MICI-final
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Mécanisme de l'inflammation au cours des Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) CHU ROUEN DES AVRIL 2016 PLAN I) Stimulation anormale des cellules résidentes dans la muqueuse intestinale et inhibition de l'apoptose a) Activation des voies de transduction b) Production de médiateurs inflammatoires c) Surexpression de molécules d'adhésions d) Inhibition de l’apoptose II) Activation anormale du système immunitaire a) Rupture de la tolérance vis-à-vis de sa propre flore intestinale b) Augmentation de la perméabilité de la barrière intestinale c) Anomalies fonctionnelles des cellules epithéliales/cellules de Paneth d) Anomalies des lymphocytes T III) Application thérapeutique Facteurs déclenchants 3 principaux phyla bactériens : -Tabac (seul FdR universellement reconnu) -Alimentation -Hygiène domestique -Utilisation d'antibiotiques FIRMICUTES BACTEROIDETES ACTINOBACTERIES Environnement Microbiote Genes Développement de la maladie -Mutation gène NOD2 (FdR le plus fort) -Très grand nombre de gènes impliqués dans la susceptibilité aux MICI (IL23R, JAK2, STAT3, P40…) I-Stimulation anormale des cellules résidentes dans la muqueuse intestinale et inhibition de l’apoptose a) Activation des voies de la transduction Facteur de stress = agent pathogène Cellule épithéliale intestinale (pôle apical) IkB + - MAP Kinases NFkB + P38 ERK JNK Translocation ADN Pôle basal NFkB P38 ERK JNK Production de cytokines inflammatoires Chimiokines, molécules d'adhésions... Activation gènes de réaction inflammatoire Cytokine inflammatoire (TNF α) et son récepteur b) Différents types de cytokines Inflammatoires il-1, il-6, il-8, TNFα Non-inflammatoires il-1RA, il-10, TGFβ -Gèrent localement l'intensité et la durée de la réaction inflammatoire -Effets systémiques : diminution de la synthèse d'albumine et augmentation de la synthèse des protéines inflammatoires Immunorégulatrices Type 1 (il-2, IFNγ) Type 2 (il-4, il-5, il-13) Chimiokines CXC chimiokines CC chimiokines Gèrent susceptibilité/résistances aux agents infectieux, les mécanismes allergiques, la régulation des cytokines Inflammatoires. Principaux rôles du TNF alpha TNF α Production de cytokines proinflammatoires Lymphocytes T : favorise leur prolifération Cellules endothéliales : augmentation de la diapédèse Lymphocytes B : Production d’anticorps C) Surexpression des molécules d’adhésion Vaisseau sanguin Flux sanguin Intégrine α4β7 Leucocytes LFA-1 MadCAM-1 Diapédèse ICAM-1 Expression régulée par les cytokines Site de l’inflammation d) Inhibition du mécanisme d'apoptose Apoptose = mort cellulaire programmée. Processus actif qui requiert de l'énergie : 1) réduction volume cellulaire 2) condensation nucléaire 3) fragmentation de l'ADN → Elimine rapidement les cellules en cours de destruction, protège les tissus environnants de l'inflammation produite par les enzymes protéolytiques cytoplasmiques (différent de la nécrose) Inhibition = -↑ survie des cellules pro-inflammatoires et donc : chronicité de l'inflammation -↑ processus de nécrose et donc persistance inflammation II - Activation anormale du système immunitaire a) Rupture de la tolérance de la barrière intestinale secondaire à la dysbiose Bacteroidetes Actinobacteria Proteobacteria Faecalibacterium prausnitzii « Adherent-Invasive E.coli » (AIEC) Ileal Crohn’s disease Firmicutes Willing et al. Gastroenterology 2010 Morgan, Tickle, Sokol et al. Genome Biology 2012 Darfeuille-Michaud et al., 1998 Sokol et al. Inflamm Bowel Dis 2009 Dysbiose dans les MICI La flore bactérienne agit sur l’inflammation et la perméabilité intestinale Lumière Paroi intestinale ↑ RI au niveau local, rupture de la tolérance, ↑ perméabilité paroi intestinale ↑ Bactéries délétères (E, Coli entéro-adhérent et invasif (AIEC), Bacteroidetes) ↓ Bactéries protectrices (F. Prausnitzii) b) Augmentation de la perméabilité de la barrière intestinale c) Anomalies fonctionnelles des cellules épithéliales Sujet sain Mucus (fait de mucines) Agents pathogènes (virus, bactéries, levures) Sujet atteint de MICI Anomalie de production du mucus Activation des Cellules immunitaires muqueuses c) Anomalies fonctionnelles des cellules de Paneth Produisent peptides antimicrobiens : - α défensines dans le grêle - β défensines ubiquitaires Expriment NOD2. Rôle = détection et destruction des bactéries intra-cellulaires. Gène NOD2 Chromosome 16 Gène NOD2 très souvent muté dans la maladie de Crohn → anomalies quantitatives et qualitatives des cellules de Paneth L’expression de défensines est effondrée en cas de maladie de Crohn et encore davantage en cas de mutation NOD2 Wehkamp et al. PNAS, Dec 2005 Anomalies fonctionnelles des cellules épithéliales/de Paneth PAMP TLR + MAP Kinases Composants bactériens et viraux intracellulaires + NFkB NOD2 NOD1 Cytokines proinflammatoires MAP Kinases NFkB d) Anomalie des lymphocytes T Sujet sain : CPA LT Naïf Treg (Tr1, Th3) CD8+ Il-12 Il-23 CD4+ Il-12 Il-23 Activité cytotoxique Th1 IFN-γ IL-2 RI, élimination des pathogènes intra-cellulaires IL-10 TGF-β Immunosuppression des réponses immunitaires inappropriées Th17 Th2 IL-17 IL-4 Recrutent PNN : défense contre bactéries extra-cellulaires Agissent sur les LB : synthèse d'anti-corps d) Anomalie des lymphocytes T Sujet malade : Défaut d'activation et expansion des LTreg → inflammation non contrôlée Treg (Tr1, Th3) CD4+ Activation excessive Il-12 Il-23 Th1 IFN-γ IL-2 RI, élimination des pathogènes intra-cellulaires +++ Il-12 Il-23 IL-10 TGF-β Immunosuppression des réponses immunitaires inappropriées Th17 Th2 IL-17 IL-4 Recrutent PNN : défense contre bactéries extra-cellulaires Agissent sur les LB : synthèse d'anti-corps En résumé : MICI = Cascades de mécanismes : Clara Abraham et al., New England Journal, 2009 Dysbiose Activation des voies de la transduction Recrutement de cellules inflammatoires dans la paroi épithéliale Surexpression des molécules d’adhésions Anomalie de production du mucus Anomalies fonctionnelles des cellules de Paneth Anomalie de production des lymphocytes T IV - Application thérapeutique Médicaments classiques : -Corticoides -Aminosalicylés dont les mécanismes d’action sont mal connus (élimination des radicaux libres, inhibition de la chimiotaxie des leucocytes entre autre) -Anti-TNFα (infliximab) -Azathioprine : effet cytotoxique et antiprolifératif sur les LT -Methotrexate Nouveaux médicaments : -Vedolizumab -Ustekinumab CORTICOIDES IkB + NFkB MAP Kinases + P38 ERK JNK Translocation ADN NFkB Production de cytokines inflammatoires Chimiokines, molécules d'adhésions... P38 ERK JNK Activation gènes de réaction inflammatoire INFLIXIMAB IkB + NFkB MAP Kinases + P38 ERK JNK Translocation NFkB ADN Production de cytokines inflammatoires Chimiokines, molécules d'adhésions... P38 ERK JNK Activation gènes de réaction inflammatoire TNFα TNF α récepteur INFLIXIMAB VEDOLIZUMAB Vaisseau sanguin Flux sanguin Intégrine α4β7 Leucocytes LFA-1 VEDOLIZUMAB MadCAM-1 Diapédèse ICAM-1 Site de l’inflammation Inhibition de la diapédèse USTEKINUMAB Interleukine 23 Interleukine 12 USTEKINUMAB P19 P40 Treg (Tr1, Th3) P40 P35 Il-12 Il-23 CD4+ Il-12 Il-23 Th1 IFN-γ IL-2 RI, élimination des pathogènes intra-cellulaires IL-10 TGF-β Immunosuppression des réponses immunitaires inappropriées Th17 Th2 IL-17 IL-4 Recrutent PNN : défense contre bactéries extra-cellulaires Agissent sur les LB : synthèse d'anti-corps Conclusion : ● ● ● Meilleure connaissance des facteurs clefs de l'inflammation intestinale permet de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques Facteurs déclenchants et mécanismes d'action des MICI encore mal connus aujourd'hui La recherche continue… Bibliographie ● ● ● ● ● ● Pierre Desrumeaux, La réponse inflammatoire muqueuse au cours des MICI Jean-Pierre Hugot, Jérôme Viala, 2015, Physiopathologie de la maladie de Crohn : l'indispensable pour le clinicien, Post’U Clara Abraham, M.D., and Judy H. Cho, M.D., 2009, Inflammatory bowel disease, New England journal of medicine;361:2066-78. El Kihal l., Seddik H., Benelbarhdadi I., Ajana F.Z., Afifi R., Benazzouz M., Essaid A, Le concept général de la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. J. Poligné, 2011, La capacité du système immunitaire intestinal à tolérer les bactéries commensales et à les «utiliser» pour être plus réactif face aux pathogènes. Microbiote et immunité intestinale, Les fondamentaux de la pathologie digestive© CDU-HGE/Editions Elesevier-Masson -Octobre 2014, www.SNFGE.org ● Willing et al. Gastroenterology 2010 ● Morgan, Tickle, Sokol et al. Genome Biology 2012 ● Darfeuille-Michaud et al., 1998 ● Sokol et al. Inflamm Bowel Dis 2009 ● Wehkamp et al. PNAS, Dec 2005
