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1 RÉACTION IMMUNE AU PROCESSUS TUMORAL COLIQUE ET PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES Journées DES Rouen Vendredi 1er avril 2016 Marie DUTHERAGE PLAN 2 Introduction I. Réponse immunitaire anti tumorale II. Echappement à la réponse anti tumorale A. Immunité innée B. Immunité adaptative A. Lié à la tumeur B. Lié au micro environnement tumoral C. Lié au système immunitaire III. Perspectives thérapeutiques Immunothérapie Chimiothérapie Introduction 3 Arguments pour une réponse immune dans le cancer colique: Ag immunogènes connus Altération de la réponse immune démontrée Corrélation entre infiltration lymphocytaire tumorale et pronostic mise en évidence 4 I. Réponse immunitaire anti tumorale A. Réponse immunitaire innée 1) Cellules NK 5 Recepteur NKG2D Cellule tumorale + ULBP Cellule NK MIC CMH I Recepteur KIR A. Réponse immunitaire innée 1) Cellules NK 6 PRO APOPTOTIQUE FAS Cellule tumorale FAS-L TRAIL TRAIL-R Cellule NK Perforines/Granzymes Exocytose CYTOTOXIQUE + A. Réponse immunitaire innée 1) Cellules NK 7 Cellule dendritique SECRETION CYTOKINIQUE IFN γ TNF α IFN γ GM-CSF Cellule tumorale Ac CD16 Perforines/Granzymes ADCC Cellule NK A. Réponse immunitaire innée 2) Monocytes/Macrophages 8 Macrophage M1 + Recepteur NKG2D ULBP IFN γ Cellule NK TNF α DERIVES REACTIFS DE L’OXYGENE ET DE L’AZOTE MIC Cellule tumorale A. Réponse immunitaire innée 3) Lc T non conventionnels 9 Lc T γδ Lc TCD8+ Cellules NK Ag tumoral Cellule tumorale CD3 Récepteur antigénique + + GM-CSF IFN γ IL 4 IL 2 TNF α Cellule dendritique B. Réponse immunitaire adaptative 10 Réponse immunitaire adaptative HUMORALE Lc B qui se transforment en plasmocytes et sécrètent des Ac Rôle mineur dans la réponse anti tumorale CELLULAIRE Lc T CD8+ et Lc T CD4+ B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD 11 B7 ++ CMHI Ag extracellulaire = exogène CD 28 Ag intracellulaire = endogène Lc T CD8+ 1 Présentation antigénique Cellule tumorale B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD 12 2 Signaux de costimulation ICAM1 LFA3 DCSIGN B7 ++ CD40L CD80L LFA1 CD2 ICAM3 CMHI Ag extracellulaire = exogène CD 28 CD40 CD80 Ag intracellulaire = endogène Lc T CD8+ 1 Présentation antigénique Cellule tumorale B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD 13 2 3 Signaux de costimulation Production de cytokines B7 ++ CMHI IL 1 IL2 IL6 IL12 IFN γ Ag extracellulaire = exogène CD 28 Ag intracellulaire = endogène Lc T CD8+ 1 Présentation antigénique Cellule tumorale B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD 14 Cellule dendritique 2 Signaux de costimulation 3 Lc T CD8+ Production de cytokines Ag extracellulaire = exogène CMHI + Ag intracellulaire = endogène 1 Présentation antigénique Cellule tumorale B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD 15 Cellule dendritique CMHI Lc T CD8+ + Ag extracellulaire = exogène CYTOTOXIQUE Ag intracellulaire = endogène Exocytose Perforines/Granzymes FASL PRO APOPTOTIQUE FAS Cellule tumorale B. Réponse immunitaire adaptative 2) Lc T CD4+ et CD 16 Cellule dendritique Ag extracellulaire = exogène Lc T CD4+ auxiliaires CMHII + Ag intracellulaire = endogène TCR Lc T CD8+ IFN γ IL-2 + Cellule tumorale Cellules NK B. Réponse immunitaire adaptative 3) Ag tumoraux 17 5 grands groupes d’Ag pouvant être reconnus par le système immunitaire: a) Ag du groupe cancer testis - Prot MAGE 3 Prot NY ESO 1 b) Ag spécifiques des cellules tumorales - TP 53: induit une réponse Lt4 TH1 - KRAS TGFßR2 c) Ag normaux surexprimés dans les CCR - ACE Her2/Neu, Ep-Cam : LcT spécifique contre ces Ag P56lck, MUC-1, Survivine d) Ag de différentiation e) Ag viraux 18 II. Echappement à la réponse immunitaire anti tumorale A. Lié aux cellules tumorales 1) Perte d’expression du CMH de classe I 19 CMH I α2 α1 α3 ß2 microglobuline • Mutation décalant le cadre de lecture de la ß2 microglobuline dans les tumeurs MMR + • Perte d’allèles du gène de la ß2 microglobuline dans les tumeurs MMR+ • Diminution de certains allèles du CMH de type I • Diminution de l’expression des protéines présentant les antigènes A. Lié aux cellules tumorales 2) Résistance à la lyse 20 • Inhibition de la voie Perforine/Granzyme • Perte d’expression membranaire de FAS • Inhibition de la voie FAS/FASL • Mutation TP53 • Mutation du gène des caspases A. Lié aux cellules tumorales 3) Perte des molécules de co-stimulation 21 2 • Perte de molécules de co stimulation nécessaires à l’activation complète du TCR (notamment B7) Signaux de costimulation - B7 ++ B7-H1 1 Présentation antigénique Lc T CD8+ PD1-L CD 28 PD1 ANERGIE ou APOPTOSE LYMPHOCYTAIRE • Synthèse par la cellule tumorale de molécule inhibant la co-stimulation : B7-H1 et PD1-L B. Lié au micro environnement tumoral 22 Matrice extra cellulaire Surexpression de facteurs immunosuppresseur s: -COX2 -Histamine -TGF ß -IL-10 - FAS-L soluble -IDO -VEGD INITIALEMENT Lc T CD4+ PUIS COMMUTATION Lc T CD4+ TH1 Active la réponse immune anti tumorale en stimulant les LcTCD8 Lc T CD4+ TH2 Délétère pour la réponse anti tumorale B. Lié au micro environnement tumoral 23 Neutrophile Macrophage M2 Fibroblaste Synthèse de métallo protéases: -Cytokines TGF ß, IL 10 -Chimiokines CXCL8, CCL2 -EGF, VEGF, PDGF Lc T CD4+ TH1 Matrice extra cellulaire C. Lié au système immunitaire 24 Tolérance périphérique Vésicule à FAS-L -Cellule dendritique immature -Absence de signal de co-stimulation -Induction de la voie FAS/FASL via le récepteur FAS lymphocytair C. Lié au système immunitaire 25 Cytokines Immunosuppressives: -TGF ß -IL-10 Molécules de surface: -CTLA-4 -PD1 Lc T CD4+ auxiliaires Lc T CD8+ cytotoxiques Lc T CD4+ Régulateurs Fox P3+ Rôle dans l’échappement à la réponse immunitaire anti tumoral car suppresseur de celle-ci 26 III. Perspectives thérapeutiques 27 Tougeron D, Fauqembergue E, Latouche JB. Stratégies d’immunothérapie dans les cancers colo rectaux. Bull Cancer 2013; 100: 871-85 A. Immunothérapie 1) Passive 28 Administration d’anticorps monoclonaux Cible des Ag tumoraux : VEGF (Bévacizumab), EGFR (Cetuximab, Panitumumab) 3 1 ADCC OPSONISATION 4 2 + EGFR Complément Signaux induisant l’apoptose Ac anti EGFR-R Ac anti VEGF VEGF A. Immunothérapie 1) Passive 29 Recherches sur les Ac chimériques bispécifiques: TRIFONCTIONNELS Ou Lc T CD4+ auxiliaire A. Immunothérapie 2) Active, non spécifique 30 Administration de molécules immunostimulatrices ou inhibitrices des molécules immunodépressives produites ex vivo. Ex: Cancer de la vessie, injection de BCG GM-CSF IL-2 Cytokines: IL-2 , IL-12, l'IFN-α Facteurs de croissance des CPA et des LcT : CD40L, GM-CSF, IL-15, IL-7 + Facteurs inhibiteurs des cellules IMS: IL-10 Chimio-immunothérapie: Gemcitabine + FOLFOX + GM-CSF + IL-2 Essai GOLFIG-1 Phase II Cancer colique métastatique + A. Immunothérapie 2) Active, non spécifique 31 Immune check points = Signaux de costimulation Ac anti check-point: Ac anti PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab) Essais de phase II Tumeur de phénotype MSI Mutation x10 à x50 Emergence de néo antigène immunogènes 5 immune check point : PD-1, PDL-1, CTLA-1, LAG-3 et IDO PD-1 L - PD-1 CTLA-4 Lc T CD8+ et Ac anti CTLA-4 (Ipilumab) Essai de phase I CTLA-4 L Dans les cancers coliques MMR mutés métastatiques PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. Dung T. N Engl J Med 2015 A. Immunothérapie 3) Active, spécifique Administration de cellules tumorales 32 But: obtention d’une réponse immunitaire LcT CD8+ cytotoxique Cellules tumorales autologues ou allogéniques irradiées Ex: OncoVax ® (BCG+cellules tumorales autologues) Essai phase III Limité: -Nécessite l’utilisation de tissu tumoral frais -Faible immunogénicité et mécanismes d’échappement A. Immunothérapie 3) Active, spécifique Administration d’antigènes tumoraux 33 Objectif: obtenir une réponse LcT CD8+ cytotoxique et une réponse LcT CD4 de type TH1 -Ag entiers -Peptides dérivés des Ag tumoraux -Vecteurs viraux recombinants + Adjuvants Plusieurs essais en utilisant l’ACE sans résultats concluants, essais en cours avec un peptide immunocompétent dérivant de l’ACE = CAP-1 A. Immunothérapie 4) Adoptive 34 A) Lymphocytes But: apporter des cellules immunitaires autologues compétentes Facteurs de croissance TCR LcT αß (LcT CD8 ou CD4) B) CPA = cellules dendritiques LcT αß (LcT CD8 ou CD4) ARN codant un Ag tumoral Ag tumoral Peptide antigénique Transduction B. Chimiothérapie 35 Certaines chimiothérapies utilisées dans le cancer colique ont des effets immunologiques 5FU Oxaliplatine + 5FU Conclusion 36 La réponse immunitaire semble être un facteur important dans la progression tumorale colique et influencer le pronostic de celui-ci. De nombreuses thérapeutiques sont actuellement à l’essai basées sur l’immunothérapie. L’immunothérapie semble devenir le 3ème traitement des cancers coliques après la chirurgie et la chimiothérapie. L’association chimio-immunothérapie semble prometteuse. Sources 37 Tougeron D, Fauqembergue E, Latouche JB. Réponse immunitaire et cancers colorectaux. Bull Cancer 2013; 100: 283-94 Tougeron D, Fauqembergue E, Latouche JB. Stratégies d’immunothérapie dans les cancers colo rectaux. Bull Cancer 2013; 100: 871-85 Immunologie. 4ème édition Immunotherapy for colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2013 Dec 14; 19(46): 8531–8542. Statuts MMR et BRAF dans les cancers colorectaux : intérêts pour la prise en charge thérapeutique ? Bulletin du Cancer Volume 102, numéro 6S1 pages 72-81 (juin 2015) Fridman WH.. Historique de l’immunothérapie. Changement de paradigme ? Bull Cancer (2016) PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. Dung T. N Engl J Med 2015
