roles des cellules myeloïdes suppressives et des infiltrats
UNIVERSITE DE BOURGOGNE
UFR Médecine
INSERM U866
THESE
Pour obtenir le grade de
Docteur de l’université de Bourgogne
Discipline : Sciences Vie
Spécialité : Immunologie
Par Julie VINCENT, Docteur en Médecine
ROLES DES CELLULES MYELOÏDES SUPPRESSIVES ET
DES INFILTRATS IMMUNITAIRES DANS LE CANCER
Directeur de thèse
François Ghiringhelli
Membres du jury :
Pr Bruno CHAUFFERT Rapporteur
Pr Jean François EMILE Rapporteur
Dr Antoine TESNIERE Examinateur
Dr Sylvain LADOIRE Examinateur
Pr François MARTIN Examinateur
Pr François GHIRINGHELLI Directeur de thèse
Dr Cédric REBE Co encadrant
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REMERCIEMENTS
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RESUME
Le système immunitaire joue un double rôle dans le cancer : il peut non seulement
supprimer la croissance tumorale en détruisant les cellules cancéreuses, mais aussi
promouvoir la progression de la tumeur en sélectionnant les cellules tumorales ou en créant
un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Notre idée principale est de
développer des stratégies pour mieux comprendre l’immunologie du cancer colique.
Au cours de ma thèse, je me suis tout d’abord intéressée à une population du système
immunitaire : les MDSC (Myeloïd Derived Suppressor Cells). Nous avons exploré des
stratégies pour réduire le nombre de ces cellules au cours de la croissance tumorale. Nous
avons pu découvrir que de petites doses de 5 fluorouracil sont capables d’induire
spécifiquement une mort par apoptose des cellules myéloïdes suppressives. Nous avons
ainsi caractérisé un effet immunologique positif nouveau du 5-fluorouracil. Cet effet
immunologique contribue à l’effet antitumoral du 5-fluorouracil chez la souris.
Dans une deuxième partie nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats immunitaires
dans une série de patients présentant un cancer du côlon avec des métastases hépatiques.
Nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats en cellules CD8, CD45R0 et Foxp3. Nous
avons mis en évidence que la présence d’un fort infiltrat en cellules CD45RO et Foxp3 est un
facteur de bon pronostic. L’association des 2 marqueurs permet de définir 3 groupes
pronostics et ainsi d’individualiser un groupe de mauvais pronostic ne bénéficiant
probablement pas de la chirurgie hépatique
Mots-clés : immunosurveillance, MDSC, cancer colique, Treg, CD8
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ABSTRACT
Immune system plays a dual role in cancer: it can not only suppress tumor growth by
destroying cancer cells, but also promote tumor progression by selecting immunoresistant
tumor cells or by establishing an immunosuppressive microenvironment. Our main objective
is to foster on the context of immune response in colon cancer setting
During my thesis, I focused on one population of the immunosuppressive cells immune
system: MDSC (myeloid derived suppressor cells). In this work, we explored strategies to
reduce the number of these cells during tumor growth. We have discovered that small doses
of 5 Fluorouracil are able to specifically induce apoptotic death of MDSC. We have
characterized a novel positive immunological effect of 5-fluororuracil. This immunological
effect contributes to the antitumor effect of 5-fluorouracil in mice.
In the second part we investigated the prognostic role of immune infiltrates in a series of
colon cancers with liver metastases. We investigated the prognostic role of tumor infiltrates,
by CD8, CD45R0 and Foxp3 cells. We found that the presence of a strong infiltrate of tumors
by CD45RO and Foxp3 cells is a factor of good prognosis. The combination of the two
markers could be used to define three prognostic groups and underline a poor prognosis
group which may not benefit of liver surgery
Keywords: immunosurveillance, MDSC, CD8, Treg, colon cancer
5
TABLE DES MATIERES
REMERCIEMENTS ............................................................................................... 2
RESUME ............................................................................................................. 3
ABSTRACT .......................................................................................................... 4
TABLE DES MATIERES ......................................................................................... 5
LISTE DES FIGURES ........................................................................................... 10
ABREVIATIONS ................................................................................................. 11
I. INTRODUCTION .......................................................................................... 14
A. Le concept d’Immunoediting .................................................................................................... 16
1. La phase d’élimination .......................................................................................................... 16
a) Les effecteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale ................................................. 16
(1) Les cellules dendritiques ........................................................................................... 16
(2) Les lymphocytes T ..................................................................................................... 17
(3) Les NK ........................................................................................................................ 17
(4) Les NKT ...................................................................................................................... 18
(5) Les lymphocytes Tγδ.................................................................................................. 18
(6) Les lymphocytes B ..................................................................................................... 19
b) Les preuves du concept d’immunosurveillance ................................................................ 19
(1) Chez la souris ............................................................................................................. 19
(2) Chez l’homme ............................................................................................................ 22
2. La phase d’équilibre .............................................................................................................. 23
3. La phase d’échappement ...................................................................................................... 24
a) Lien entre les caractéristiques intrinsèques des cellules tumorales et la réponse
immunitaire ............................................................................................................................... 26
(1) Autosuffisance aux facteurs de croissance ............................................................... 26
(2) Insensibilité aux facteurs anti-prolifératifs................................................................ 26
(3) Evasion de l’apoptose ................................................................................................ 27
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