Auto-immunité

Pathologie auto-immune
ASPECTS
EPIDEMIOLOGIQUES
& ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES
Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND
Auto-immunité/auto-réactivité
Immunité innée non spécifique
Immunité acquise spécifique
Humorale
BCR
Immunoglobuline (Igg) de
surface du lymphocyte B
Cellulaire
TCR
reconnaissant peptides +
* HLA classe I = CD8
* HLA classe II = CD4
Diversité des répertoires T et B
Auto-immunité/auto-réactivité
Diversité des répertoires T et B
Antigènes du soi
Auto-immunité
Maladies
« physiologique »
Auto-immunes
Rupture de la tolérance au soi
Maladies auto-immunes:
Définition
Maladies au cours desquelles les lésions
observées sont dues à la mise en jeu
d’une réaction immunitaire acquise (ou
adaptative) (B et/ou T) vis à vis des
constituants du soi
Maladies autoimmunes humaines:
classification
Non spécifiques d’organe
•
•
•
•
•
•
Lupus érythémateux
disséminé (LED)
Sclérodermie
Polymyosite
Polyarthrite
rhumatoïde (PR)
Syndrome sec
(Sjögren)
Angéites avec autoanticorps
Spécifiques d’organe
 Endocrinopathies
* Thyroïdites: Hashimoto, Basedow
* Diabète insulino-dépendant (DID)
* Maladie d’Addison
 Tube digestif/foie
* Maladie de Biermer
* Maladie coeliaque
* Cirrhose biliaire primitive (CBP)
* Hépatites auto-immunes
 Rein
* Syndrome de Goodpasture
 Peau
* Dermatoses bulleuses, Pelade, Vitiligo
 Systéme nerveux et muscle
* Myasthénie
* Sclérose en plaques (SEP)
* Guillain Barré
 Œil (uvéite, ophtalmie sympathique)…..
Maladies auto-immunes
modéles animaux
Critères de Witebsky (1957)
1. Présence d’auto-Ac ou de cellules T autoréactives
2. Identification de l’antigène cible
3. Reproduction expérimentale animale par
transfert
 Auto-Ac
 Cellules T auto-réactives
4. Reproduction expérimentale par injection
d’auto-Ag
5. Suppression de la maladie par traitement
immunosuppresseur
Auto-immunité:
immunisation contre le soi
Glande THYROIDE
+ adjuvant
THYROÏDITE
AUTOANTICORPS
ANTI-THYROGLUBULINE
Rose and Witebski, 1956
myéline
rétine
surrénales
myocarde
estomac
collagène
rein
testicule
ovaire
...
lymphocytes auto-réactifs
induits
rôle * du fond génétique
* de l’antigène
Activation
du système immunitaire
indépendante de l’organe cible
Tolérance au soi
= mécanismes empêchant maturation ou activation des
lymphocytes auto-réactifs
• processus actif, antigène dépendant
• centrale (lors de la maturation lymphocytaire) ou
périphérique (au niveau des lymphocytes matures)
• T ou B
3 mécanismes principaux:
* élimination = délétion
* inactivation = anergie
* inhibition = suppression
Acteurs cellulaires de la réponse
immunitaire acquise
Cytotoxicité
TR
+
-
HLA classe II
+
Antigène
APC
=
+
TC
+
B
TH
Peptide TCR
+
Anticorps
T cell recognition of a peptide-MHC complex
In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.66
Accessory molecules of T lymphocytes
In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.114
Peptide auto-antigène
Lympho T
APC
Lympho T
APC
Anergie
activation
Second
signal
Pas de second signal
mort cellulaire
post activation
(Fas-FasL)
Lympho T
APC
Lympho T
APC
Suppression
Anergie
+
Second
signal
Second
signal
Treg
Tolérance T-dépendante
Cellules
présentatrices
Délétion
Ignorance
Délétion
Anergie Suppression
+
Lymphocytes T
auto-réactif
+
Thymus
Périphérie
Lymphocytes B
auto-réactif
Maladies
autoimmunes
Mécanismes de l’autoimmunisation (1)
Rupture de tolérance T centrale
mutation du gène AIRE
Polyendocrinopathie auto-immune (syndrome APECED)
AIRE (auto-immune regulator element): facteur de transcription
régulant l’expression par les cellules médullaires de l’épithélium
thymique de nombreux auto-antigènes (insuline ….)
Mécanismes de l’autoimmunisation (2)
Rupture de tolérance T périphérique

Défaut de délétion
- mutation des gènes Fas (souris lpr/lpr)
ou FasL (gld/gld) = modèle murin de LED

Défaut d’anergie
- expression « inappropriée » des CMH classe II
(ex: cellules thyroïdiennes et thyroïdites auto-immunes)
- sur-expression de molécules co-stimulatrices par
les cellules présentatrices
rôle de cytokines (IL2, IFN ..)
Mécanismes de l’autoimmunisation (2bis)
Rupture de tolérance T périphérique
 Défaut (effectif ou fonctionnel) de cellules T régulatrices
maladie auto-immune
spontanée
Modèle animal
Lymphocytes T
de souris normale
Modèle animal
maladie auto-immune
atténuée, retardée ou absente
Mécanismes de l’autoimmunisation (3)
liés à l’antigène
- libération d’auto-antigènes «cachés»
(syndrome de Dressler post infarctus du myocarde, protéines
intra-oculaires et uvéïte, du sperme et orchite post traumatiques)
- auto-antigène modifié
• Par toxique/médicament: hématie/Aldomet,
plaquette/héparine
• Par agent infectieux : hématie/mycoplasme
• Lors de processus physiologiques: apoptose et corps
apoptotiques
- réaction croisée (mimétisme moléculaire)
- RAA: AC anti-streptocoque et épitopes de cellules
myocardiques
- Arthrite à adjuvant et HSP 65 kD
Clustering d’autoantigénes
à la surface des structures apoptotiques
APOPTOTIC BODIES :
Apoptotic Cell
SM ALL BLEBS :
Ro (52 kDa)
Ribosomal P
Calreticulin
Fodrin
Jo-1
ENTIRE SURFACE MEMBRANE:
C1q
PS-protein complexes
Nucleosomes
Ro (60 kDa)
La
Sm
U1-70 kDa
Ku/DNA-PK
M i-2
PARP
NUMA
L’apoptose
modifie
certains
autoantigènes
Boitard Ch. Med Thérapeut 1997; 3: 735-746
Mécanismes d’autoimmunisation (4):
rôle du lymphocyte B
Signaux de mort
(FasL, 4-1BBL)
MORT
Souris transgénique BCL-2
SURVIE
Signaux de survie
NFKB
(BAFF, CD40L, CD70)
Virus d’Epstein Barr, super-antigènes
Mécanismes des lésions
Maladies auto-immunes « TH1 »
Réponse TH1= orientée vers T cytotoxique (IL2)
et macrophage (INF)
Ex: encephalite aiguë expérimentale (EAE)
Immunisation par MBP (myélin basic protein) + adjuvant
= encéphalomyélite avec infiltrats péri vasculaires de lymphocytes et de
macrophages + démyélinisation
évolution parfois chronique et à rechute # idem SEP
Transfert par TH1 CD4+ spécifiques de la MBP
peptides dérivés ± encéphalitogènes selon leurs capacités de liaison avec
HLA/TCR
traitement spécifique par peptides mutés permettant de récupérer une
anergie des TH1 vis à vis de la MBP native
Mécanismes des lésions
Maladies auto-immunes « TH2 »
Réponse TH2 = orientée vers le lymphocyte B (Interleukine 4, 5 et 6)
Rôle des auto-anticorps par:





Activation du complément
Opsonisation
ADCC (Cytotoxicité dépendante d’anticorps (NK, monocytes)
Action sur un récepteur cellulaire:
- activatrice (anti-récepteur de la TSH et Basedow)
- inhibitrice (anti-récepteur de l’acétyl-choline et myasthénie)
Formation de complexes immuns
 dans la circulation
 Fixés in situ : antigènes membranaires
(Goodpasture, Pemphigus)
antigènes « plantés »
Maladie avec autoanticorps  Maladie par autoanticorps
Les 4 types
d’hypersensibilité
Immunologie aide mémoire illustré.
De Boeck Université edit. 1995, p.91
Rein et lupus : rôle des complexes
immuns circulants et des anti-DNA
polyspécifiques
B H Hahn. New Engl J Med 1998; 338: 1359-1368
Maladies auto-immunes
EPIDEMIOLOGiE
facteurs prédisposants
Epidémiologie (1)
Incidence / Prévalence
LED
Sclérodermie
PR
Sjögren
PM
DID
Maladie coeliaque
Thyroïdites/Basedow
Prévalence/105h
15-50
1,5
F. 500-2000
H. 300-1000
100-1000
0,5
200-300
100-200
F. 1000
H. 100-200
Prévalence globale : 5 à 10% population générale
Epidémiologie (2)
Sexe – ratio (F/H)
LED
Sjögren
Sclérodermie
PR
Thyroïdites
CBP
9/1
9/1
7/3
6/4
8/2
9/1
 Prédominance féminine
Epidémiologie (3): Facteurs génétiques
1.
Etudes familiales

Fréquence formes familiales LED 8-10%
risque x 20 qd enfant de parent lupique % population générale

Taux de concordance chez jumeaux monozygotes :
• PR
25-40%
• LED
20-30%
(dizygotes 2%)
EPIDEMIOLOGIE du DIABETE de type I (DID)
incidence
4-50/105/an
distribution géographique
gradient nord-sud
Incidence croissante
3-4%/an
sex ratio
1:1 < 15 ans
3:2 biais male 15-40 ans
Incidence dans la fratrie
5-6%
enfant d’une mére diabétique
2-3%
d’un pére diabétique
6%
ls
15
concordance jumeau dizygote
0-13%
jumeau monozygote
21-70%
MUTATIONS et AUTOIMMUNITé
mutation
AIRE (chr. 21)
APECED
(polyendocrinopathie)
FoxP3 (chr.11)
diabète/entéropathie
FasL (chr.1)
lupus-related syndrome
C1q, C1r, C1s
lupus
C2
lupus
C3
lupus
C4A
lupus
Epidémiologie (4): Facteurs génétiques
2. Etude génétique intra-familiale
Association de génes candidats
Clonage positionnel
Clonage positionnel à partir de gènes candidats
3. Modèles murins
Très nombreux gènes de susceptibilité (et de résistance)
augmentant (diminuant) la probabilité d’exprimer une maladie
donnée sans être, à eux seuls, déterminants
Epidémiologie (5): Facteurs génétiques
Maladies auto-immunes: maladies polygéniques complexes
 gènes du CMH
 Multiples gènes non-CMH
certains « immunologiques », d’autres liés à l’organe cible
Gènes de susceptibilité/gènes de résistance
Regroupés en loci
partagés entre différentes maladies
Très nombreux allèles à variants « normaux », chacun à l’origine
d’un phénotype donné
Epidémiologie (6): Facteurs génétiques
CMH et maladies auto-immunes
HLA (risque relatif)
PR
DR4 (6)
Pemphigus Vulgaire
Diabète type I
HLA-DQ
DQA1*0301DQB1*0301*
DQA1*0101/DQB1*0201*
DR3 (5)
DR4 (5-6)
DR3/DR4 (20)
DQA1*0301/DQB1*0302* (suscep.)
DQA1*0102/DQB1*0502* (suscep.)
DQA1*0102/DQB1*0602* (résist.)
(40 à 50% des malades vs 5% pop. nle)
Maladie Coeliaque
DR3 (10)
SEP
Sjögren
(DQ3.2 ds pop. nle=27% )
DQA1*0501/DQB1*0201*
DQA1*0102/DQB1*0602*
DR3 (10)
Spondylarthrite ankylosante B27 (90-100)
HLA-DQ et DIABETE de TYPE 1
haplotype DRB1*
4
0401
DQ
DQA1* DQB1* DQB1* 57 RR
chain
Arg78
DQ8
0301
0302
alanine
8-12
DQ2
0501
0201
alanine
3-5
0101
0501
alanine
-
serine
-
0402
0405
3
0301
1
2 (16)
1601
2 (15)
1501
14
0102
DQ6
0102
0602
aspartic
0.2
1401
0101
0503
-
-
7
0701
0201
0303
-
-
4
0403
0301
0302
alanine
-
7
0701
0201
0201
-
-
11
1101
0501
0301
-
-
Asp57
chain
Ser, Ala ou Val
Chaîne  sans ac. aspartique
en 57 + peptide du soi = lésion
Chaîne  avec ac. aspartique
en 57 + peptide du soi =
protection
Epidémiologie (7): Facteurs génétiques
Gènes CMH Candidats
Gene
Fonction
Maladie
Class II and I
Ag presentation
Diverses
TAP
Peptide transporter
Diabète, LED ?
C4, C2, B
Immune Complex
Solubilisation
LED
TNF
Inflammation
LED, Diabète
Régions Chromosomiques
en liaison au Lupus érythémateux (LED)
1
1
1q25-31
1q41-42
2q35-37
4q16-15.2
Nom du locus
SLEB1
SLEB2
SLEB3
Gènes candidats FCGR2A
PARP
PDCD1
PDCD1
Chromosome
Localisation
1
1q23
FCGR2B
FCGR3A
2
4
6
16
6p11-21
16q12
MHC
MHC
Epidémiologie (7): Facteurs génétiques
gènes candidats
Ag presentation
MHC class II
Ag recognition
Gm, Km, VH, Va, Vb
AutoAg
Ro, pro-insuline ….
Ag elimination
MBP, CR1, C4, C2
Immunoregulation
Cytokines, activation
(CD40L, CTLA-4, BAFF…)
survie (Fas, FasL, BcL2)
LED: les différents groupes de gènes impliqués
Epidémiologie (8)
lymphocyte
Facteurs
d’environnement
Terrain
génétique
Lymphocytes T activés
Cellule
cible
Autoantigène
Epidémiologie (9)
Facteurs environnementaux
1. Endocriniens
 Hormones sexuelles :
Oestrogènes
 Période d’activité génitale
 Rôle aggravant de la grossesse
 et des oestrogènes exogènes (contraception, THS)
Androgènes
 Klinefelter
 Modèles animaux
 Prolactine
Epidémiologie (10)
Facteurs environnementaux
2.
Infections
1. Pro
 Bactériennes (RAA et streptocoque, Arthrites et
mycobacterium tuberculosis)
 Virales (EBV – PR /SEP / Sjögren; HTLV-1; VIH-1;
rétrovirus endogènes ?)
 Parasites (Trypanosomia Cruzi et myocardite (Chagas))
Par: activation polyclonale, inflammation et hyperexpression de co-stimulateurs, modification
d’antigènes du soi
2. Anti : gradient nord/sud
Scérose en plaques:
HYPOTHESE MULTIFACTORIELLE
SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
SANG PÉRIPHÉRIQUE
Cellules TH1
lymphocyte activé
<
<
virus
+
Terrain
génétique
<
<
Relation inverse entre l’incidence des
maladies infectieuses et celle des
maladies auto-immunes
Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920
Gradient Nord-Sud de prévalence de
la SEP et du DID
Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920
Epidémiologie (11)
Facteurs environnementaux
3.
4.
Exposition solaire (UV)
Médicaments
 Lupus induit et anti-TNFalpha
 Sclérodermie et coupe-faim
 Myosites (L. Tryptophane, vaccins aluminés)
 PR et Interféron
 Vascularites à ANCA
5. Toxiques
 Sclérodermies et solvants (Trichloréthylène)
 Sclérodermies : silice, chlorure de vinyle
 Vascularites et silice
Maladies auto-immunes
PRINCIPES du TRAITEMENT
Principes du traitement des
maladies autoimmunes (1)
1. Traiter l’inflammation
 Corticoïdes
 anti-TNF
 IL1Ra, IL10, IL6R Mab
Le TNF :
un « effecteur » final de l’inflammation
Infection
Inflammation Auto-immunité
Th1/Th2
Macrophage
Cellules résidentes
TNF
Anti-TNF
Ac monoclonaux anti-TNF
(Infliximab, Adalimumab …)
Stimulus
Récepteur
TNF
membranaire
TNF soluble
TNF R
gènes
Gènes
TNF
LT-
APOPTOSE
ACTIVATION
LT
Cellules cibles
du TNF
Cellule
productrice de
TNF
Récepteurs solubles du TNF
(Etanercept …)
Etanercept (ENBREL)
récepteur soluble du TNF
Domaine extracellulaire
du récepteur HUMAIN
du TNF (p75)
Région Fc
de l’IgG1
HUMAINE
Les anti-TNF
Les récepteurs solubles
Etanercept (Enbrel°)*
Wyeth – Immunex
Lenercept
Roche
Récepteur soluble + PEG
Amgen
TNF R2 (p75) – IgG1*
TNF R1 (p55) – IgG1
TNF R1 (p55) / PEG
Les anticorps monoclonaux
Infliximab (Remicade°)*
Centocor – Schering-Plough
IgG1 chimérique
homme (75%)– souris (25%)
Adalimumab ou D2E7
(Humira°) Abbott
IgG1 humaine
CDP 571
Bayer-Celltech-Pharmacia
CDP 870
Bayer-Celh-Pharmacia
IgG4 chimérique
homme (95%) – souris (5%)
Fragment Fab + PEG
Maladies autoimmunes (2)
Principes du traitement
2. Traiter les agents de la réaction autoimmune



Auto-anticorps, lymphocytes B
 Plasmaphérèses
 Immunoglobulines intra-veineuses (IgIV)
 Cyclophosphamide
 Rituximab (anti-CD20)
Lymphocytes T
 Ciclosporine A, FK506 tacrolimus, Mycophenolate
 Azathioprine
 Methotrexate
 Leflunomide
Reprogrammation du système immunitaire
 Chimiothérapie / radiothérapie aplasiante + G-CSF
 Autogreffe de moelle (cellules souches CD34+)
Rituximab: Un Ac monoclonal anti-CD20
“humanisé” i.e. chimérique
Antigène CD20
Phosphoprotéine de # 35kD
Spécifique du lymphocyte B
Non exprimée sur cellules souches,
cellules dendritiques, pré-B et
plasmocytes
Non modulée après fixation d’un Ac
Rituximab = monoclonal anti-CD20
Régions variables VH et VL
d’un Ac anti-CD20 murin
Régions constantes = IgG1k humaine
Rituximab: mécanismes d’action
ADCC: Recrutement de cellules NK, macrophages et monocytes
par fixation du Rituximab à leurs récepteurs Fc
CDC: Fixation au complexe rituximab-CD20 du C1q
entraînant l’activation de la cascade du complément
jusqu’au complexe d’attaque membranaire
Apoptose: mort programmée du lymphocyte B reconnu par le Rituximab
Maladies autoimmunes (3)
Principes du traitement
3. Egalement:
* Thymectomie (myasthénie)
* Éviction des facteurs de poussée
- oestrogènes
- UV
- infections, vaccins (?)
- médicaments
Cibles de l’immunomodulation
CD54
(ICAM1)
B7.1/B7.2
CD80
CD86
APC
CD40
CD58
(LFA3)
HLAII
TNF
IL1
CD4
V
Ag
V
CD11a
CD18
LFA1
CD2
CD5
S-TNF.R
IL1R
IL1Ra
CD28
CD152 =
CTLA4
CD3
TCR
CD40L
IL2
Th
TNF.R
IL2-R
(CD25)
Drogues ciblées et maladies
autoimmunes (1)
1. Complexe trimoléculaire





TCR
CD3
CD4
Antigène
HLA
 vaccination (?)
 non
 anti-CD4
 analogues bloquant
 non
2. Co-signaux d’activation



CD40
CD28
LFA1
 anti-CD40L
 CTLA4-Ig
 anti-CD11a
Drogues ciblées et maladies
autoimmunes (2)
3. Cytokines et récepteurs

Excès





TNF
IL1
IL6
IL10
 TNFs RI et II, anti-TNF
 IL1Ra
 anti-IL6R Mab
 anti-IL10
Insuffisance



IL4
IL10
IL13


IFN
TGF (?)
4. Adhésines

ICAM1
 anti-ICAM-1 (CD54)
SEP: les traitements de « demain »
Bloquer l ’entrée dans le
système nerveux :NATALIZUMAB
Limiter la réponse inflammatoire spécifique
Protéger le neurone
<
<
<
<
Favoriser la réparation myélinique
NATALIZUMAB : antegren
Anticorps monoclonal humanisé
Dirigé contre une intégrine, VLA-4, du
lymphocyte
Empêche l’interaction avec VCAM, molécule
d’adhérence des cellules endothéliales
Et donc limite l’entrée du lymphocyte dans le
SNC
SEP et NATALIZUMAB (antegren)
Résultats à 2 ans
Réduction de 68% de la fréquence
des poussées
Effet IRM+++
3 cas de Leuco-encephalopathie
multifocale progressive (LEMP)
….arrêt du développement
Surveillance d’une maladie autoimmune
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Examen clinique régulier
Surveillance biologique
 Auto-Ac :
 Anti-ADN natif
 ANCA
 Anti-AChR
 Inflammation : VS, CRP
Dépister complications du traitement
Évaluer l’observance
Mesures économiques et sociales
Soutien psychologique (associations malades)