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Quoi de neuf dans le domaine des
ichtyoses congénitales
Assemblée générale de l’A.N.I.P.S
27 octobre 2007
Dr E Bourrat
Dermatologue
Centre de référence des maladies génétiques à
expression cutanée de l’hôpital Saint Louis – Paris
Quoi de neuf dans les ichtyoses
• Quoi de neuf en génétique ?
• Quoi de neuf en thérapeutique ?
• Des nouvelles du centre de référence des
maladies génétiques à expression cutanée …
• Questions diverses
Sources scientifiques
• Revue littérature dermatologique et génétique
des 5 dernières années
• First World Conférence on Ichthyosis :
– 31 aout au 2 septembre 2007
– Münster (Allemagne)
– Network fot ichtyosis and related keratinization
disorders (NIRK) – Pr Traupe
– GENESKIN
Quoi de neuf en génétique
• Ichtyose vulgaire : Filaggrine
• Ichtyoses congénitales non bulleuses
autosomiques récessives : 6 locus, 5 gènes
• Encore des gènes identifiés : Netherton,
Dorfman-Chanarin, Curth-Macklin …..
• Nouvelle classification des ichtyoses génétiques
Ichtyose Vulgaire et
gène de la filaggrine
• Filaggrine :
– transformation de la profilaggrine située dans les
grains de kératohyaline de la couche granuleuse
– matrice cytoplasmique des cornéocytes (couche
cornée)
– agrège en réseau les filaments intermédiaires de
kératine
– dégradation en AA polaires libres qui sont des
facteurs hydratants naturels de la peau (eau
nécessaire au fonctionnement des enzymes
impliquées dans la desquamation)
Ichtyose Vulgaire et
gène de la filaggrine
• Ichtyose vulgaire : 3 mutations de la filaggrine dans 4%
de la population européenne
– Ichtyose la plus fréquente : 1/250
– Homozygotes ou hétérozygotes composites : ichtyose
vulgaire
– Phénomène de semi dominance avec phénotype modéré chez
les hétérozygotes :
• Hyperlinéarité palmaire
• Kératose pilaire
• Desquamation modérée
• Dermatite atopique (altération de la barrière cutanée)
Ichtyose vulgaire
Ichtyose vulgaire et Dermatite
Atopique
• Progrès déterminant dans la physiopathogénie de la
DA :
– Anomalie constitutionnelle primitive de la barrière
cutanée
– Favorisant le passage per cutané des allergènes et la
sensibilisation secondaire d’où l’apparition des autres
maladies « allergiques » (asthme, rhinite ..)
– Contre la thèse d’une maladie immuno-allergique
primitive
• Conséquences thérapeutiques : privilégier
– la reconstitution de la barrière cutanée et la lutte contre
l’inflammation
– plutôt que l’éviction des allergènes
Ichtyoses Congénitales
Autosomiques récessives (ARCI)
• Gène ABCA12 (chromosome 2)
– Ichtyose Harlequin
– Ichtyose lamellaire érythrodermique
• Gène TGM1 (transglutaminase kératinocytaire
1) (chromosome 14)
– Ichtyose lamellaire généralisée
– Ichtyose en « maillot de bain »
– Bébé collodion spontanément résolutif
Ichtyoses Congénitales
Autosomiques récessives (ARCI)
• Aloxe3 et Aloxe 12 (chromosome 17):
érythrodermie ichtyosiforme congénitale sèche
s’amméliorant avec l’âge
• Cyp4F22 (cytochrome 450) (chromosome 19) :
ichtyose congénitale à squames fines
• Ichthyne (chromosome 5): EICS
• ?? (chromosome 9, locus 9q33-34) : ichtyose
congénitale et prématurité (diagnostic
échographique anté natal)
• ST14 (chromosome 11(11q24.3-q25) : ARCI avec
hypotrichose (matriptase)
Autres Ichtyoses
• Syndrome de Netherton (AR): mutation du gène
SPINKS, chromosome 5 (5q32) qui code pour un
inhibiteur d’une serine protéase kératinocytaire
(LEKTI)
• Syndrome de Dorfman Chanarin (AR) : mutation du
gène CGI-58, chromosome 3 (3p21) qui code pour une
lipase
• Ichtyose de Curth Macklin (AD) : mutation du gène
codant pour la kératine 1 sur le chromosome 12
(12q13)
Intérêt du diagnostic moléculaire
(génétique) des ichtyoses
1. Intérêt physiopathogénique :
a) convergence de la physiopathologie des ichtyoses
vers les voies métaboliques des lipides
intracellulaires
b) nouvelle classification moléculaire plus que
sémiologique (érythrodermique # lamellaire)
c) thérapeutique adaptée :
-
Corriger ou suppléer la fonction déficiente identifiée
Thérapie génique
Intérêt du diagnostic moléculaire
(génétique) des ichtyoses
2. Diagnostic anténatal :
- Dans les familles comportant au moins un
membre atteint
- Le diagnostic moléculaire du cas index doit être
fait avant la mise en route de la grossesse
- Afin de permettre un diagnostic anténatal
précoce (biopsie de trophoblastes à 12 semaines) et
rapide (15 jours)
Intérêt du diagnostic moléculaire
( génétique) des ichtyoses
3.
Corrélation génotype – phénotype : 105 familles de Saint
Louis
– En cours (CNG Dr J Fisher)
•
•
–
–
Collecte des ADN : OK
Analyse moléculaire : identification de gène
dans 70 % des cas
A faire : recueil, souvent rétrospectif, des données
cliniques à partir des dossiers des patients (et des
photos). Certains patients à reconvoquer.
Intérêt pronostic : évolution favorable des EICS avec
mutation du gène ALOX12
Nouvelle classification des ichtyoses
génétiques :
• Arbre décisionnel
• Les « branches »
–
–
–
–
–
Congénitales/non congénitales
Isolées/Syndromiques
AR/AD
Bulleuses/non bulleuses
Gène impliqué
• Ce qui disparaît : EICS # Ichtyose lamellaire
Ichtyoses génétiques
Non Congénitales
Isolées
Syndromes
Ichtyose
Vulgaire
Refsun
Ichtyose
Récessive
Liée à l’X
Déficit
multiple en
sulfatase
Congénitales
Isolées
Syndromes
Ichtyoses Congénitales Autosomiques
Récessives (ARCI)
-ABCA12
-TGM1
-ALOXE3 et ALOX12
-FLJ39501 (CYT450)
-Ichtyine
-? (+prématurité)
Syndrome de Dorfman
Chanarin
Ichtyoses Autosomiques Dominante
(ADLI)
Syndrome de Sjögren
Larson
Ichtyoses Congénitales Bulleuses
-Kératine 1 : (EICB + Curth Macklin)
-Kératine 10
-Kératine 2A (Siemens)
Trichothiodystrophie
Syndrome de Gaucher 2
Syndrome de Netherton
Conradi-HünermannHapple Syndrome
Bébé collodion
• Définition : état cutané néonatal transitoire
caractérisée par une enveloppe collodionée
recouvrant la surface épidermique
• Présentation initiale de différents troubles de
la différentiation épidermique
• Prise en charge en réanimation néonatale :
mortalité < 10 %
Bébé collodion : évolution et diagnostic
étiologique
– Jamais :
• ichtyose liée à l’X
• EICB,
– Probablement pas :
• Netherton
• Sjogren Larson
– Restent
• Self healing BB collodion : 10 %
• Ichtyose vulgaire : 10 %
• EICS et IL : 60 %
• Autres : 20% : maladie de Gaucher,
trichothiodystrophie, …
Quoi de neuf en thérapeutique
• AMM européenne du Dexeryl ® dans les
ichtyoses héréditaires
• Remboursement des préparations magistrales
• Rétinoïdes et molécules apparentées
• Pimecrolimus et Syndrome de Netherton
• Thérapie biologique ou remplacement
enzymatique
Remboursement des préparations
magistrales
• Décret n°2006-1498 (JO 01 12 2006)
• Préciser « PMR à but thérapeutique en
l’absence de spécialité équivalente disponible »
• Remboursement partiel
– Les principes actifs remboursables le sont : urée,
acide lactique …
– Les excipients non remboursables ne le sont pas
• Emulsion SVR actuellement non disponible :
– lipocrême 50g Spirig (environ 8 euros)
– non remboursée (mutuelle ?)
• Objectif : travailler avec le labo P Fabre sur une
PMR utilisant le Dexeryl® comme excipient
Tazarotène (Zorac®) et ichtyoses
congénitales
• Etude ouverte prospective monocentrique (Stadler,
Ann Dermatol Venereol 2006; 133:66-7)
• Tazarotène 0,1% sur 25% de la surface corporelle
(100% atteints en 4 jours) : EICS, IL, EICB (13
patients)
• Bons résultats sauf EICB
• Bonne tolérance sauf EICB
• Pas d’effets secondaires, y compris chez jeune enfant
• Confirmation prévue sur étude randomisée en
double aveugle multicentrique sur IL
RAMBA :
Retinoïc Acid Metabolism Blocking Agent
• Rétinoïdes : dérivés synthétiques de la vitamine
A
– Efficaces dans divers troubles de la kératinisation
dont ichtyoses congénitales
– Effets secondaires : tératogènes, métaboliques,
ostéotendineux, cutanéo-phanériens
• RAMBA : inhibent le catabolisme endogène de
la vitamine A via le cytochrome 3A4
RAMBA :
Ann Dermatol Venereol 2006;133:66-7
• Liarozole : dérivé immidazolé qui inhibe le
cytochrome P450
• Etude randomisée double aveugle liarozole 75 et
150 mg versus placebo 12 semaines chez 64
patients souffrant d’ichtyose lamellaire
• Evaluation sur IGA, desquamation, rougeur, prurit
et échelles de qualité de vie
• Répondeurs : 11% (placebo), 41 % (75 mg), 50 %
(150 mg)
• Effets secondaires modérés à moyens, un arrêt pour
rash dans le groupe 150mg
Netherton
Ann Dermatol Venereol 2006;133:71-2
• Trouble de la perméabilité cutanée :
– Risque de déshydratation hypernatrémique
– passage systémique des molécules thérapeutiques et/ou
toxiques
• Phénomènes inflammatoires avec poussées
eczématiformes
• Déficit immunitaire localisé : risque de surinfection
à papilloma virus (verrues), pox virus (molluscum),
herpès virus
• Topiques limités:
– Dermocorticoïdes +/– Tacrolimus : non
– Pimecrolimus : oui (mais pas d’AMM en France)
Thérapie « biologique » ou remplacement
enzymatique
• Un exemple de remplacement enzymatique : AMM
dans la maladie de Fabry de 2 substituts enzymatiques
de l’enzyme déficiente : effets thérapeutiques et
prophylactiques sur l’évolution de la maladie
• Travaux en cours dans les ichtyoses lamellaires par
déficit en transglutaminase kératinocytaire 1:
–
–
–
–
Protéine recombinante fonctionnelle
Injection ou pénétration via une crème
Restauration d’une activité enzymatique in vitro
Problème : comment faire pénétrer l’enzyme spécifiquement
dans la membrane des kératinocytes de la couche granuleuse
: intérêt des liposomes ?
Centre de référence MAladies
Génétiques à Expression Cutanée
• MAGEC (2005)
• 3 sites :
– Hôpital Necker : Pr C Bodemer
– Hôpital Saint Louis : Dr Blanchet Bardon
– Hôpital Avicennes (Bobigny) : Pr Laroche
• Prise en charge des maladies génétiques à
expression cutanée dont les ichtyoses et divers
troubles de la kératinisation
MAGEC Saint Louis :
quelques chiffres
(auto évaluation septembre 2007)
• Personnel médical et paramédical:
– Dr Claudine Blanchet Bardon, Praticien Hospitalier, temps
plein
– Dr Emmanuelle Bourrat , Praticien Attaché , une vacation
hebdomadaire
– Paulette Malaval, IDE , plein temps (consultation et
hospitalisation; lien avec l’HAD)
– Madame Anne Christine Degut, psychologue, cinq vacations
hebdomadaires
– Monsieur Jérome Nataf podologue, deux vacations
hebdomadaires
MAGEC Saint Louis :
quelques chiffres
• Consultations
– 2 consultations hebdomadaires Dr Blanchet Bardon
– 1 consultation hebdomadaire Dr Bourrat
• Hospitalisation de jour adulte (Saint Louis)
• Hospitalisation de jour enfant (Robert Debré)
• Hospitalisation traditionnelle
MAGEC Saint Louis :
quelques chiffres (2006)
•
•
•
•
Nombre d’Ichtyoses/an : 150 patients
Nouveaux malades : 25 %
Adultes/Enfants : 50 %
Origine géographique :
– 80% Paris et IDF
– 20% Province
– Quelques patients CEE, Afrique
MAGEC Saint Louis :
à retenir
• BCRV : 01 42 49 99 61 ou 99 62
• Infirmière MAGEC Saint Louis :
01 42 49 49 32
06 84 48 85 20
• Délais de RDV :
– Dr CBB : 3 semaines
– Dr Bourrat : 8 jours
Merci pour votre
attention