Néoglucogenèse

La néoglucogenèse
2ème année Médecine 2015-2016
Biochimie métabolique
Dr .Feraga
Plan
1. Introduction
2. Les réactions de la néoglucogenèse
3. Le bilan énergétique
4. La régulation
5. Les principales anomalies
6. Conclusion
QU’EST-CE?
La néoglucogenèse
Néo : nouveau
Glucogenèse : synthèse de
molécule de glucose
1. Introduction
• La néoglucogenèse ou gluconéogenèse : l’ensemble
des mécanismes et toutes les voies responsables de la
synthèses du glucose à partir de substances non
glucidiques
POUROUOI ?
Le glucose
ENERGIE
PRECUSEUR
• Nécessaire à toutes les ₵
• Indispensable
-₵ Glu dépendant(GR+Cerveau)
-₵ qui, en anaérobiose, dépendant
de la glycolyse(muscles)
• Indispensable à la
biosynthèses de
molécules
d’intérêt biologique
glycogène
Glycogènogenèse
Glycogènolyse
Aliments
glucose
Lactate,
acides aminés,
glycerol
Les besoins en glucose
OU?
LE LIEU
10%
90%
Renferme
l’Σ des Enz
nécessaires
cortex rénal (rein uniquement si jeûne prolongé)
Compartiment cellulaire
•
Mitochondrie, Cytoplasme, Réticulum endoplasmique
AVEC QUOI?
• Les principaux précurseurs:
– le Pyruvate/ lactate (1/3):
• Proviennent des globules rouges et des cellules musculaires
– Alanine (1/3)
• Provient des cellules musculaires
– le glycérol (1/12):
• Provient catabolisme des triglycérides (alimentaires, tissu
adipeux, des lipoprotéines circulantes)
– Diverses molécules:
• A .a glucoformateurs: aliments, protéines tissulaires
• Propionate (Propionyl CoA): catabolisme des AG à nombre
impair de C
La néoglucogenèse intervient pendant le jeûne:
QUAND?
Période de
jeune
Activité
musculaire en
anaérobiose
Presque Tjr
active
• +++ les premières heures
• 36H glycogène hépatique↓→
néoglucogenèse glycérol,+++Aa
• Au delà la néoglucogenèse foie↓
et rein↑
• 10Jrs les 2 néoglucogenèses:
foie= rein
• Lactate d’origine musculaire
• Principal précurseur
• Néoglucogenèse hépatique →
Glu 1/3 consommation
tissulaire quotidienne
• - - - période post-prandiale
2- Les réactions de la néoglucogenèse
La néoglucogenèse et
la glycolyse:
– Utilise en sens inverse
les réactions réversibles
de la glycolyse
R
irréversibles
– Elles partagent plusieurs
étapes: sur les10 R, 7
sont communes
– Ne peut utiliser les 3
réactions irréversibles :
doit les contourner par
des réactions spécifiques
La néoglucogenèse
à partir du pyruvate
– 7 réactions réversibles: communes avec glycolyse
– 3 Contournements= réactions catalysées par
enzymes clés irréversibles
Enzymes irréversibles
de la glycolyse
Réactions
correspondantes au
cours de la
néoglucogénèse
Glucokinase ou hexokinase
Du G6P au glucose
PFK1
Du F1,6P au F6P
Pyruvate kinase
Du pyruvate au PEP
PREMIER CONTOURNEMENT
1/ Formation du PEP à partir du
pyruvate
• La réaction se déroule en deux phases
Phase mitochondriale
Phase cytosolique
Phase mitochondriale
• le pyruvate produit dans le cytoplasme est
exporté dans la mitochondrie
Phase mitochondriale
Transport du pyruvate
du cytoplasme
vers mitochondrie
Coenz:
Biotine
L’OAA ne peut traverser
membrane mitochondriale
utilisation des isoenzymes
mitochondriales
et cytoplasmiques
de la MDH
Navette
malate
Phase cytosolique
CH2
Transport du pyruvate
du cytoplasme
vers mitochondrie mitochondrie
L’OAA ne peut traverser
membrane mitochondriale
utilisation des isoenzymes
mitochondriales
et cytoplasmiques
de la MDH
Navette
malate
C
1/ Formation du PEP à partir du pyruvate
CH2
Transport du pyruvate
du cytoplasme
vers mitochondrie
Biotine
L’OAA ne peut traverser
membrane mitochondriale
utilisation des isoenzymes
mitochondriales
et cytoplasmiques
de la MDH
Navette
malate
C
En résumé:
2 pyruvate + 2 ATP + 2 GTP
2 PEP + 2 ADP + 2 GDP + 2 Pi
DEUXIEME
CONTOURNEMENT
2) Du F-1,6-BP au F-6-P
ATP
ADP
PFK-1
F-6-P
Fructose- -1-6
bisphosphatase
Pi
H2O
F-1,6-BP
TROISIEME
CONTOURNEMENT
3) Du G-6-P au Glucose
ATP
ADP
HK
G
Glucose-6phosphatase
Pi
G-6-P
H2 O
• Glucose 6 phosphatase : liée à la membrane du réticulum endoplasmique
des hépatocytes et des cellules rénales
RE
malate
X2
malate
NEOGLUCOGENESE A
PARTIR D’AUTRES
PRECURSEURS
QUE LE PYRUVATE
La néoglucogenèse
à partir du lactate des muscles
• En période d’activité
musculaire en anaérobiose: les
M ont pour seul source
d’énergie: la glycolyse
• Entretenue par la régénération
du NAD⁺ par le LDH qui
réoxyde NADH2
Lactate déshydrogénase
LDH
Muscle
• Le lactate produit quitte le M et
gagne le foie
Foie
Pyruvate + NADH,H+
Lactate + NAD+
Foie
Lactate déshydrogénase
LDH
Au niveau du foie le lactate est transformé
par la néoglucogénèse en Glu qui sera
ultérieurement remis la disposition des M.
Cycle Glu-lactate
Cycle de Cori
La néoglucogenèse
à partir du Pyruvate/ lactate des GR
• Seule source d’énergie des GR (pas de
mitochondrie): la glycolyse
• Les GR produisent beaucoup de pyruvate
et peu de lactate qui seront repris par la
néoglucogénèse hépatique????
Régénération du NAD+:dans
l’érythrocyte
• Pyruvate
LDH
Lactate
NADH2
NAD⁺
Méthémoglobine
• Methémoglobine réductase
hémoglobine
Fe+++(fer ferrique)
Fe++(fer ferreux)
NADH2
NAD⁺++++
La néoglucogenèse
à partir de l’Alanine des muscles
• Dans les conditions physiologiques et
nutritionnelles N : le catabolisme des AA est
peu +++
• Il est +++ → Dans certaines conditions
– Nutritionnelles →régime hyperprotidique
– Pathologiques :jeune prolongé +diabète sucré
non équilibré
La néoglucogenèse
à partir de l’Alanine des muscles
GR+Cerveau
Aa-NH3
Cycle glucose-alanine ou
La néoglucogenèse
à partir de l’Alanine des muscles
 L’azote aminé des AA catabolisés (lors d’un jeûne prolongé) se
trouve a l’issue d’une transamination (en présence du pyruvate )
converti en alanine grâce à l’ALAT (Alanine Amino-transferase)
 L’alanine libérée dans la circulation sanguine, rejoint le foie où elle
est reconvertie en pyruvate grâce à l’ALAT cytoplasmique.
La néoglucogenèse
à partir des acides aminés glucoformateurs
• Catabolisme digestif et tissulaire des protéines
libère des AA.
• Les AA dont le squelette carboné est
transformé en pyruvate ou en l’un des
intermédiaires du cycle de Krebs (α
cétoglutarate, succinyl-coA, fumarate et
oxaloacétate) sont dits glucoformateurs
La néoglucogenèse
A.a glucoformateurs
AG nombre impaire de C
Propionyl CoA
• Le squelette carboné qui entre dans le cycle de
krebs en sort au niveau du malate pour prendre
la direction de la néoglucogenèse
• Tous les Aa sont glucoformateurs sauf la
leucine
La néoglucogenèse
à partir des acides aminés glucoformateurs
Le squelette carboné Aa
Intermédiaires du cycle
de Krebs
αCétoglutarate,
Succinyl-coA
Fumarate
Oxaloacétate
La néoglucogenèse
à partir du Glycérol
• Le glycérol qui provient de la dégradation des
TG(TG=glycérol +3AG)dans le tissu adipeux,
peut rejoindre la néoglucogenèse par
l’intermédiaire du PDHA
La néoglucogenèse
à partir du Glycérol
Seul le foie et le rein disposent de la
glycérol kinase
La néoglucogenèse
récapitulatif des précurseurs
AG nombre impaire de C
Propionyl CoA
3 POTE D’ENTREE DES
PRECURSEURS DANS LA
NEOGLUCOGENESE
• PYRUVATE
• Oxaloacétate O.A
• DHAP
3- Bilan énergétique
La synthèse d’une molécule de glucose à partir de 2 molécules de pyruvate
consomme: 2 NADH,H+ et l’équivalent de 6 ATP
4- Régulation de la néoglucogenèse
Régulation réciproque de la
néoglucogenèse et de la glycolyse
• Régulation réciproque des 2 processus: les ajuster en
fonction:
– de l’état énergétique
– des besoins cellulaires ou des tissus.
• Les deux processus ne répondent pas aux mêmes objectifs :
– la glycolyse: production de l’énergie
– la néoglucogenèse : conservation de l’énergie
• Principal signal qui règle cette régulation: rapport ATP/AMP:
– Glycolyse: si ATP/AMP est bas
– Néoglucogenèse: si ATP/ AMP est élevé
• Moyens: régulation réciproque des enzymes clés
Enzymes clés de la néoglucogenèse
Régulation allostérique
Pyruvate carboxylase: régulation allostérique
- Activateur: Acétyl CoA
Fructose-1,6 bisphosphatase: régulation allostérique
– Activateurs: ATP, Citrate
– Inhibiteur: AMP,fructose 2,6 biphosphate+++
Inhibiteurs et activateurs
allosteriques
Enzymes clés de la néoglucogenèse
Régulation hormonale: glucagon
• À distance d’un repas, glycémie , glucagon sécrété par le pancréas
endocrine:
– induit la synthèse d’enzymes-clés de la néoglucogenèse:
• PEP carboxykinase
• Fructose 1,6 biphosphatase
– phosphorylation d’enzymes via PKA (protéine kinase dépendante de
l’AMPc)
• activation de la fructose 2,6 biphosphatase:
– fructose 2,6 biphosphate
– Déclenchement néoglucogenèse
Action du fructose 2,6 Bisphosphate sur la
néoglucogenèse et la glycolyse
5- Anomalies de la néoglucogenèse
Déficit en Pyruvate Carboxylase (PCD)
• Maladie Héréditaire rare du Métabolisme
• Transmission autosomique récessive TAR
• Décrite en période néonatale; jamais chez l’adulte car
pronostic fatal.
• Symptomes: hypoglycémie et une acidémie lactique lors
de courtes périodes de jeûne
– lethargie , vomissement, mouvements anormaux….
Le déficit en fructose-1,6 diphosphatase
• C’est un trouble sévère de la néoglucogénèse
caractérisé par des épisodes récurrents
d'hypoglycémie de jeûne avec une acidose
lactique qui peut être fatale chez les nouveaunés et les jeunes enfants
La néoglucogenèse:
ce qu’il faut retenir
6-Conclusion
MERCI POUR
VOTRE
ATTENTION