Intro_24nov_Blatter

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Institut Suisse de Bioinformatique
Groupe Swiss-Prot
novembre 2006
Un des changements important
Nouvelles technologies:
-> arrivée de données biologiques en ‘masse’
-> utilisation de l’informatique
pour le stockage et l’analyse de données biologiques.
Rôle important joué par
la ‘bioinformatique’
La bioinformatique, c’est quoi ?
L’utilisation de l’informatique
pour l’analyse de données biologiques.
Bioinformatique
• Surtout:
– Biologie + Informatique
– Biochimie + Informatique
• Mais aussi…
–
–
–
–
–
Médecine + Informatique
Pharmacie + Informatique
Chimie + Informatique
Mathématique + Informatique
Statistique + Informatique
• C’est un domaine pluridisciplinaire!
Bioinformatique
• Surtout:
– Biologie + Informatique
– Biochimie + Informatique
Pourquoi faire ?
Acquérir puis stocker les informations biologiques sous la
forme d’encyclopédies appelées bases de données;
Encyclopédies
informatisées
Exemples de données ‘biologiques’ qui ne peuvent plus être
gérées sans l’aide de l’informatique:
- Séquences: ADN (génomes), ARN, protéines
- Structures 3D: ADN, ARN, protéines, sucres…
- Classification des espèces
- Voies métaboliques
- Expression des gènes (microarrays)
- Spectrométrie de masse
- Publications scientifiques
…
Beaucoup de
‘omics’, mais… !
Acquérir puis stocker les informations biologiques sous la
forme d’encyclopédies appelées bases de données;
Développer des programmes de prédiction et d’analyse en
utilisant les informations contenues dans les bases de
données;
Analyser/Interpréter/Prédire: utiliser ces programmes
pour analyser de ‘nouvelles’ données biologiques et prédire
in silico par exemple la fonction potentielle d’une protéine;
Conclucion d’une analyse in silico d’une protéine inconnue
Poids moléculaire: 126 kD;
Fonction: ATPase potentielle;
Localisation subcellulaire: Membrane plasmique.
Transmembranaire (~10 hélices); N terminal:
intracellulaire; C terminal: intracellulaire
PTM: Phosphorylée
Ça me semble
bio-logique
…mais reste à
le prouver !
Acquérir puis stocker les informations biologiques sous la
forme d’encyclopédies appelées bases de données;
Développer des programmes de prédiction et d’analyse en
utilisant les informations contenues dans les bases de
données;
Analyser/Interpréter/Prédire: utiliser ces programmes
pour analyser de ‘nouvelles’ données biologiques et prédire
in silico par exemple la fonction potentielle d’une protéine;
Visualiser: développer des programmes pour visualiser
la structure en trois dimensions des protéines et de l’ADN,
pour shématiser des voies métaboliques ou des arbres
phylogénétiques.
Dendogramme
Le Mammouth et l’éléphant
ont un ancêtre commun !
Exemple d’un dendrogramme obtenu à partir d’un résultat de CLUSTALW à l’aide
du programme « phylodendron »
Le Dodo et le poulet ont un
ancêtre commun !
Arbre obtenu avec le cytochrome B
(phylophilo)
HIV: exemple d’application de la
bioinformatique
• 1984: identification du virus;
HIV: exemple d’application de la
bioinformatique
• 1984: identification du virus;
• 1985: séquençage du génome de HIV-1 ;
(4 laboratoires dont Montagnier/France et Gallo (USA) (??))
HIV: exemple d’application de la
bioinformatique
• 1984: identification du virus;
• 1985: séquençage du génome de HIV-1 ;
(4 laboratoires dont Montagnier/France et Gallo (USA) (??))
• 1985-1989: caractérisation des protéines;
• 1989: structure X-ray de la protéase;
HIV: exemple d’application de la
bioinformatique
• 1984: identification du virus;
• 1985: séquençage du génome de HIV-1 ;
(4 laboratoires dont Montagnier/France et Gallo (USA) (??))
• 1985-1989: caractérisation des protéines;
• 1989: structure X-ray de la protéase;
• 1990: premiers inhibiteurs modélisés à partir de la
structure 3D de la protéase
HIV: exemple d’application de la
bioinformatique
• 1984: identification du virus;
• 1985: séquençage du génome de HIV-1 ;
(4 laboratoires dont Montagnier/France et Gallo (USA) (??))
• 1985-1989: caractérisation des protéines;
• 1989: structure X-ray de la protéase;
• 1990: premiers inhibiteurs modélisés à partir de la
structure 3D de la protéase
• Novembre 1995: premier médicament (Invirase)
approuvé par la FDA (trithérapie).
Structure 3D de la
protease de HIV
Structure 3D de la
protease de HIV +
inhibiteur
Quelques remarques
1. Il n’existe pas une “banque centrale” qui contient toutes les
infos: il est toujours nécessaire de grapiller les infos dans
différentes banques.
Quelques remarques
1. Il n’existe pas une “banque centrale” qui contient toutes les
infos: il est toujours nécessaire de grapiller les infos dans
différentes banques.
2. Les données s'accroissent quotidiennement (il y a en
moyenne un nouveau génome séquencé toutes les semaines)
et sont continuellement remises à jour: le résultats de vos
requêtes peut donc être différent d'un jour à l'autre
(contenu, liens ou “look”) !
3. Beaucoup de chercheurs travaillent sur le même sujet ->
un gène, plusieurs séquences -> redondance.
Ces séquences peuvent être différentes (erreurs de
séquençage ou mutations, longueurs variables).
3. Beaucoup de chercheurs travaillent sur le même sujet ->
un gène, plusieurs séquences -> redondance.
Ces séquences peuvent être différentes (erreurs de
séquençage ou mutations, longueurs variables).
4. Importance du numéro d’accession: identificateur d’une
information biologique (1 séquence, 1 spot sur un gel, 1
structure 3D…)
3. Beaucoup de chercheurs travaillent sur le même sujet ->
un gène, plusieurs séquences -> redondance.
Ces séquences peuvent être différentes (erreurs de
séquençage ou mutations, longueurs variables).
4. Importance du numéro d’accession: identificateur d’une
information biologique (1 séquence, 1 spot sur un gel, 1
structure 3D…)
5. Les banques de données sont liées entre elles (“links”,
cross-références -> réseau). Ces liens ne sont pas
toujours bidirectionnels !
3. Beaucoup de chercheurs travaillent sur le même sujet ->
un gène, plusieurs séquences -> redondance.
Ces séquences peuvent être différentes (erreurs de
séquençage ou mutations, longueurs variables).
4. Importance du numéro d’accession: identificateur d’une
information biologique (1 séquence, 1 spot sur un gel, 1
structure 3D…)
5. Les banques de données sont liées entre elles (“links”,
cross-références -> réseau). Ces liens ne sont pas
toujours bidirectionnels !
6. Les banques de données contiennent des erreurs !
Conclusions
Extraordinaire potentiel de la bioinformatique…
mais ne elle ne remplace(ra) pas les expériences «wet lab»
génomiques, protéomiques et autres,
ni l’esprit critique humain (contexte bio-logique) !
La bioinfo fournit des outils performants aux biologistes…
Les données expérimentales des biologistes permettent
d’améliorer les programmes bioinformatiques (prédiction)…
Patrick Descombes
Biomedical Proteomics Research Group (BPRG)
Plateforme Génomique
Frontiers in Genetics
Centre Médical Universitaire (CMU)
‘Génomique’
Mise en place des techniques d’analyse de l’expression des gènes
Mise à la disposition des chercheurs d’une plateforme ‘génomique’
Jean-Charles Sanchez
Biomedical Proteomics Research Group (BPRG)
Department of Structural Biology and Bioinformatics
Centre Médical Universitaire (CMU)
Pionnier de la ‘protéomique’ (depuis 1989)
Mise en place des techniques d’analyse des protéines
Mise à la disposition des chercheurs d’une plateforme ‘protéomique’
Recherche de biomarqueurs (AVC et diabète)
Amos Bairoch
Groupe Swiss-Prot
Centre Médical Universitaire (CMU)
Pionnier de la ‘bioinformatique’
Programmes d’analyse in silico des protéines
Créateur de la banque de données Swiss-Prot
Intéressé par l’’exobiologie’
Bioinformatique - application 1:
acquisition de données
• Exemples: lecture d’images de gels 2D,
spectrométrie de masse (MS),
séquençage ADN...
• Détection de signaux ou d’images
• Absence de contexte biologique.
Séquençage d’ADN
Informatique instrumentale
Programme pour
analyser les données
d’un séquenceur ADN
Exemple:
pregap4 de Rodger Staden
https://sourceforge.net/projects/staden.
Bioinformatique - application 2:
Analyse de séquences ADN
•
•
•
•
•
Détection des régions codantes;
Recherche de similarité (BLAST)
Analyse des sites de restriction (enzymes);
Traduction ADN en protéine;
Détection de séquences « répétées » comme les
microsatellites, minisatellites, Alu repeats, etc.;
• Détection de régions ADN importantes non-codantes
comme les signaux de transcription (promoteur), origines
de la réplication, etc.;
• Détection de séquences de tARN et autres types de ARN
(exemples: rARN, uARN, tmARN).
Une séquence ADN de C.elegans)
(~25’000 bp)
…
Schéma récapitulatif
Genebuilder prédiction
1003
5’
1
1083
1406
1452
2
1305
3
1661
1914
4
1997
3’
exons
1
2
3
4
ADN génomique
Splicing / Epissage « in silico »
1
2
3
4
mARN mature
Des cas moins idéaux…
Ex: Chromosome 21
Bioinformatique- application 3:
analyse de la séquence primaire des protéines
• Caractérisation physicochimique
• Prédiction de la localisation subcellulaire (“signal
séquences”, “transit peptides”);
• Recherche de régions transmembranaires;
• Recherche des régions fonctionnelles (domaines
conservés)
• Recherche de sites de modifications posttraductionelles (PTM).
• Recherche de régions antigéniques;
• Recherche de régions dont la composition est biaisée
(“low complexity sequences”);
Bioinformatique - application 4:
comparaison de séquences
• Mettre en relation 2 séquences en
comparant les acides aminés à chaque
position et en tenant compte de leur
probabilité de mutation au cours de
l’évolution;
MY-TAIL--ORIS-RICH#x #### x#x# ####
MONTAILLEURESTRICHE
(algorithme pour comparer des chants d’oiseaux)
by Sebastian Böcker
Bioinformatique - application 5:
phylogénétique
• Reconstruction de l’évolution des espèces;
• Reconstruction de l’évolution moléculaire des familles
de protéines;
• Reconstruction de l’évolution des chemins métaboliques.
Bioinformatique - application 6
analyse de la structure secondaire &
modélisation des protéines
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EFDIIAYKTTFWRTFFFYALSFGTCGIFRLFLHWFPKRLIQFRGKRCSVE
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NELHGDPLDVIMFEQTGYSLEEDDSESHESIESIQPILIRPPKDSSLPDC
Séquence d’une protéine
?
Structure d’une protéine
Avant …
Après …