Infections virales à HHV6 et adénovirus en - Infectio
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Soirée de l’AIH Infectiologie en hématologie 15 avril 2016 Infections virales à HHV6 et adénovirus (de l’adulte) Dr S. Alfandari Infectiologue, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille www.infectio-lille.com Infection virale en hématologie Populations de patients hétérogènes ◦ Pathologies: hémopathies sous jacente, chimio/conditionnement ◦ Déficits immunitaires associés ou induits par les traitements ◦ Comorbidités Multiples pathogènes ◦ EBV, CMV, HHV6, BK, ADV, VRS, rhinovirus, métapneumovirus, parvovirus, bocavirus, hépatites, HSV, VZV, grippe etc…….. Multiples sites ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Poumon Digestif Cutané Neuro Urinaire Risque viral et hémopathies ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Surtout: allogreffe de CSH Anti CD20 Anti-CD52 Sérum anti-lymphocytaire Immunosuppresseurs Analogues de la purine Corticothérapie prolongée Maladie de Hodgkin Maladies lymphoprolifératives Fréquence infections virales Cohorte 759 allogreffe ◦ 1990-2009 USA ◦ Enfants/adolescents % virus selon délai/greffe ◦ A: J0-J30: ◦ B: J31-J100: ◦ C: J101-2 ans: Srinivasan et al. BBMT 2013;19:94-101 31 % 18% 19% Infections virales et sepsis grave Etude rétrospective réa St Louis 1998-2008 428 patients neutropéniques admis en SG/CS ◦ Hémopathies: 84% Legrand et al. CCM 2012;40:43-9 Infections virales = ◦ 9,7% des documentations ◦ 5,4% des patients Vignette Femme de 24 ans à J24 d’une allogreffe ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Episode fébrile non documenté: céfépime depuis 4 j Apparition érythrodermie généralisée Elévation enzymes hépatiques à 3xN CV HHV6: 47000 co/ml Confusion et désorientation récente PL: CV HHV6 35000 co/ml 3 hypothèses diagnostiques Amélioration éruption et encéphalite à J3 ganciclovir Conclusion de l’épisode ◦ Allergie médicamenteuse: switch aztreonam/vancomycine ◦ GVH: augmentation IS ◦ HHV6: début ganciclovir ◦ Encéphalite à HHV6 ◦ Probable éruption liée à HHV6 mais impossible éliminer allergie pour l’instant Les Herpesviridae > 100 espèces 8 espèces strictement humaines ◦ a-herpesvirinae herpes simplex virus type 1 : HSV-1 herpes simplex virus type 2 : HSV-2 virus de la varicelle et du zona : VZV ◦ b-herpesvirinae cytomégalovirus : CMV herpès virus humain de type 6 : HHV-6 herpès virus humain de type 7 : HHV-7 ◦ g-herpesvirinae virus d’Epstein et Barr : EBV herpès virus humain de type 8 : HHV-8 1 espèce du singe pathogène pour l’homme ◦ virus B du singe : herpes virus simiae Tropisme HHV6 Cellulaire: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Lymphocytes T CD4+ Lymphocytes T CD8+, cellules NK Monocytes-macrophages Cellules épithéliales (glandes salivaires) Cellules nerveuses (astrocytes primaires, oligodendrocytes, microglie) Cellules endothéliales des tubules rénaux et des vaisseaux Tissulaire ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Tissu cérébral Tissu hépatique Tissu amygdalien Glandes salivaires Endothéliums Progéniteurs de la moelle osseuse (HHV-6 latent) Infection à HHV6 2 variants ◦ A: pas de pathologie connue ◦ B: agent de l’exanthème subit Prévalence population générale 90% ◦ Infection avant 2 ans PI adulte rarissime mais grave ◦ Latence à vie Récurrences ◦ Allogreffe: Réactivation précoce 97-98% de variant B Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 (guidelines SFGM) Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 (ECIL 2) Possible intégration chromosomique Seul herpès virus capable de s’intégrer ◦ ◦ ◦ ◦ Transmission congénitale Toutes les cellules sont concernées Pas de lien avec une pathologie Problèmes d’interprétation des résultats d’analyse Charges virales ≥ 106 copies/106 cellules Touche 1 à 2% de la population générale ◦ Intérêt avoir prélèvement pré-greffe du donneur et du receveur à analyser si besoin. ◦ A exclure si pathologie suspectée Intérêt monitorage CV Ward JCM 2006;44:1571-4 HHV6: pathogénicité Réactivation allogreffe ~40-60% ◦ Pathogénicité vraisemblable Encéphalite 16% si CV ≥ 5 log 8,1% si ≥ 4 log 0% si <4 log, p=0,0009) Tr mémoire puis confusion, tb conscience, convulsions Myélotoxicité (et retard prise de greffe) Mais aussi Pneumonies, colites, atteinte endothéliale, GVH Décrit aussi chez VIH et SOT Ogata, CID 2013;57:671-81 Ogata BMT 2015: 50:1030-6 HHV6: FdR en hémato Conditionnement myeloablatif Ogata, CID 2013;57:671-81 Scheurer BMT 2013;48:574-80 ◦ Plus de réactivation (27 vs 2%, p=0,02). ◦ Réactivation associée à ↑ GVH aigue 2-4 et NRM Sang placentaire: De Pagter BMT 2013;48:1460-4 ◦ Plus de réactivations (72 vs 37%, p<10-4) ◦ Plus d’encéphalites (8,3 vs 0,5%, p<10-4 / 7,9 vs 1,2%; p=,008) GVH II-IV III-IV Lille Etude 2004-2009 ◦ 235 patients consécutifs ◦ Monitorage 1/sem/PCR quanti 48% avec réactivation dont 95% symptomatiques Fièvre (60), rash (57), diarrhée (51), respi (19), neuro (12) Si HHV6: Retard remontée plaquettes (p=0,003) et plus de GVH grade ≥2 (p=0,009) Diminution survie à 6 mois (90 vs 94% p=0,04) 38 patients traités par ATV sont évaluables 34 baisse significative CV (dont 14 négativation) Dulery et al. BBMT 2012;18:1080-9 Traitement de l’HHV6 Ganciclovir (et valgancyclovir) Foscarnet Cidovofir en 2ème ligne IRM FLAIR avant/après CDV Camus BMT 2015;50-1385-7 Pas de recos TT préemptif ou prophylaxie ◦ Echec proph foscarnet (50mg/kg/j-10j) Ogata, BMT 2013;48:257-64 Posologies « standard » Durée: 2 semaines - 3 ? Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 (guidelines SFGM) Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 (ECIL 2) HHV6: perspectives Bonnafous JCV 2013;56:175-6 Brincidofovir Artesunate: 1 case report Hakanova JCV 2013;57:157-60 CTL donneur VST (virus specific T cell) partiellement compatibles HLA ◦ Stimulation directe PBMC par ag peptides - multiples virus Papadopoulou STM 2014;242:242ra83 HHV6: Ce que l’on fait en routine à Lille Monitoring ◦ PCR sur sang total 1/sem en aplasie puis 1 /sem jusqu’à J100 si GVH CTCD-R, haplo ou cordon Si réactivation, suivi hebdomadaire jusqu’à négativation. ◦ PCR systématique (± tissu, LCS, LBA) si T°, diarrhée, rash, ↑ enzymes foie, tb neuro (hors cause évidente). ◦ Eliminer intégration chromosomique si CV ≥ 5,5 log Traitement curatif ◦ Si réactivation symptomatique (pas d’autre étiologie identifiée) Recommandé et urgent si PCR + LCS ◦ Ganciclovir ou foscarnet (selon cytopénies/rein) 14 à 21 jours (selon sévérité) Encéphalite, privilégier GCV (faible passage barrière HM par foscarnet) Discuter dose d’attaque à 10 mg/kg x2/j pendant la 1ère semaine Discuter d’un traitement d’entretien selon les cas Adénovirus Virus à ADN >60 sérotypes en 7 groupes ou « espèces» : A - G Transmission respiratoire ou oro-fécale Porte d’entrée: naso-pharyngée ou conjonctivale Diffusion : Sites de multiplication : ◦ Non enveloppé = résistant en milieu extérieur ◦ contiguité dans les voies respiratoires ◦ voie lymphatique ◦ voie sanguine (formes sévères) ◦ épithélium respiratoire ◦ tissus lymphatique (site de persistance) Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4) Pathogénie Maladies généralement bénignes chez le sujet sain: Infections respiratoires hautes Conjonctivites Gastro entérites ◦ Formes sévères AdV14: USA (qq cas en Irlande) Maladie disséminée à adénovirus ◦ ◦ ◦ ◦ chez enfants immunodéprimés Atteinte multi-organe Mortalité : 60 - 80% Virémie Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4) Méthodes de diagnostic Sérologie (non spécifique de type) : ◦ Quasi toujours + Recherche du virus dans selles et/ou gorge ◦ Recherche directe des Ag du virus (ELISA, immunochromato) + culture Recherche du virus dans sang ◦ PCR quantitative Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4) Jeulin CMI 2011;17:1674-80 Adénovirus chez l’allogreffé Infection fréquente ◦ Enfant: 6-28% ◦ Adulte: 0-6% ◦ Létalité 13-50% 2-6% TRM chez patients à haut risque Survient vers M2/3 post greffe Atteintes de sévérité variable ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4) Pneumonie Entérite Hépatite Néphrite Rétinite Encéphalite Adénovirus chez l’allogreffé Fdr ◦ Enfants Greffe avec déplétion cell T, ou donneur fichier, ou cordon ◦ Adultes Greffe cordon, ou haplo Alemtuzumab ◦ Les 2 GVH III-IV Lymphopénie < 200 Diagnostic ◦ PCR quantitative ◦ Dépistage systématique 1/sem si 1 FdR AII/BIII Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4) A on des outils si on veut faire du préemptif ? 72 allogreffes (pédiatrie R Debré) Feghoul CMI 2015;21:701-9 ◦ Suivi prospectif 12 mois ◦ Si GVH >2: CV adv selles FdR infection systémique 62 allo (pédiatrie, Pays Bas) De Pagter CID 2009;49:1536-9 ◦ CV+ en naso pharyngé corrélé à virémie 238 allo (pédiatrie, RFA) ◦ CV+ avant j50, FdR majeur de CV > 4log Mynarek BBMT 2014;20:250-6 Adénovirus: traitements Efficacité in vitro ◦ Ribavirine Actif sur tous sérotypes espèce C, et certains ABD Concentration active généralement toxique ◦ Ganciclovir Données invitro, activité modeste ◦ Cidofovir Actif sur tous les sérotypes ◦ Brincidofovir Pas d’étude clinique de bonne qualité Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4) Cidofovir Analogue nucléotidique ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Double phosphorylation intracellulaire par kinases 90% d’excretion urinaire dans les 24h MAIS Persistance intracellulaire prolongée Absorption par cellules tubulaires et relargage lent d’où forte concentration cellulaire => nécrose tubulaire Prévention toxicité rénale ◦ Hydratation ◦ Probénécide Compétition pour le transporteur membranaire Baisse concentration cellules tubulaires Augmentation taux plasmatiques Cundy AAC 1995;39:1247-52 Cidofovir Posologie standard ◦ 5mg/kg 1/sem x 2-3 puis /2sem Donne des taux sériques > IC50 Posologie alternative ◦ 1 mg/kg 3/sem En particulier en cas d’atteinte rénale Brincidofovir (CMX001) Dérivé lipidique du cidofovir ◦ Absorbé PO ◦ A forte concentration intracellulaire ◦ Sans accumulation tubulaire et néphrotoxicité Foie de hamster infecté par ADV Sans (en haut) Avec (en bas) brincidofovir Tollefson AR 2014;112:38-46 Brincidofovir Utilisation en Sauvetage Florescu et al. BBMT 2012;18:731-8 ◦ 13 patients après échec cidofovir ◦ 1 à 3 mg/kg/sem 61% réponse à 1 sem 69% à 8 sem (négativation CV ou baisse 2 logs) En cours: advise trial Etude ouverte allogreffés/SOT enfants et adultes BCV 2x/sem – 12 sem Critère principal ◦ Mortalité à S24 Virémie asymptomatique Infection à ADV Fin attendue: décembre 2016 Advise: résultats préliminaires Résultats sur 48 allo avec infection disséminée ◦ ◦ ◦ ◦ BCV 100 mg (>50kg) ou 2 mg/kg (<50kg)- 2/sem – 12 à 24 s Age med: 12 – CV med: 4,6log Med tt: 38j Clearance CV: 65% respi / 55% urines / 48% selles 21 arrêts prématurés 40% DC Baisse CV med/base % baisse >3log ou Indétectables Naifs CDV -1.8 (-5.1-2.1) 57% ATCD CDV -1.2 (-5.4-0.6) 72% Grimley, EBMT2015 En cours: PHRC ADENOCLEAR Prevention of adenovirus disseminated infections using CMX001 in paediatric hematopoietic stem cell transplant patients with adenovirus digestive replication – a placebo-controlled trial Investigateur coordonnateur : ◦ Dr Jérôme Le Goff / Hôpital Saint Louis Financement 700000€ ◦ PHRC national accepté en déc 2014 17 centres / 132 patients (<20 ans) / 3 ans Adénovirus: recommandations ECIL Prophylaxie/préemptif Pas de prophylaxie BIII Cidofovir si virémie et 1 FdR BII Curatif ◦ Diminution IS AII ◦ Cidofovir = 1ère ligne BIII Mais données de faible qualité ◦ Ribavirine: non recommandé CIII ◦ CTL spécifiques anti ADV (en essais clinique si possible) BIII Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. ECIL4 Perspectives CTL VST (virus specific T cell) Stimulation directe PBMC par ag peptides - multiples virus Naik JACI 2016 Papadopoulou STM 2014;242:242ra83 Adv: ce que l’on fait en routine à Lille Monitoring ◦ PCR sang 1 /sem jusqu’à J100 si GVH CTCD-R, haplo ou cordon Si réactivation, suivi 1/sem jusqu’à négativation. ◦ PCR systématique (± tissu ou LBA) si T°, diarrhée, rash, ↑ enzymes foie. ◦ Recherche systématique dans les selles (chromatographie) si diarrhée ◦ Recherche urines et salive (direct + culture) si positif selles ou sang Traitement ◦ Pré-emptif : asympto ET PCR sang >3 log/ml ET groupe à risque (GVH CTCD-R, haplo, cordon, antiCD52) Discuter balance bénéfice/risque ◦ Curatif : si symptomatique et PCR positive sur au moins 2 sites Cidofovir: 5 mg/kg/sem (J1, J8 puis / 2 sem jusqu’à négativation PCR) Si échec/contre-indication : Ribavirine (si sérotype C): PO ou IV (en ATU) ~15 mg/kg/j CTL spécifiques anti-ADV (protocole). Conclusion: HHV6 et adénovirus Infections fréquentes en allogreffe ◦ Rares dans les autres hémopathies Diagnostic moléculaire ◦ Monitorage systématique Traitements difficiles ◦ Peu d’alternatives ◦ Toxiques ◦ Limités au curatif Intérêt du brincidofovir ◦ Ouverture vers du préemptif ? Place des thérapies cellulaires ?
