18/02/15 10h-12h MASSA Jacques-François L2 CR : Victor
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AIH – Immunité Anti-Infectieuse 18/02/15 10h-12h MASSA Jacques-François L2 CR : Victor Chabbert AIH Pr. MEGE Jean-Louis 12 pages Plan A. Description des agents infectieux I. Les bactéries II. Les virus III. Les parasites IV. Les champignons B. La réponse immunitaire anti-infectieuse C. Reconnaissance des pathogènes D. Mécanismes de défense de l'organisme I. Immunité innée II. Immunité adaptative E. Échappement à la réponse immunitaire Comme dans toute maladie, il existe un dialogue entre le pathogène et l'hôte. Les bactéries, les virus, les champignons et les parasites représentent des potentiels agents infectieux. Cependant, il n'y a finalement que peu de maladies infectieuses. L'organisme dispose donc de barrières contre ces agents. La base de ces barrières est la reconnaissance de l'agent infectieux comme pathogène. A. Les Agents pathogènes I. Les bactéries • Les bactéries extracellulaires (Staphylococcus, Streptococcus Pseudomoniae...) peuvent être à l'origine d'affection aiguës. Leur pathogénicité se fait en général par toxine. L'organisme doit mettre en place un certain système de défense sinon il risque de faire des infections à répétition. • Les bactéries intracellulaires peuvent être soit : ◦ Facultatives (tuberculose, typhoïde, légionellose) ◦ Obligatoires, dont les fonctions évoluent avec le temps (lèpre, fièvre Q qui évolue vers la chronicité). Leur pathogénicité apparaît lorsque la réponse immunitaire est inadaptée. Ces bactéries peuvent devenir pathogènes en cas de déficits immunitaires (Par exemple, le patient atteint du VIH est souvent atteint par ces maladies). II. Les virus. Ce sont des agents infectieux intracellulaires, spécifiques d'un type cellulaire, voire d'un type tissulaire. Les Cytomégalovirus, virus de la Dengue, VIH, Fièvres hémorragiques ont pour cible les monocytes. L'EBV (Epstein-Bar Virus) a pour cible les lymphocytes B, et les virus du VIH, du HTLV (Human T-Lymphotropic Virus) et de l'Herpès ont pour cible les lymphocytes T. L'infection est dépendante du profil évolutif, on distingue 3 cas : • Infection aiguë puis clearance (poliovirus, influenzavirus, virus respiratoire syncitial) • Infection aiguë puis latence (herpes, EBV), comme la varicelle qui disparaît puis peut réapparaître et provoquer un zona • Infection aiguë puis persistance (VIH, virus des hépatites B et C), où l'on observe une altération de la réponse immunitaire. 1/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse Chaque type de virus entraîne une réponse immunitaire. III. Les Parasites. • Les protozoaires (intracellulaires) il y a mise en jeu de mécanismes proches de ceux des bactéries intracellulaires (paludisme par le Plasmodium sp, maladie de Chagas par le Trypanosoma cruzi, la leishmaniose par le Leishmania sp ou la toxoplasmose par le Toxoplasma gondii). Le VIH, par exemple, entraîne une susceptibilité à développer certaines parasitoses. • Helminthes, plutôt extracellulaires ce sont des vers, on les trouve essentiellement dans les pays en voie de développement (bhilarzhiose..) La géographie a une importance dans la fréquence des parasitoses, ils sont plus fréquents dans les pays en voie de développement et en augmentation dans les pays développés (ce qui peut s'expliquer par les immunodéficiences facilitant l'infection par parasite). De plus, le vecteur est important dans l'infection, par exemple, chez le moustique, le parasite suit un cycle particulier qui peut expliquer l'échappement à la réponse immunitaire chez l'hôte. IV. Les champignons. Les infections fongiques peuvent être superficielles (Trichophytum rubrum responsable de la Teigne ou Candida albicans responsable de vulvo-vaginites par exemple). Ces infections peuvent aussi être souscutanées et se traduiront par des ulcérations ou des abcès (Sporotrichium schenkii). Enfin, ces infections peuvent aussi être systémiques, et compliquent les situations d'immunodéficience (le Crypotococcus neoformans peut être responsable de méningite et de pneumonie chez les patients atteints du VIH). Les infections fongiques systémiques traduisent une altération plus ou moins importante de la réponse immunitaire. B. La réponse immunitaire anti infectieuses. La première étape de la réponse immunitaire anti-infectieuse est la reconnaissance de l'agent infectieux, qui sera considéré soit commensal (ce qui ne déclenche pas de réponse immunitaire) soit comme pathogène, ce qui déclenche la réponse immunitaire. La 2ème étape est le déclenchement de la réponse immunitaire, qui sera d'abord innée, puis adaptative, cette étape aboutira à la mise en place d'une mémoire immune et à la fin de l'infection. Dans le cas où la réponse immunitaire est inefficace (l'agent peut-être particulièrement virulent), cette infection abouti à une maladie infectieuse. 2/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse Exemple : Le commensalisme dans le tube digestif. On parle d'agents infectieux « partenaires ». Leur répartition est différente selon la partie du tube digestif et la situation luminale ou muqueuse. Cette flore commensale assure 3 fonctions : • Dégradation des aliments (participation à la digestion) • Compétition avec les bactéries pathogènes (protection contre les pathogènes) • Éducation du système immunitaire. Pour étudier le rôle de cette flore sur le système immunitaire, on a utilisé les souris germ-free (dépourvues de micro-organismes) et on a observé des déficits immunitaires (notamment intestinal), une diminution des cellules du système immunitaire (les lymphocytes T CD4+, CD8+, Treg) ainsi qu'une diminution des mécanismes microgliciques. 3/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse Pour l'homme il n'y a pas «d'homme germ free», on va donc utiliser des antibiotiques qui vont détruire une grande partie de la flore commensale et on observe une altération de la réponse immunitaire intestinale (ce sont des réponses immunitaires dites inappropriées qui sont à l'origine de maladies inflamatoires du tube digestif). La flore commensale est appelée pathobionte (le microbiote ne provoquant pas de maladie en situation normale, en association permanente avec l'hôte). D'où l'utilisation de probiotiques : Association transitoire avec l’hôte, confère un bénéfice, immunostimulant (Bifidobacterium sp, Lactobacillus sp), en permettant l'éducation immunitaire par la reconnaissance. C. Reconnaissance des pathogènes. La reconnaissance des agents infectieux se fait via plusieurs systèmes, extracellulaires (pentraxines, leptines liant le mannose), membranaire (les leptines membranaires reconnaissant beaucoup de parasites et de champignons ; ou les TLR (Toll Like Receptor) plus généraux) et intracellulaires (beaucoup de molécules reconnaissant les grandes classes de micro-organismes ayant plus ou moins la même structure). La reconnaissance des agents pathogènes fait donc intervenir des récepteurs membranaires : • TLR4 reconnaissant les bactéries gram • TLR1, 2 et 6 reconnaissant les bactéries gram + et les mycobactéries. • TLR5 reconnaissant les bactéries flagellées • TLR3,7 et 8 reconnaissant l'ARN viral. • TLR9 reconnaît l'ADN intracellulaire viral. • Les récepteurs reconnaissant les parasites ou les champignons sont moins connus, mais on peut citer les TLR2,6 et 11 (pour les parasites) ou la Dectin reconnaissant un Glucan fongique. Relation entre déficit en molécules de reconnaissance et risque infectieux. Déficit Complet En MYD88, susceptibilité aux infections à S. pneumoniae et S. aureus. • En IRAK4, susceptibilité aux infections à S. pneumoniae, S. aureus et autres streptocoques. Déficit Partiel • En TLR3 : Risque d'encéphalite HSV • En NEMO : Risque d'infections à S. pneumoniae, S. aureus, mycobactéries et H. influenzae. • En NFkB : Risque d'infections aux Gram + et aux Gram 4/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse D. Mécanismes de défense de l'organisme. I. L'immunité innée a. Chez le polynucléaire, l'ADN en réseau (NET) correspond à une éjection d'ADN et d'enzymes (élastase entre autre) dans le milieu extra cellulaire, l'ADN est une molécule collante qui se fixe sur les membranes des agents infectieux. Ces membranes sont ensuite dégradées par les enzymes. De plus, le polynucléaire joue un rôle important dans la lutte contre les infections bactériennes, comme le prouvent les déséquilibres concernant les polynucléaires : • La neutropénie, le plus souvent congénitale (elle est alors cyclique) ou induite par chimiothérapie, augmentant le risque de développer fréquemment des infections à bactérie extracellulaire. • La granulomatose septique, qui correspond à un déficit de l'enzyme responsable de la production du granulome rend l'individu sujet aux infections pulmonaires cutanées, ostéo-articulaires et aux abcès hépatiques, provoqués par S. aureus, S. marcessens, Aspergillus ou Nocardia. • Les pathologies des granules ou du chimiotactisme, entraînant une susceptibilité particulière aux agents infectieux. Les altérations des polynucléaires éosinophiles augmentent le risque pour l'individu de développer des infections à bactéries gram + ou des parasitoses à Helminthes. b. En ce qui concerne le monocyte/macrophage, il va agir sur la régulation du fer notamment, ce qui explique d'une part que les troubles du fer rendent l'organisme plus sensible aux infections, d'autre part que la flore commensale soit capable de le capturer pour que les agents infectieux ne puissent pas (ou moins) en déséquilibrer la quantité. Elles pourraient dans ce cas échapper au système immunitaire. Les fonctions microgliciques du macrophage sont dépendantes ou non de l'oxygène, mais dépendent beaucoup de l'IFNγ 5/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse c. Les cellules lymphoïdes innées Le lymphocyte NK participe à la lutte antivirale. Il en existe 2 populations sur la base de l'expression de CD56 (CD56lo et CD56hi) : une cytotoxique, l'autre productrice de cytokines, notamment d'IFNγ. La numération des cellules NK permet de diagnostiquer les infections à CMV, Herpès implex qui peuvent alors s'expliquer par un défaut d'activité cytotoxique ou une altération sélective du compartiment NK. d. Les cellules dendritiques. Il y a ici 2 populations de cellules dendritiques, les myéloïdes, qui gèrent l'ensemble des infections, et les plasmacytoïdes plus spécifiques des virus. Les agents infectieux peuvent agir sur la maturation des cellules dendritiques pour induire une réponse tolérogène et ainsi pouvoir proliférer. e. Mise en place du réseau de cytokines. Implique les NK et les lymphocytes T (synthèse de IFNγ), qui activent les macrophages. Cette voie est importante dans la réponse immunitaire innée dirigée contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Il existe aussi les IFN1, les IFN1β et les 14 sous-types IFN1α, produits par l'ensemble des cellules eucaryotes. Ils sont induits par la reconnaissance d'acides nucléiques viraux ou de protéines virales et ont pour action de bloquer la traduction de certaines protéines. Ces IFN augmentent la mort cellulaire ainsi que la capacité de l'hôte à répondre à l'infection. Cependant, il arrive que dans certaines infections bactériennes (c'est le cas de la tuberculose) l'action de ces IFN aggrave la pathologie. 6/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse Les déficits immunitaires complets associés à cette voie peuvent être : • Déficit de l'IL12 (en amont de l'IFNγ) rendant l'organisme sensible à un spectre large de bactéries intracellulaires (Mycobactéries ++ ou salmonelles) • Déficit en récepteur à l'IFNγ : maladie extrêmement sévère de l'enfant qui développe des infections exclusives à mycobactéries (faiblement pathogènes) M. ovium ou M. bovis. Ce déficit est associé à une absence de formation du granulome. Elle entraîne mort du patient si il ne reçoit pas de greffe de moelle. Cette maladie est un peu moins sévère quand le déficit est partiel. En général la réponse innée est insuffisante pour éliminer totalement l'infection, même si elle est assez efficace. Il y a donc une nécessité de l'immunité adaptative, organisée dans les organes lymphoïdes primaires et surtout secondaires. II. L'immunité adaptative. a. Les Cellules TCD4+. Le modèle MURIN a démontre que si on infecte une souris avec Listeria monocytogenes, que l'on prélève ses lymphocytes T et qu'on les injecte à une autre souris qui n'a jamais été en contact avec la bactérie, celle-ci en est protégée. Il y a donc une protection transférable par les lymphocytes T. On observe aussi que s'il y a une déplétion des CD4+ ou des CD8+, il n'y aura pas de protection. De façon plus générale, les lymphocytes T agissent contre les champignons et les parasites. Les lymphocytes TCD4+ sont indifférenciés au repos, puis ils sont activés et se différencient en TH1, TH2, TH17 ou Treg. 7/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse • Les TH1 sont effectifs par granulome, dans beaucoup d'infections bactériennes (tuberculose entre autre) il permet de concentrer l'infection au niveau de son foyer, ainsi que les effecteurs de la réponse immunitaire. Exemple du VIH : le virus altère les lymphocytes T, le granulome est désorganisé et les malades seront atteints d'une tuberculose disséminée plutôt que localisée. Il y aura aussi une plus grande susceptibilité aux infections. Aussi, les patients recevant de l'anti TNF risquent une réactivation de leur tuberculose. Exemple de la Lèpre : il existe 2 formes « extrêmes » de lèpre. La lèpre tuberculoïde, provoquant des lésions cutanées et pour laquelle la réponse immunitaire efficace se fait par granulome et produit des CD4+ mémoires, des CD8+ cytotoxiques, de l'IL2, du TNF et de l'IFNy. En parallèle, il y a la Lèpre lépromateuse pour laquelle il n'y a pas de granulome, les CD4+ sont naïfs, les CD8+ sont présents et les IL4,5 et 10 sont produites. Entre les deux, il existe un certain nombre de réponses intermédiaires. Lorsque l'on injecte de l'IFNγ à un malade de lèpre lépromateuse, celle-ci évolue vers une lèpre tuberculoïde, pour laquelle la réponse immunitaire est efficace. Des modèles d'animaux déficients en IL17 permettent de mettre en évidence le rôle de la réponse immunitaire 8/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse TH17 dans la défense contre les infections bactériennes extracellulaires. L'IL17 permet de recruter et activer les polynucléaires neutrophiles. • Dans les infections virales, le profil de la réponse est de type TH1 (à l'exception du virus respiratoire syncitial, pour lequel la réponse est de type TH2). Les lymphocytes CD4+ ont pour rôle d'activer les lymphocytes B (sécrétion d'Anticorps). Ainsi, dans les infections virales par Influenza virus ou par le virus de l'Herpès peuvent être prise en charge par une réponse cytotoxique. • Pour les parasites protozoaires, la réponse immunitaire est de type TH1, et est permise par les lymphocytes CD4+ et l'IFN. Il faut que le mécanisme mis en place soit régulé sans quoi la réponse immunitaire risque d'être pathogène pour l'hôte. C'est le cas du paludisme qui évolue ainsi en neuropaludisme. • La production d'IgE, d'IL5, d'IL9 (inductrice de la mastocytose) et l'hyperéosinophilie (qui est le signal principal d'une infection à helminthe) permettent la prise en charge d'une infection parasitaire à Helminthes et constituent la réponse immunitaire de type TH2. Cette réponse immunitaire doit aussi être régulée : dans la bilharziose il y a apparition d'une fibrose hépatique, les patients meurent alors d'une insuffisance hépatique provoquée par la réponse immunitaire. Il y a 2 types d'infection fongique cutanéo-muqueuse : • Candidose cutanéo-muqueuse (par Candida albicans) qui débute dans l'enfance et se poursuit dans la vie de l'individu, elle s'explique par des anomalies du récepteur à l'IL17, de l'IL17 et des facteurs de transcription de la voie IL17, il s'agit d'un déficit en cellules productrices d'IL17 (polynucléaires). • Le syndrôme à hyper IgE, qui est une affection à répétition autosomique dominante liée à une mutation de Stat3 conduisant à un défaut de différenciation des lymphocytes TH17. La défense contre les infections fongiques repose sur la mise en place des lymphocytes TH17. • b. Les cellules T CD8+ La réponse immunitaire de type CD8+ se caractérise par une phase d'expansion des lymphocytes CD8+, puis par une phase de constriction et enfin, un plateau. Cette réponse est essentielle à l'immunité virale, d'une part par l'activité cytotoxique des lymphocytes T8, d'autre part cette réponse est protectrice par la production d'IFN. Les déficits en lymphocytes CD8+ sont associés à des infections virales chroniques (par exemple, 9/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse l'hépatite C). Dans le paludisme, la réponse est de type CD8+ car la phase intracellulaire est une phase critique du cycle du parasite Plasmodium falciparum, idem pour la toxoplasmose dont le parasite se comporte un peu comme un virus, la réponse est dépendante de l'IFN. Les peptides de la bactérie Listeria rejoignent le cytoplasme de sa cellule hôte sont associés au CMH de type I, qui déclenchera une réponse de type CD8+. c. La réponse Anticorps La réponse immunitaire par les anticorps n'a pas de rôle protecteur contre les infections à bactéries intracellulaires, même si des anticorps sont produits, alors que concernant les bactéries extracellulaires le rôle protecteur est indiscutable. En cas de déficits en anticorps, les patients vont faire des infections bactériennes extracellulaires. Ces anticorps sont efficaces par opsonisation et ADCC (Antibody Dependant Cell-mediated Cytotoxicity) Les anticorps, dans le cas d'une infection virale, sont dirigés contre plusieurs protéines virales mais seule une minorité va permettre une neutralisation en prévenant l'entrée du virus dans la cellule hôte. Le virus ne survivra pas en milieu extracellulaire. Les anticorps seront aussi efficaces dans la résolution d'infections aiguës et dans le contrôle de la réactivation. Dans le cas du paludisme (infection à parasite protozoaire), du fait de sa complexité, les anticorps cibleront les étapes du cycle de vie du Plasmodium : d'une part la phase intracellulaire (qui a lieu dans l'hépatocyte et le globule rouge), d'autre part la phrase extracellulaire. Ici, les anticorps, les lymphocytes CD4+ et CD8+ agissent pour lutter contre l'infection il y a donc une réponse lymphocytaire et une réponse Anticorps. Dans une infection à Helminthes, ce sont les IgG qui sont mobilisées, l'activation du complément, 10/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse l'opsonisation et l'ADCC. Il y a également une action des IgE (fixation aux polynucléaires éosinophiles). Les taux d'IgE sont associés à la protection dans la Schistosomiase infantile, contrairement aux IgE4 E. Échappement à la réponse immunitaire I. Stratégie des agents infectieux contre la réponse adaptative. Les bactéries extracellulaires peuvent échapper à la réponse immunitaire par : • variation de leurs protéines membranaires (S. de pyogenes), • par inhibition de l'activité des anticorps : synthèse de la protéine A qui fixe le Fc de l'anticorps ou de protéases spécifiques des IgG/IgA • Formation d'anticorps oligoclonaux de faible affinité Les virus échappent à la reconnaissance des anticorps par mutations (Influenza) ou échappent à la reconnaissance des lymphocytes T (variants génétiques de peptides impliqués dans le contact CMH-TCR, c'est le cas du VIH et de l'HBV). La rougeole peut ainsi induire un déficit en lymphocytes T. Les parasites, comme les champignons vont échapper à la reconnaissance grâce à des variations, mais peuvent aussi acquérir les antigènes de leur hôte (le CMH) et ainsi ne pas être reconnus comme étranger à l'hôte par son système immunitaire. II. Stratégie de l'immunité innée Les bactéries extracellulaires vont prévenir la phagocytose en produisant des facteurs de virulence qui sont injectés dans la cellule et bloquent la phagocytose ou en s'entourant d'une capsule polysaccharidique qui protège la membrane, ou encore en détruisant les NET. Les bactéries intracellulaires essaient d'utiliser le mécanisme de phagocytose le moins activateur pour pénétrer la cellule-hôte, il s'agit d'une voie n'engageant pas les récepteurs Fc (C'est le cas de la bactérie de la tuberculose). Aussi, elles peuvent agir en prévenant les mécanismes dépendants de l'oxygène. Certaines bactéries vont aussi prévenir la fusion phagosome-lysosome : • Échappement dans le cytoplasme : lyse de la vacuole (Listeria). • Inhibition de la maturation du phagosome (qui s'acidifie pour se maturer) par blocage de l'acidification. • Désorganisation du phagosome pour qu'il devienne anormal. Les stratégies mises en place par les virus sont plus sophistiquées. Elles interfèrent avec l'étape de reconnaissance par exemple en altérant la présentation. Beaucoup de virus fabriquent aussi des leurs, de faux récepteurs aux cytokines (n'enclenchant pas de réponse immunitaire). Le POXvirus synthétise des homologues du TNFR, et de récepteurs aux Chémokines. L'EBV synthétise de l'IL10 qui d'une part est un immunosuppresseur et d'autre part stimule les lymphocytes B dans lesquels vie l'EBV. Les parasites échappent à la réponse immunitaire par interférence de la présentation antigénique et de la production de cytokines immunosuppressives. 11/12 AIH – Immunité Anti-Infectieuse 12/12
