2007 - CERVARIX Fichier

Un vaccin préventif contre le
cancer du col utérin
… bientôt produit dans notre région !?
Aurélie Maricourt - Cécile Duval - Céline Lantoin - Fehd Chaira - Fouzi Reddah
16/02/2007
I-
Le cancer du col de l’utérus
II-
Le vaccin et sa production
III- L’adjuvant AS04 de GSK
IV- Les essais cliniques
V-
Contexte d’utilisation
VI- Prise en charge - Santé publique
VII- Production sur site de St Amand
VIII- CONCLUSION
L’ADJU
Qualités
PARTIE
1
Le cancer
du col de
l’utérus
L’ADJU
Qualités
1.1- Le besoin
médical
Un problème majeur de
santé publique…
1.1- EPIDEMIOLOGIE
Dans le monde1
• Le plus fréquent des cancers de l’appareil génital féminin
• 2ème cancer féminin2 (après cancer du sein) en termes:
↳ d’incidence: 495 000 nouveaux cas / an
↳ de mortalité: 273 000décès / an
• Inegalité de répartition selon les pays:
↳ 83% des nouveaux cas
↳ 75% des décès
dans les pays en voie de
développement
1- Rapport de l’Institut de veille sanitaire, Nicolas Duport, Octobre 2006
2- en 2002
1.1- EPIDEMIOLOGIE
En Europe1
• 9ème cancer féminin2 en terme:
↳ d’incidence: 30 400 nouveaux cas / an
• 12ème cancer féminin2 en terme:
↳ de mortalité: 13 500 décès / an
• Situation hétérogène selon les pays:
France3 : - incidence élevée
- mortalité peu différente de la moyenne européenne
1- Rapport Institut de veille sanitaire, Nicolas Duport, Oct 2006
2- en 2004
3- Europe, standardisation sur population mondiale
1.1- EPIDEMIOLOGIE
En France1
Incidence et mortalité du cancer du col en France
14,2
15
MORTALITE
INCIDENCE
pour 100 000 femmes
11,9
10,1
8,8
10
8
7,6
3600 CAS
4,5
5
3,5
2,8
2,3
1,9
1,6
1000 Décès
0
0
19 8
5
19 8
0
19 9
5
19 9
0
20 0
5
20 0
1- Rapport Institut de veille sanitaire, Nicolas Duport, Oct 2006 2- en 2000
1.1- EPIDEMIOLOGIE
Les causes ou facteurs de risque1
• Activité sexuelle précoce
• Multiplicité des partenaires
• Niveau socio-économique bas
• Infections dues aux Papillomavirus (HPV): dans 98% des cas
L’infection chronique à HPV est une cause directe du cancer du col
2
1-Franco EL, Rohan TE, Villa LL.. J Natl Cancer Inst 1999;.
2-Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, et al.
Human. J Pathol 1999
L’ADJU
Qualités
1.2- Le virus
responsable:
Le papillomavirus
(Virus HPV)
1.2- LE VIRUS HPV
Présentation
• Probablement l’IST la plus répandue dans le monde1
• Hautement contagieux: 70 à 80% des femmes sexuellement actives y seront
exposées au moins 1 fois dans leur vie2
• Transmission par contact génital2 (même avec port de préservatif)
Annual incidence of common sexually transmitted
infections among Americans 15–24 years old (per 100,000)
1- Rapport Institut de veille sanitaire, Nicolas Duport, Oct 2006
2- Sanofi Pasteur MSD, avril 2005, Dr P.Bregère
1.2- LE VIRUS HPV
Présentation
Incidence et distribution des cancers attribuables à L’HPV1
Cervix
Oroph arnyx
Anus
Oral cavity
Laryn x
Vu lva
HPV
cases
Total
cases
Penis
0
100,000
200,000
300,000
400,000
Annual number of cases
500,000
1.2- LE VIRUS HPV
Répartiton selon l’age
• La prévalence du HPV est élevée chez les femmes âgées de
moins de 30 ans, et les infections sont plus souvent transitoires.1
• La prévalence du HPV diminue à partir de l’âge de 30 ans.2,3
• Infections à HPV après l’âge de 30ans sont souvent persistantes
• L’incidence du cancer du col augmente à partir de l’âge de 30
ans.2,3
1.Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) 342-362.
2.Melkert PW, et al. Int J Cancer,1993;53:919-923.
3.NCI, données SEER, 1990-1994.
1.2- LE VIRUS HPV
Famille - Structure
• Famille : Papovavirus
• Structure1 : - non enveloppé
- petite taille (55 nm)
- virus à ADN bicaténaire (8000 paires de nucléotides)
• Région L (Late) : L1 et L2 (capside)
• Région E (Early) : E1 à E7
(7 protéines non structurales)
• Région non codante
1- Rapport Institut de veille sanitaire, Nicolas Duport, Oct 2006
1.2- LE VIRUS HPV
Structure
Particule De Papillomavirus
• Chaque particule
virale a 72
capsomeres:
•
• 1 unité L2: la protéine
structurale mineure.
L1
L1
L2
L1
L1
L1
5 unités L1: la protéine
structurale majeure.
1.2- LE VIRUS HPV
Présentation
Le mécanisme de cancérogénèse est connu1 :
1- infection latente
2- intégration de l’ADN viral au génome de la cellule contaminée
↳ augmentation des protéines E6 et E7
↳ E6 interagit avec p53: arret d’apoptose
↳ E7 interagit avec pRb2 : prolifération cellulaire
1- Vaccin HPV: pourquoi? Pour qui? Quand? Pr J.L. Leroy 2006
2- = protéine du rétinoblastome
1.2- LE VIRUS HPV
Des pathologies différentes selon le génotype1
120 génotypes différents qui se distinguent en fonction :
De leur tropisme
- cutané (condylomes)
- muqueux (cancers du col)
De leur potentiel oncogénique (bas risque ou haut risque)
Génotypes les plus fréquents
Maladies associées
6, 11, 42, 16…
verrues génitales (condylomes),
papillomatose laryngée…
16, 18, 31, 45…
cancer du col utérin, autres cancers
1- Sanofi Pasteur MSD, avril 2005, Dr P.Bregère
2- LES PAPILLOMAVIRUS (HPV)
les génotypes les plus rependus 1
Les types 16 et 18 sont plus
souvent persistants que les
autres types viraux
⇨ 70% des cancers
du col de l’utérus
sont causés par
HPV 16 et 18
Autres
HPV(30%)
HPV 18 (17%)
HPV 16 (53%)
1- Sanofi Pasteur MSD, avril 2005, Dr P.Bregère
L’ADJU
Qualités
1.3-
La pathologie
Histoire naturelle
Dépistage
Traitements
1.3- La pathologie
Le cancer du col de l’utérus1
Tumeur maligne de l’appareil génital féminin qui touche les
parties:
• externe du col (carcinome épidermoide).
• interne du col (adénocarcinome : tissu glandulaire)
1- ?
1.3- La pathologie
L’histoire naturelle de l’infection par HPV1
•Sans traitement: 1/5 femmes
exposées aux HPV développe un
cancer du col
1- Sanofi Pasteur MSD, avril 2005, Dr P.Bregère
2- Rapport Institut de veille sanitaire, Nicolas Duport, Oct 2006
1.3- La pathologie
L’infection chronique à HPV: étape intermédiaire
dans la genèse du cancer du col1
Dysplasie : anomalie du développement et de renouvellement de la
muqueuse de l’épithélium
= CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasy)
Plusieurs stades de dysplasies:
 CIN 1 : dysplasie légère
 CIN 2 : dysplasie modérée
 CIN 3 : dysplasie sévère et carcinomes in situ
Autre nomenclature depuis 1988 :
CIN1 et 2 = L-SIL ( low squamous intra épithélial lesions)
CIN 3 = H-SIL (High squamous intra épithélial lesions)
1-Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, et al. Human. J Pathol
1999
1.3- La pathologie
Les differents stades de dysplasie1
CIN 1
CIN 2
CIN 3
1.3- La pathologie
Les differents stades de dysplasie1
CIN 1:dysplasie légère
- nombreuses cellules normales
- petit nombre de cellules atypiques
provenant des couches profondes
1- ?
1.3- La pathologie
Les differents stades de dysplasie1
CIN2 : DYSPLASIE MODEREE
– Les cellules atypiques sont plus nombreuses
– Il y a peu de cellules bien différenciées
1- ?
1.3- La pathologie
Les differents stades de dysplasie1
CIN3 : DYSPLASIE SEVERE
- Assimilée aux carcinomes in situ
- Les cellules atypiques sont nombreuses
- Les noyaux sont volumineux
- Cytoplasme est étroit
1- ?
1.3- La pathologie
Cancer invasif du col utérin
Cancer "invasif" donc susceptible d'envahir les ganglions
1.3- Prévention
Primaire et secondaire
Prévention du cancer du col
Dépistage des
infections par HPV
Prévention secondaire
(révélation de marqueur précoce des
anomalies morphologiques
précancéreuses)
Vaccination
Prévention primaire
contre l’infection à HPV pour
prévenir le développement
de ces lésions.
1.3- Le dépistage
Repose sur un test cytologique: le frottis1
• Test de dépistage de référence : le frottis cervico-utérin (FCU)
• Prélèvement et analyse morphologique des cellules
• Recommandé chez les femmes de 25 à 65 ans, tous les
3 ans, après 2 FCU négatifs à 1 an d’intervalle
6 millions de frottis/an en France
Prix = 21,69€/frottis
Consultation entre 80 et 120€
Remboursement = 1 tous les 3 ans
1- Rapport Institut de veille sanitaire, Nicolas Duport, Oct 2006
1.3 - Traitements
De multiples possibilités…
• Chirurgie
2 gestes possibles
- Hystérectomie élargie avec conservation des ovaires
- Ablation des ganglions lymphatiques
• Radiothérapie
- Par le vagin ou curiethérapie endocavitaire
- Radiothérapie externe
• Chimiothérapie
- Si métastases
- En association ou non à la radiothérapie
⇨ Globalement: → cancers de petite taille: tt chirurgical
→ cancers plus volumineux: chirurgie ou radiothérapie seules ou
combinées
L’ADJU
Qualités
1.4- Un vaccin
préventif
Un besoin médical
Un marché
1.4- Un vaccin préventif
Un besoin médical
• Cancer du col: un taux de mortalité élevé malgrè le dépistage précoce
↳15 000 décès par an, soit 40/jour ou environ 2/heure en 2004
• Avec le frottis: aucune distinction entre infection et intégration du virus HPV
• Entre 1995 et 2000 :
↳Plus de 40 % des femmes (tous âges) n’ont pas fait de frottis en 3 ans
↳Plus de 34 % des femmes (tous âges) n’ont pas fait de frottis en 6 ans
⇨ Le frottis: pas la solution universelle d’où nécessité
d’un vaccin
1.4- Un vaccin préventif
Le marché ?
Tranche d’âge ciblée pour la vaccination par les candidats vaccins:
filles et femmes de 9 à 26 ans
En 20061:
→ environ 50% de la population mondiale est âgée de moins de 25 ans
→ en France, les moins de 20 ans = 25.1% de la population
⇨ Immense intérêt d’une prophylaxie
vaccinale !
1- PopulationData.net & Insee
L’ADJU
PARTIE
2
Qualités
Le vaccin et sa
production
L’ADJU
2.1Développement
d’un vaccin
prophylactique
Qualités
2.1- Développement vaccin HPV
Thérapeutique ou prophylactique ?
Thérapeutique
+
Idée attractive :
• Taux élevé de rémissions spontanées
• Capacité de détecter HPV à haut risque
• Examen des lésions intra-épithéliales
–
Résultats cliniques mitigés :
ex : - vaccin vectorisé viral (E6, E7)
- phase II => hautement immunogène
MAIS problèmes de sécurité + réponse variable
*A. Mahdavi,B. J. Monk,Vaccines Against Human Papillomaviruses and Cervical Cancer:Promises and Challenges,The Oncologist,2005
2.1- Développement vaccin HPV
Thérapeutique ou prophylactique ?
Prophylactique
+ Protection contre l’agent causal
+ Méthode la plus efficace dans la réduction des
maladies
+ Nécessite des programmes de vaccination
– Nécessite des programmes de vaccination
– Risque de réactions chez certains patients
– Inefficacité en cas d’infection installée
2.1- Développement vaccin HPV
Quel type de vaccin ?
Utilisation impossible :
• de vaccins vivants atténués et entiers inactivés :
- HPV difficile à cultiver
- Génome contenant des oncogènes puissants
- Dénaturation => inefficacité (conformation)
HPV
• de fractions antigéniques de la capside (peptides, protéines) :
- inefficacité (conformation)
⇨ Vaccin inerte + épitopes conformationnels (capside)
2.1- Développement vaccin HPV
Protéines de la capside: L1 ou L2 ?
• L1 :
• L2 :
- antigène majeur
- antigène mineur
- externe
- interne
- très immunogène
- faiblement immunogène
L1 + L2 => pas d’augmentation d’immunogénicité
⇨ Vaccin inerte recombinant basé
sur les protéines L1
Protéine L1
R. Roden, T-C Wu; How will HPV vaccines affect cervical cancer ?, Nature Rviews 2006
2.1- Développement vaccin HPV
Principe de production
Virus-Like
Particle
2.1- Développement vaccin HPV
2 vaccins concurrents
CERVARIX®
GARDASIL®
GlaxoSmithKline
Sanofi Pasteur MSD
Dépôt demande EMEA mars 2006
Dépôt demande FDA avril 2007
AMM FDA juin 2006
AMM EMEA septembre 2006
Vaccin recombinant, VLPs à partir des protéines L1 de la capside
Bivalent : HPV 16, 18
Quadrivalent : HPV 6, 11, 16, 18
Cible : cancer cervical
Cible : Cancer cervical +
Condylomes
Adjuvant AS04
Adjuvant aluminium
Production sur cellules d’insectes
infectées par baculovirus
Production sur levures
recombinantes
L’ADJU
Qualités
2.2Protection
vaccinale
2.2- Protection vaccinale
Réponse Humorale
PCA
VLP
Th0
Plasmoctyte
Th2
B cell
B mem
2.2- Protection vaccinale
2.2- Protection vaccinale
Projet:
Kit: Ac neutralisants
IgM
IgG1
IgG1
L’ADJU
Qualités
2.3Production
industrielle du
vaccin
2.3- Exemple du Gardasil
Fabrication biologique
Saccharomyces cerevisiae + HPV
1- Genetic development
Recombinant yeast
2.3- Exemple du Gardasil
Genetic development
Extraction
de l’ADN
Plasmides
(pGAL110)
1.PCR
Gène L1
Enzymes
de restriction
Cellule humaine infectée
Protéine L1
Autoassemblage
en VLPs
Codon stop
(ADH1t)
ADN
ligase
- Transcription
(noyau)
- Traduction (Golgi)
- Glycosylation
(Golgi+RE)
Lien d’ADN
Promoteur
(GAL1-GAL10)
2.3- Exemple du Gardasil
Genetic development
La glycosylation : pourquoi ?
Procaryotes : pas de glycosylation
Eucaryotes :
N. Sethuraman, T. A. Stadheim; Challenges in therapeutic
glycoprotein production, Current Opinion in Biotechnology, 2006
2.3- Exemple du Gardasil
Fabrication biologique
Saccharomyces cerevisiae + HPV
1- Genetic development
Recombinant yeast
Master Cell Bank (MCB)
Working Cell Bank (WCB)
Freezing for storage
End of Production Cells (EOP)
2- Cell Banking
2.3- Exemple du Gardasil
Fabrication biologique
1-Seed Fermentation
2-Production Fermentation
Cells proliferation
Microfiltration
Cell slurry
Freezing for storage
Frozen cells
3- Fermentation
(vitamins, amino acids,
mineral salts,
carbohydrates)
2.3- Exemple du Gardasil
Fabrication biologique
1-Thawing
2-Homogenization/Microfiltration
Cell lysates (VLPs released)
1-Incubation
2-Cross-flow membrane filtration
3-Chromatography
4-Ultrafiltration
5-Buffer exchange
6-Sterile filtration
Final Aqueous Product (FAP)
Adsorption onto amorphous aluminium
hydroxyphosphate sulfate
Monovalent Bulk Adsorbed Product
(MBAP)
4- Purification
2.3- Exemple du Gardasil
Fabrication pharmaceutique
MBAPs (Types 6 + 11 + 16 +18)
+ histidine buffer + adjuvant diluent
Quadrivalent Bulk Adsorbed Product
(QBAP)
5- Formulation
Mixing
Homogeneous QBAP
Vials or syringes Filling (0,5ml)
Quadrivalent Final Container Product
(QFCP)
Storage (2-8°C)
Labeling and packaging
6- Aseptic filling
2.3- Exemple du Gardasil
Contrôles en cours de développement
Culture purity
Species identity
DNA sequencing
Plasmid identity and integrity
Host strain identity
Viable count
Specific productivity
Plasmid retention
Restriction endonuclease mapping
Characterization
tests
Genetic stability
MCB
EOP












2.3- Exemple du Gardasil
Contrôles en cours de développement
Elucidation of structure and other characteristics (1)
• FAP (Final Aqueous Product) :
- Monomers analysis :
Peptide map, SDS-PAGE, size exclusion chromatography,
FT-IR spectroscopy …
- VLPs analysis :
FT-IR spectroscopy, microscopy, epitope mapping …
• MBAP (Monovalent Bulk Adsorbed Product) :
- Adsorbed VLPs:
Mouse potency, In Vitro Relative Potency
2.3- Exemple du Gardasil
Contrôles en cours de développement
Impurities
• FAP :
- SDS-PAGE, Western blot, protease activity (clearance through the
process)
Adventitious agents not required
Stability
• Cell slurry : holding time
• MBAP : 2-8°C, 23-27°C
• QFCP : 2-8°C, photostability
2.3- Exemple du Gardasil
Contrôles en cours de production
Specification
Purity (SDS-PAGE)
Identity
Protein concentration
Percent intact monomer (SDS-PAGE)
Sterility
Aluminium
In Vitro Relative Potency (ELISA)
Endotoxin
pH
Package identity, recoverable volume
Cell slurry
FAP
MBAP

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
QBAP
QFCP













L’ADJU
Qualités
PARTIE 3
« Innovation » de GSK
L’adjuvant AS04
L’ADJU
Qualités
3.1L’adjuvant:
généralités
3.1- Adjuvant
Définition
• ⇗ l'immunogénicité d'un vaccin pour assurer une plus grande
efficacité et une plus longue durée de protection.
• 2 fonctions = Immunostimulant + « véhicule »
• Capacité d’activer les cellules Th : Th1 / Th2
→ Adjuvants classiques : les sels d’aluminum
→ AS04 : sel d’aluminum + MPL
3.1- Adjuvant
Qualités requises
amplification la réponse immunitaire et sa persistance
apyrogène
dépourvu de toxicité au doses utilisées
non mutagène, carcinogène ou tératogène
stable dans la forme pharmaceutique
L’ADJU
Qualités
3.2L’adjuvant de
Cervarix:
l’AS04
3.2- Adjuvant AS04
Cas d’un vaccin anti-HPV
La réponse est de type humorale
Vaccin prophylactique efficace
Un taux élevé d’anticorps neutralisants
Protection persistante
Th1 pourrait être la clé d’une immunisation efficace
3.2- Adjuvant AS04
Historique & principes
m.e.e du rôle des LPS
Rôle du lipide A: activité d’adjuvant
immunologique + Toxicité
Modification du lipide A
 Monophosphoryl lipid A
L’antigène O
Le noyau
Lipide A
E. Coli
 Désacylation  pyrogénèse
Salmonella minnesota R595
E. Coli
Salmonella minnesota R595  MPL
3-O-desacyl-4-monophosphoryl lipid A (MPL)
3.2- Adjuvant AS04
Cible moléculaire
TLR=Toll Like Receptors
TLR4 Sur les Cellules Présentatrice d’Antigène (CPA)
Différents acteurs:
CD14
TLR4
MD2
Récepteur pour MPL
CD14
Complexe TLR4-MD2
Transcription de molécules proinflammatoires
surtout IL12 et TNFα
Noyau
L’ADJU
Qualités
3.3Adjuvant AS04:
Études réalisées
3.3- Etudes - Adjuvant AS04
Etudes précédentes
L’adjuvant a été évalué dans le développement d’autres vaccins:
Hépatite B FENDrixTM
Fendrix est indiqué pour l’immunisation active contre l’infection provoquée par tous les sous-types connus du virus de
l’hépatite B, chez les patients de 15 ans ou plus, ayant une insuffisance rénale (dont les patients pré-hémodialysés et
hémodialysés). une population dans laquelle les vaccins usuels sont moins immunogènes .
Herpes simplex
Par analogie avec ces vaccins, on peut s’attendre à:
Une réponse initiale de grande magnitude
qui sera corrélée avec une meilleure
persistance d’Ac;
Amplification de la mémoire immunitaire.
réponse immunitaire:
meilleure et
persistante
3.3- Etudes - Adjuvant AS04
Etudes réalisées
Les études concernent:
La persistance des anticorps
sériques;
AS04
VS
Sel d’aluminum
Mémoire immunologique après
immunisation.
Souris
L1 VLP16
ou
L1 VLP18
Singes
Monocytes Humains
Al(OH)3
+ MPL
(AS04)
Volontaires humains
Al(OH)3
3.3- Etudes - Adjuvant AS04
Activation de l’immunité non adaptative
Monocytes U937
Quantités importantes
Meilleure activation du
système adaptatif
Réponse optimale par les
anticorps
GMT TNF production (pg/mL)
Sécrétion dose-dépendante
du TNFα en présence du MPL
10000
8000
6000
4000
2000
Al(OH)3
MPL
10 30 100
-
1
3
10
g/mL
10 30 100
1 3 10
Sandra L. Giannini a,Emmanuel Hanona, Philippe Moris, Marcelle Van Mechelen, Sandra Morel, Francis Dessy, Marc A. Fourneau, Brigitte Colau, Joann Suzich, Genevieve Losonksy, Marie-Thérèse Martin, Gary Dubin, Martine A. Wettendorff. Enhanced
humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 24 (2006) 5937–5949
3.3- Etudes - Adjuvant AS04
Meilleure réponse humorale
N=5/groupe
Vaccination 0, 28 et 84 j
3
60 x 10
50
GMT antibody titres (EU/mL)
GMT antibody titres (EU/mL)
Échantillon 28j après 2 et 3ème inj
Anti-VLP16
40
30
20
10
0
p=0.0145
p=0.039
80
70
Al(OH)3
x 103
AS04
Anti-VLP18
60
50
40
30
20
10
0
p=0.0572
p=0.013
Un tire élevé d’anticorps spécifiques anti VLP-16 et anti VLP-18
Sandra L. Giannini a,Emmanuel Hanona, Philippe Moris, Marcelle Van Mechelen, Sandra Morel, Francis Dessy, Marc A. Fourneau, Brigitte Colau, Joann Suzich, Genevieve Losonksy, Marie-Thérèse Martin, Gary Dubin, Martine A. Wettendorff. Enhanced
humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 24 (2006) 5937–5949
3.3- Etudes - Adjuvant AS04
Une réponse humorale persistante
0 1
2
Vaccination à :
6 7
12
24
36
48
Tps (mois)
AS04
Al(OH)3
0, 1, 6 mois
Plateau à partir de
24 mois
Diff. significative
Sandra L. Giannini a,Emmanuel Hanona, Philippe Moris, Marcelle Van Mechelen, Sandra Morel, Francis Dessy, Marc A. Fourneau, Brigitte Colau, Joann Suzich, Genevieve Losonksy, Marie-Thérèse Martin, Gary Dubin, Martine A. Wettendorff. Enhanced
humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 24 (2006) 5937–5949
3.3- Etudes - Adjuvant AS04
Des cellules B mémoires plus fréquentes
0 1
2
6 7
Tps (mois)
La fréquence des cellules B mémoires dans 106 de mononucléaires du sang périphérique
Sandra L. Giannini a,Emmanuel Hanona, Philippe Moris, Marcelle Van Mechelen, Sandra Morel, Francis Dessy, Marc A. Fourneau, Brigitte Colau, Joann Suzich, Genevieve Losonksy, Marie-Thérèse Martin, Gary Dubin, Martine A. Wettendorff. Enhanced
humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 24 (2006) 5937–5949
3.3- Etudes - Adjuvant AS04
Conclusion (1)
AS04
VS
Sel d’aluminum :
activation de l’immunité non adaptative
meilleure réponse humorale
réponse humorale persistante
des cellules B mémoires plus fréquentes
L’ADJU
Qualités
PARTIE 4
ESSAIS
CLINIQUES
Phase 3 - EFFICACY
Cervarix® vs Gardasil®
Comparison between
- Cervarix® : only one study available today (The Lancet, Nov 2004 & April 2006)
- Gardasil® : study P015 (pivotal study)
Approach
 Aim
Clinical
Trials
 Results
 End-points
 Design
 Population
(inclusion baseline)
 Dosage
Phase 3 - EFFICACY
Aim - Design
GARDASIL® (P015)1
AIM
CERVARIX® 2
 Efficacy in prevention of infection with HPV16/18, CIN or AIS
 Immunogenicity
 Safety – Tolerability
DESIGN
R, DB, parallel group, placebo controlled
Inj 0, 2, 6M
Inj 0, 1, 6M
n= 90 sites
USA, Asia-pacific, UE (65%)
n= 32 sites
USA, Canada, Brazil
3→6yrs (extension)
2.5→5yrs (extension)
1- EMEA, EPAR GARDASIL 2006
2- The Lancet, Vol 364, Nov 2004 & Vol 367, April 2006
Phase 3 - EFFICACY
Population
GARDASIL® (P015)1
CERVARIX® 2
N=
12 167 ( 6082 / 6075 )
1113 ( 560 / 553 )
INCLUSION
16-23 yrs
15-25yrs
Healthy women
Seronegative
to relevant vaccine HPV types at Day 1
PCR negative
No cytological abnormality
Had had no more than 6
sexual partners
BASELINE
19.9yrs
Sexual debut: 16.7 yrs
0 <previous partners< 4
20.3yrs
17yrs
2 <previous partners< 5
1- EMEA, EPAR GARDASIL 2006
2- The Lancet, Vol 364, Nov 2004 & Vol 367, April 2006
Phase 3 - EFFICACY
Dosage – End-points
GARDASIL® (P015)1
DOSAGE
HPV types 6/11/16/18 L1 VLP =
20/40/40/20 mcg
0.5ml injection
ENDPOINTS
 efficacy + immunogenicity
CERVARIX® 2
HPV types 16/18 L1 VLP =
20/20 mcg
0.5ml injection
↘ incidence of HPV 6,11,16,18 (16,18) related CIN 2/3, AIS
or invasive cervical cancer in naïve subjects
 safety + tolerability
1- EMEA, EPAR GARDASIL 2006
2- The Lancet, Vol 364, Nov 2004 & Vol 367, April 2006
L’ADJU
Qualités
4.1Efficacy results
4.1- Results – GARDASIL®
1- Prophylactic efficacy
Interim analysis1 - Efficacy against HPV 16/18-related CIN2/32
⇨ 100% efficacious in the PPE population
1- 17M after vaccination, PPE population
2- ICCAC oct 2005, Sanofi Pasteur
4.1- Results – GARDASIL®
2- General population impact
Cumulative incidence (%)
Time to detection of HPV 16 CIN 2/3 or AIS1 – General Population2
39 % ⇘
Time since month 1 (in months)
1- Phase II and III database / HPV 16 vaccine
2- Preliminary analysis, Merck&Co., Inc., Eliav Barr, MD 2006
4.1- Results – GARDASIL®
3- Duration of efficacy
Efficacy through Year 5 available today
⇨ 2 vaccine cases
HPV 18 infection at months 12 and 18
HPV 16(+) at the last visit on record without confirmed persistence
1- Protocol 007, PPE population,
duration 4.8 yrs, Merck&Co., Inc.,
Eliav Barr, MD 2006
4.1- Results – CERVARIX®
1- Prophylactic efficacy
Interim analysis1 - Efficacy against HPV 16/18-related infections2
*
*
⇨ highly efficacious in the PPE population
At M18: 91.6% efficacy
At M27: 73.6% efficacy
1- 18M and 27M after vaccination, PPE population
2- The Lancet, Nov 2004
* Not statistically significant against HPV 18
4.1- Results – CERVARIX®
2- Duration of efficacy
Efficacy up to 4.5 years1 against HPV 16/18 related CIN 2/3 persistent infection2
At 4.5 years: 93.4% efficacy (95% CI 63.2 – 99.9)
Summary of randomized, placebo controlled efficacy trials of HPV vaccines3
⇨ Efficacy duration is still unclear
1- Follow-up from a randomised control trial, Lancet 367, 2006
2- defined as at least 6 months
3- Nature reviews, october 2006
L’ADJU
Qualités
4.2Immunogenicity
results
4.2- Results – GARDASIL®
Induction of strong immuno reaction
Extension Per Protocol Immunogenicity Population of Protocol 0071
P007
Extension of P007
1- Merck&Co., Inc., Eliav Barr, MD 2006
4.2- Results – GARDASIL®
1- Immune memory evaluation
Long-term persistence of Anti-HPV 16 cLIA responses – protocol 0071
⇨ GMT stable in both studies: possibility of long term protection
⇨ 2 injections sufficient / 3 ?
⇨ booster injection ?
1- Merck&Co., Inc., Eliav Barr, MD 2006
4.2- Results – GARDASIL®
1- Immune memory evaluation
Extension Per Protocol Immunogenicity Population of Protocol 0071
2
⇨ Gardasil induces strong immune memory
⇨ minimal protective titre ?
⇨ possible contribution of cellular immunity ?
1- Merck&Co., Inc., Eliav Barr, MD 2006
2- similar results for HPV 18
4.2- Results – GARDASIL®
2- GMT children / adults
Neutralizing anti-HPV GMTs in adolescents are higher than in adults1
2
⇨ currently indicated for use in 9- to 26-year-old girls and women
⇨ should males be vaccinated ?
1- Merck&Co., Inc., Eliav Barr, MD 2006
4.2- Results – GARDASIL®
2- GMT children / adults
Anti-HPV GMTs 16- to 23- year old and 9- to 15- year old girls and women1
9-15 yrs old
(P018)
2
16-23 yrs old
(P007)
⇨ vaccination before the initiation of sexual activity is optimal
⇨ early childhood vaccination might be considered, possibly with a boost later
1- Merck&Co., Inc., Eliav Barr, MD 2006
4.2- Results – CERVARIX®
1- Induction of strong immuno reaction
Anti-HPV antibody response to HPV-16 and HPV-18 virus-like particles1
GMT / HPV 16
GMT / HPV 18
Natural
infection
50 Elisa units/ml
41 Elisa units/ml
Vac.induced
Ab
5000 Elisa units/ml
3280 Elisa units/ml
A longer duration of protection / natural HPV
infection
A > level of Ab production
1- The Lancet, Nov 2004, Vol 364
PPE population
4.2- Results – CERVARIX®
1- Induction of strong immuno reaction
• > 98% of women in the vaccine group were
seropositive for HPV16/18 at every time
point of the study
• decline in GMT values after the 3rd
vaccine (M7) to a stable plateau beginning
at M18
• Vaccine induced GMT at M51-53
= 1.5X > / natural infection
1- The Lancet, April 2006, Vol 367
4.2- Results – CERVARIX® vs GARDASIL®
Ongoing study
January 18, 2007:
• Comparative study between Cervarix® and Gardasil®
• Aim: to compare the HPV-vaccines in their ability to induce a strong and lasting
immune response
• Phase 3, multicentre (USA)
• Duration: 24M
• N= 1042 women
↳n= 374: 18 to 26 yrs old women
↳n= 334: 27 to 35 yrs old women
↳n= 334: 36 to 45 yrs old women
• Primary end-point: immunogenicity (Anti HPV 16/18 GMTs)
• First results in 1 year
APM international, 01/2007
L’ADJU
Qualités
4.3Safety results
4.3- Results – GARDASIL®
Generally safe and well tolerated
Overall AEs summary – Days 1 to 15 following any vaccination 1
- Increase in injection-site AEs
vs.placebo
- Higher incidence of low-grade
fevers vs.placebo
- Rare discontinuation of
vaccination due to an AE
Generally well tolerated in 9- to 26-year-olds
⇨ excellent safety profile
1- Detailed safety population
Merck&Co., Inc., Eliav Barr, MD 2006
4.3- Results – CERVARIX®
Generally safe and well tolerated
Adverse events after any vaccine dose in the PPE population for safety
• No serious AEs related to vaccination
• Injection sites symptoms in the
vaccine group / placebo
• Symptoms mild and transient
⇨ No effect on compliance with completion on the vaccination course
1- The Lancet, Nov 2004, Vol 364
L’ADJU
Qualités
PARTIE
5
Contexte
d’utilisation
5- Vaccin HPV
Pour qui ? Quand ?
• Âge vaccination pas clairement établi
• Vaccination petites filles en bas âge plus facile pour assurer une
bonne «adhérence » → mais durée immunité en question
• Vaccination des pré-ado, ado ? En général plus difficile à
atteindre
⇨ Mais…l’intérêt vaccination jeunes garçons dépend de la
couverture vaccinale chez les jeunes filles
5- Vaccin HPV
Information de la population
•
Mauvaise information du public
⇨ Besoins et attentes
- infos sur sécurité, efficacité, EI du vaccin
- durée de protection ? Coût ?
- messages simples et clairs pour diminuer les inquiétudes
•
En parler aux ados
ne pas dissocier le discours de l’HPV d’une info globale sur la sexualité
•
Dépistage toujours indispensable
Gynécologie Obstétrique Pratique Mai 2006
5- Vaccin HPV
Information de la population
•
Communication difficile car plusieurs notions à expliquer
1- infection à HPV: 1ère IST en fréquence
2- virus HPV eux-même: certains oncogènes d’autres pas
3- lésions pré-cancéreuses ≠ cancéreuses mais continuum possible
4- dépistage: intérêt ? Réalisation ?
5- prévention vaccinale ? ⇨ complémentaire de la prophylaxie
Améliorer la communication: public, formation des professionnels
Délivrer message « sur-mesure » en fonction âge et profil de risque
de la patiente
⇨EXPLIQUER ET DEDRAMATISER
5- Vaccin HPV
Acceptabilité du vaccin
⇨ Le public intéressé
5- Vaccin HPV
Acceptabilité du vaccin
Le points de vue des parents1…
- 29.5% n’ont jamais ententu parler des HPV
- 14.3% savent qu’il y a un lien entre HPV et cancer du col
- 88% accepteraient de faire vacciner leurs enfants (mais acceptation plutôt
basée sur la vaccination en générale et non sur rôle HPV dans survenue d’un
cancer du col)
Aux USA : transmission prévenue en changeant de comportement
→ abstinence jusqu’au mariage et fidélité
⇨ Effort d’éducation sanitaire à tous les niveaux
+ dépistage par frottis (surcoût non négligeable)
1- C. Lenselink, Coll.Nijmegen, Pays-Bas, 2006
L’ADJU
Qualités
PARTIE
6
Prise en charge
Santé publique
6- Coûts du dépistage
•
•
•
•
> 335 millions€
196,5 millions € pris en charge par la CNAM
Prise en charge des frottis anormaux => 6%
Prise en charge de CIN => 8%
Coûts unitaires
6- Coûts du traitement préventif
Gardasil
•
•
•
•
•
Coût total moyen = 360€ pour 3 injections
Coût traitement Cervarix ≤ Gardasil
Prix en officine libre
Pas de prise en charge par l’assurance maladie
Décision remboursement avant fin 1er trimestre
2007
• mutuelles = forfait
• AGF
• AXA
6- Le marché en chiffres
• Marché mondial estimé à 3 bn$ en 2009
• Prévention du cancer => CA de 4 à 7 bn$ en
2010
• 100 bn$ de ventes pendant toute la durée de vie
du brevet
• Bataille rude entre les 2 vaccins
• Estimation 2010
Estimation des parts de marché en 2010
cervarix
gardasil
6- Programmes de vaccination
• Aux USA:
- établis par le CDC = Center for Disease Control
- Février 2006 : CDC donne son accord pour l’entrée
de Gardasil au programme de vaccination VFC
«Vaccines for Children programs »
⇨ ↗ ventes du Gardasil (ventes = 10 millions $
pour le 2nd quadrimestre 2006)
⇨ Cervarix va devoir s’imposer
L’ADJU
Qualités
PARTIE
7
Site de
production
L’ADJU
Qualités
7.1GSK :
Présence sur le
marché des
vaccins
7.1- GSK en chiffres
Présence sur le marché des vaccins
Rank
1
2
3
4
5
6
7
Company
sanofi-aventis
GlaxoSmithKline
Wyeth
Merck & Co
Chiron
Solvay
Novartis
Top 7
Other Companies
Total
Sales $m 2005
2989
2525
2169
1541
580
159
0
9963
912
10875
Market Share (%)
27.5%
23.2%
19.9%
14.2%
5.3%
1.5%
0.0%
91.6%
8.4%
100.0%
WoodMac/CFA/GSK/Vaccines/Jan2007
7.1- GSK en chiffres
GSK Vaccines R&D pipeline
• GSK biologicals = division vaccins de GSK
• en 2005, 25 vaccins en essais cliniques
Candidate
Product
Class
Development
Phase
Indications (in order of
development)
Flu pandemic Influenza
vaccine
Pre-registration
Influenza prophylaxis
Streptorix
Streptoco
ccus
pneumoni
ae
vaccine
Phase III
Streptococcus pneumoniae
prophylaxis in children
Cervarix
HPV
vaccine
Phase III
Human papilloma virus infection
prophylaxis
Simplirix
Genital
herpes
vaccine
Phase III
Genital herpes prophylaxis
L’ADJU
Qualités
7.2GSK : des
acquisitions
stratégiques…
7.2- Acquisitions
2005, année d’acquisitions pour GSK
• Année pour le vaccin !!!
• Acquisitions en 2005 de :
- Marietta (Wyeth’s US vaccines R&D and manufacturing site)
- ID Biomedical (Canadian vaccine manufacturer for US$1.4bn)
- Corixa ( après leur collaboration en 2003/2004 )
• Buts :
 étendre son réseau de recherche et de production
 assurer l’approvisionnement en adjuvants
7.2- Acquisitions
Pourquoi l’acquisition de Corixa par GSK ?
• Corixa :
- fondée en 1994 : Seattle, Montana, Hamilton
- achète Coulter Pharmaceutical en oct 2000 : 900m$
- domaines de compétences = vaccin et immunologie
- accord en 2003 :
 Bexxar® => ttmt du LNH
 Millestones et royalties
 Licence territoriale
- production de l’adjuvant breveté => AS04
• rachat le 12/07/2005 pour 300m$par GSK
• constitue un nouveau site pour GSK => Hamilton (USA)
L’ADJU
7.3Site de St Amand
Impact
économique
Qualités
7.3- Impact économique pour la région
Stérilyo à St Amand les Eaux
• Création en 1991, 125 employés
• Production stérile de lyophilisats (63 millions d’unités en 2005)
• Infrastructures :
• Formulation
• Lyophilisation => un bâtiment de 5 400m²
• Remplissage
• Conditionnement
• Contrôle qualité
• Acquisition du site par GSK en 2002 => 100%
• Élément stratégique de GSK biologicals
• CA : 15 millions € en 2005 (73% exporté)
Agrément par la
FDA et EMEA
prochainement
7.3- Impact économique pour la région
Pourquoi Stérilyo ?
• En compétition avec d’autres sites :
 Royaume-Uni
 Hongrie
 Pologne
 Singapour
• Choix car :
 Haut niveau de formation et de capacité de recherche
 Tradition et savoir-faire technologique
 Infrastructures , promixité Rixensart (Belgique)
• Investissement de 500 millions € sur 5 ans
• Aide publique ~ 15 millions €
• Dévoilé au public le 29/09/06
7.3- Impact économique pour la région
Production sur le site de St Amand
• Date travaux: prévus fin 2006 → 2010
• Vaccins produits sur sites :
Cervarix : au début production sur site belge
Rotarix
Streptorix
Flu Laval
Globorix (vaccin pédiatrique heptavalent)
• Voie d’accès directe à l’usine
• Politique locale pour cette implantation
• Enquête publique du 13/11 au 13/12/06
7.3- Impact économique pour la région
• dernier gros investissement depuis ces 10 dernières
années (Toyota)
GSK, St Amand, 500m€, 600 emplois
• / derniers investissements étrangers :
Elli Lilly, Strasbourg, 2003, 280 millions€, 250 emplois
Novo Nordisk, Chartres, 2003, 130 millions€, 400 emplois
Novartis, Huningue, 2004, 200 millions€
Astrazeneca, Dunkerque, 2004, 90 millions€, 150 emplois
7.3- Impact économique pour la région
Les emplois
• 300 emplois en 2009
• 750 emplois au total en 2011
• But : produire 300 millions de doses / an
• 1 personne => 3 emplois dans la région
L’ADJU
7.4Perspectives de
GSK
Qualités
Analyse SWOT
Forces
• s’impose sur marché global des vaccins
(domaines hépatique + pédiatrique)
• portefeuille vaccins en R&D
• capacité de production et réseaux de
distribution
• Life cycle management (gamme Infarix)
Menaces
• en concurrence avec SanofiAventis, Merck&Co, Wyeth,
Novartis (depuis leur acquisition
de Chiron)
• pression politique concernant
les PVD
• restrictions de prix /
remboursement
• cervarix / pb ethiques
Faiblesses
GSK
• / Gardasil: s’imposer et se
différencier
• Rotateq (Merck) leader /
Rotarix
Opportunités
• acquisition de Corixa: « MLP technology »
• acquisition de ID Biomedical: capacités de
fabrication pour gamme vaccin contre
grippe (FluLaval)
• prophylaxie S. Pneumoniae: marché
dominé par Wyeth (Streptorix)
• marché de l’HPV: Cervarix
• dvpt gamme de vaccins prophylactiques et
thérapeutiques
• Royalties de Merck
Evolution marché des vaccins
GSK
2005
2006 (F) 2007 (F) 2008 (F) 2009 (F) 2010 (F) 2011 (F) 2012 (F) CAGR (7 year growth)
Vaccines Market
$10.9bn $12.8bn $14.5bn $16.1bn $17.7bn $19.1bn $20.8bn $22.3bn
10.8%
GlaxoSmithKline Vaccines Sales
$2.52bn $2.89bn $3.25bn $3.72bn $4.30bn $4.86bn $5.43bn $5.99bn
13.1%
GlaxoSmithKline Vaccines Market Share
Market Share Evolution
23.2%
22.6%
22.4%
23.1%
24.3%
25.5%
26.1%
26.9%
100
97
97
100
105
110
113
116
N.B. Data sourced from Wood Mackenzie’s Productview - December 2006
Market Share Evolution - growth rate of GlaxoSmithKline’s franchise against overall market growth
i.e. Market Share Evolution for Year X =
Market Share in Year X
x 100%
Market Share in 2005 (reference year)
WoodMac/CFA/GSK/Vaccines/Jan2007
Conclusion
Conclusion
• Cancer le plus fréquent app.génital féminin
• Mortalité élevée
• Etiologie connue
• Réel besoin vaccin prophylactique
• Bien tolérés, immunogènes, efficaces sur inf. HPV les plus
courantes
Conclusion
• Taux mini d’Ac anti-HPV protecteurs pas clairement défini
• Durée de protection connue que pour 4 années
• Stratégies de prévention du cancer du col intégrant
dépistage et vaccination sont à l’étude
• Vide informationnel chez le grand public
• Problèmes d’acceptabilité, éthiques et ethniques
Cervarix …
Vaccinera t-il sa fille ou pas ?!!...