cer-
taines populations où le risque de porter une mutation du
gène est plus élevé, telle que chez les personnes originaires
de l’Ile de la Réunion ou du Pays basque.
Couple apparenté
Dans le cas d’une union entre apparentés, une ana-
lyse génétique pourra être proposée au conjoint d’une
personne hétérozygote saine, à la recherche de la mutation
familiale.
Conseil génétique
d’une affection autosomique dominante
Les MNM les plus fréquentes avec ce mode de trans-
mission sont la dystrophie myotonique de Steinert [9],
la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale [10],
la maladie de Charcot Marie Tooth de type 1A [11],
la myopathie d’Emery Dreifuss par mutation du gène
LMNA [12].
La particularité des affections avec ce mode de
transmission est l’expressivité variable et la pénétrance
incomplète, qui font que des individus porteurs de
l’anomalie génétique peuvent être asymptomatiques ou
pauci-symptomatiques.
La pénétrance se définit par le nombre de sujets expri-
mant des signes de la maladie rapportés au nombre de
sujets portant l’anomalie génétique. Dans certaines mala-
dies cette pénétrance peut être inférieure à 1, certaines
personnes pouvant porter l’anomalie génétique mais ne
jamais l’exprimer. La pénétrance peut également être fonc-
tion de l’âge.
Lorsqu’un enfant est atteint d’une affection de trans-
mission autosomique dominante, celle-ci peut être : soit
apparue de manière accidentelle chez lui, soit être héri-
tée de l’un de ses parents, qu’il soit symptomatique ou
non.
Afin de savoir dans quel cas de figure l’on se trouve,
l’analyse génétique chez les parents est indispensable. Il
n’est pas possible de se reposer uniquement sur le phéno-
type de ceux-ci en raison de la variabilité d’expression et
de pénétrance.
Anomalie génétique survenue de manière accidentelle
Dans ce cas, le risque de récurrence pour un prochain
enfant du couple sera quasi nul. Il existe néanmoins un
risque de récurrence résiduel très faible, lié au risque théo-
rique de mosaïque germinale, qui peut exister dans toutes
les affections génétiques.
La mosaïque germinale signifie que l’anomalie géné-
tique est survenue dans une cellule germinale du père ou
de la mère et a donné naissance à plusieurs gamètes. La
mutation n’est alors pas retrouvée lors d’une analyse sur
prélèvement sanguin.
Anomalie génétique héritée
Dans ce cas, un des parents de l’enfant atteint porte
également l’anomalie génétique, parfois sans le savoir,
car il peut exister une expressivité et/ou une pénétrance
variable. Le risque de transmission de la maladie pour
chaque enfant du couple sera alors de 50%àchaque
grossesse (figure 3). Et la fratrie déjà née aura également
un risque de 50 % de porter l’anomalie génétique.
Une information familiale plus large sera souvent indi-
quée, car d’autres membres de la famille seront aussi
à risque de porter l’anomalie génétique, de développer
des signes de la maladie et de la transmettre. Les per-
sonnes à risque pourront alors si elles le souhaitent réaliser
un diagnostic présymptomatique (cf. chapitre spécifique).
L’importance ou non de diffuser l’information familiale
50 % atteints 50 % sains
Figure 3. Schéma représentant le mode de transmission auto-
somique dominant. Un parent atteint a un risque de 50 % de
transmettre l’anomalie génétique à chacun de ses enfants.
mt pédiatrie, vol. 17, n◦1, janvier-février-mars 2014 27
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.