La mort cellulaire

Et si la mort pouvait guérir ?
Joël Plumas
Laboratoire R&D
Etablissement Français du Sang
Equipe « Immunobiologie et Immunothérapie
des cancers »
UJF INSERM U823 – Institut Albert Bonniot
1
Les cellules meurent de deux façons
principales : Nécrose ou Apoptose
Nécrose
Apoptose
L’apoptose est un processus actif
2
La mort cellulaire :
l’apoptose
1
2
4
15 76
85 10
Annexin-V FITC
7
Annexin-V FITC
3
La mort cellulaire : il y a aussi …
Okada, Nat. Rev. Cancer 2004
4
Apoptose : mort cellulaire sous contrôle
Mort cellulaire est nécessaire
Moyen de contrôler le fonctionnement de
l’organisme
Embryogenèse (format d’organe, système nerveux)
Système immunitaire
Mort cellulaire est dérégulée
Défaut :
Cancers
Maladies du système immunitaire
Excès
Maladies neurodégénératives (Alzheimer)
Maladies virales (HIV)
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Et si la mort pouvait guérir ?
La mort cellulaire …
Un objectif à atteindre dans le
traitement du cancer
Un outil thérapeutique pour le
contrôle du système immunitaire
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La mort cellulaire :
un objectif à atteindre pour guérir le
cancer
Traitements non spécifiques
Chimiothérapie
Radiothérapie
Nouvelles molécules interagissant avec les
mécanismes de mort cellulaire
7
La mort cellulaire :
un objectif à atteindre pour guérir le
cancer
Traitements spécifiques
Anticorps monoclonaux (Rituximab et lymphome)
Immunothérapie :
Adoptive : lymphocytes cytotoxiques
Active : cellules dendritiques
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Les cellules dendritiques au cœur des
réponses immunitaires
DC
myéloïdes
(mDC)
DC
plasmacytoïdes
(pDC)
Iwasaki A. et al, Nat Immunol 2004
9
Les DC plasmacytoïdes sont au voisinage
des cellules tumorales
Coupe de mélanome
La présence de PDC dans certains cancers est associée à
l’effet de certaines molécules thérapeutiques
10
Est-ce que les PDC jouent un rôle direct
sur la tumeur : sont-elles cytotoxiques ?
Immunité
innée
?
Immunité
adaptative
Tumeur infiltrée de PDC
11
Les PDC activées expriment un ligand de
PDC
mort : TRAIL
cytotoxique
TRAIL
Récepteur
Imiquimod
0
30min
2h
4h
8h
24h
TRAIL
0
Virus
Cellule cible
30min
-
+
2h
-
4h
+
-
8h
+
-
24h
+
-
+
TRAIL
Témoin
actine
12
Les PDC activées sont cytotoxiques vis à
vis de cellules tumorales
Cellule cible : cellules de mélanome
Virus
Imiquimod
TRAIL
% de lyse
Contrôle
Rapport effecteur/cible
ng/ml
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Est-ce que les PDC jouent un rôle direct
sur la tumeur : Elles sont cytotoxiques
Imiquimod
Immunité
innée
TRAIL
Immunité
adaptative
Chaperot et al, 2006
Journal of Immunology
Tumeur infiltrée de PDC
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Traitement des carcinomes
basocellulaires par l’ Imiquimod :
rôle des PDC cytotoxiques
Les cellules
tumorales
expriment le
récepteur à
TRAIL
Les PDC
expriment
TRAIL
Les PDC sont
au contact
des cellules
tumorales
Stary, 2007 J. Exp .Med
15
La mort cellulaire :
un objectif à atteindre pour guérir le
cancer
Traitements spécifiques
Adjuvant de l’immunité : Imiquimod et autres TLRligands
TLR-ligands
PDC
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Et si la mort pouvait guérir ?
La mort cellulaire …
Un objectif à atteindre dans le
traitement du cancer
Un outil thérapeutique pour le
contrôle du système immunitaire
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La mort cellulaire :
un outil thérapeutique pour le contrôle du
système immunitaire
La photochimiothérapie extracorporelle
ou PCE
Thérapie - Photo – Chimio - extracorporelle
Technique de thérapie cellulaire
Utilisée pour traiter des pathologies du système
immunitaire
Maladie du greffon contre l’hôte
Lymphomes T cutanés
Maladie autoimmune
En France , plus d’une dizaine de centres, plus
de 2000 patients traités
18
La PCE :
la procédure
1-Les leucocytes
sont collectés
2-Ajout d’un
intercalent de
l’ADN : 8-MOP
4-Injection des
cellules traitées
3-Photoactivation
19
% de cellules mortes
Le traitement PCE induit la mort cellulaire
Annexin-V
Contrôle
PCE
FSC
Jours de culture
20
La PCE :
les effets cellulaires
1-Les leucocytes
sont collectés
2-Addition d’un
intercalent de
l’ADN : 8-MOP
Mort
cellulaire
4-Injection des
cellules traitées
2-Photoactivation
21
La PCE :
les mécanismes d’action ?
1-Les leucocytes
sont collectés
2-Addition d’un
intercalent de
l’ADN : 8-MOP
Mort
cellulaire
?
4-Injection des
cellules traitées
2-Photoactivation
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La PCE :
les mécanismes d’action
Ce que l’on sait :
Mort cellulaire lente
Modifications chimiques
Présence de cellules
« pathogènes » nécessaires
Une faible proportion des
cellules est traitée
PCE
Hypothèse :
« vaccination » cellulaire
23
La PCE chez l’animal :
les mécanismes d’action
Signal
pathogène
PCE
Les cellules
sont altérées
Animal 1
PBS
Pathologie
Animal 2
Signal Animal 2
pathogène
Pas de
Pathologie
Animal 3
Animal 3
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La PCE chez l’animal :
l’hypothèse de « vaccination »
« Vaccination »
Signal
pathogène
Efficacité
Traitement de greffe de peau
Traitement de greffe d’organe
Maladie du greffon contre l’hôte
Maladie autoimmune
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La PCE :
les mécanismes d’action ?
1-Les leucocytes
sont collectés
2-Addition d’un
intercalent de
l’ADN : 8-MOP
Mort
cellulaire
?
4-Injection des
cellules traitées
2-Photoactivation
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La PCE chez l’homme :
Les cellules activées et traitées par PCE
meurent plus rapidement
Cellules activées
% de cellules mortes
% de cellules mortes
Cellules au repos
Jours de culture
Jours de culture
27
Les cellules activées et traitées pas PCE
activent les DC
24h
Cellules + PCE
+/- Activation
Te-
Te+
PCE PCE
N.Act Act
28
La PCE chez l’homme :
Hypothèse de « vaccination »
Organe
lymphoïde
cellules
régulatrices
Cellules
pathogènes
traitées
Cellules
pathogènes
NON
traitées
PCE
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Et si la mort pouvait guérir ?
La mort cellulaire …
Un objectif à atteindre dans le
traitement du cancer
Un outil thérapeutique pour le
contrôle du système immunitaire
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L Chaperot
C Aspord
F Gabert
D Laurin
MT Leccia
MJ Richard
J Molens
D Hannani
J Di Domizio
J Charles
D Salameire
UMTCT
CIC
Biothérapie
...
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