pictetspengler - Université de Picardie Jules Verne

Université de Picardie Jules Verne
Faculté de Pharmacie
Laboratoire de Chimie Organique - EA-3901-DMAG
Réaction de Pictet Spengler
Synthèse de noyaux 2,3,4,9-tétrahydro-β-carbolines
Application à la synthèse du Tadalafil
De Simone F., Dassonville, A.; Sonnet, P.
03/02/2006
 Histoire et applications de la réaction de Pictet-Spengler
 Réactions alternatives
 Applications à la synthèse du tadalafil
 Perspectives
Histoire et applications de la réaction de Pictet-Spengler
 La condensation de Pictet-Spengler est une des plus importantes stratégies
disponibles pour la synthèse des alcaloïdes isoquinoliniques et indoliques.
 Découverte en 1911 par Amé Pictet et Theodor Spengler pour isoler le
1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3) à partir de la cyclocondensation
de β-phénethylamine (1) avec formaldéhyde diméthyl acetal (2) en présence
de l’acide hydrochlorique.
THIQ
Pictet A.,Spengler T. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, 2030
En suite cette réaction a été modifiée pour accepter d’autres β-phénethylamines.
via iminium
N-acyl
substitution
électrophilique
intramoléculaire
N-acyliminium
N-alkyl
N-alkyliminium
N-sulfonyl
N-sulfonyliminium
β-phénethylamines
substituées
La réaction de Pictet Spengler pendant les vingt années après sa découverte a
été utilisée seulement pour la synthèse des dérivés tetrahydroisoquinoline
(THIQ).
1928 Tatsui prépare la 1-methyl-1,2,3,4-tétrahydro-β-carboline (5) à partir de la
tryptamine (4), et a démontré que cette réaction pouvait efficacement fournir des
tétrahydro-β-carbolines (THBC).
4
5
Le mécanisme de la condensation de Pictet-Spengler pour former THBC est
caractérisé par la formation d’un intermédiaire iminium (6).
À la différence de la synthèse des THIQ, cette ion iminium peut être attaqué par
les électrons du noyau pyrrolique, à la fois par C-2 ou C-3.
 Attaque par C-3 énergiquement défavorisée 6 → 7
 Attaque par C-2 favorisée 6 → 8
4
5
Attaque par C-2
spiro-indolenine
6
Attaque par C-3
7
8
Bailey P. D., J. Chem. Res. 1987, 202.
Kowalski P. et al, J. L. Tetrahedron 1995, 51, 2737.
Différents groupes peuvent être utilises au lieu des aldéhydes
acétals
enols
R
X
OR
OH
H
α-halo-α-phenylthio
OR
R
R
S
R
O
halomethyl méthyl éthers
X
O
X
R
Se
α-halo-α-phenylseleno O
O
cétones
R
R
R
éthers enoliques
R
hemiaminals HO
O
R
R
R
N
R
R
α-aminonitriles
R
NHR
CN
cétones
La réaction peut être effectuée sur support solide
EXEMPLE DE SYNTHESE SUR PHASE SOLIDE
Fumitremorgine C (9) et ses analogues sont des mycotoxines alcaloïdiques
avec une structure indole dicétopipérazinique (14) considérée lead compound
pour la chimiothérapie anticancéreuse.
Fumitremorgine C
R = OMe 9
Demetoxyfumitremorgine C R = H
10
Loevezijn et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4737.
A partir d’un L-tryptophan (11), lié à une résine a été synthétisée une librairie de
42 composes en mélange diastéreisomérique via la condensation de PictetSpengler. Une condensation parallèle avec six aldéhydes suivi d’un couplage
avec sept acides aminés et cyclisation/déprotection avec THF/pipéridine.
11
12
13
14
Réactions alternatives à la condensation de Pictet-Spengler
1. Pummerer
2. Pomeranz-Fritsch-Bobbitt
3. Bischler-Napieralski
4. Mannich
Synthèse asymmetrique of tetrahydropalmatine
 Le mélange racémique est présent en nature.
 Isolée en 1903 à partir de tubercules de Corydalis cava.
 Le (S)-(-) antitumoral (inhibition des cellules de Epstein-Barr virus).
 Le (R)-(+) anticonvulsif (inhibiteur irréversible de GABA-T)
1. Pummerer
Boudou et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 9486
1.
2. Pomeranz-Fritsch
(a) phenyl-vinyl-sulfoxide, MeOH, reflux, 22 h.
(b) TFAA , TFA , PhMe, reflux, 15 h.
(c) Ra Ni, H2, EtOH, reflux, 22 h.
2.
(a) acétal diethylique de bromoacétaldéhyde, KI, K2CO3, DMF, 110°C, 24 h.
(b) HCl conc., acétone, 0 °C puis T.A., 16-18h.
(c) BF3·OEt2 (2.5 eq.), Et3SiH (2.5 eq.), CH2Cl2, -78 °C, 2h.
(d) BF3·OEt2 (5 eq.), Et3SiH (5 eq.), CH2Cl2, -78 °C puis T.A. 19 h.
3. BISCHLER-NAPIERALSKI
R
O
R
HN
NH
POCl3
P
O
N
H
NH
O
Cl
Cl
N
H
O
R
N
H
Cl
P
O
Cl
 T° élevée (100°)
 Nécessité de réduction steréosélective de l’imine
N
 Obtention de 2 diastéreoisomer (après réduction)
Nicoletti, M et al. , J. Chem. Soc., 2002, 116–121.
V. Jullian et al. , Eur. J. Org. Chem., 2000, 1319.
N
H
R
4. CONDENSATION DE MANNICH
Aldéhyde non enolizable
Amine primaire ou secondaire
Composés avec un carbonyle enolizable
composés
aminomethylates
Le dérivé iminium (formé à partir de l’aldéhyde) est l’accepteur de la réaction.
La réaction de Mannich a été proposé pour obtenir nombreux alcaloïdes.
Mécanisme
a
b
Applications à la synthèse du
tadalafil
Synthèse de quatre diastéroisoméres
La réaction modifiée de Pictet-Spengler, est utilisée pour synthétiser les cis- et transtetrahydro-β-carbolines (15, 16) à partir du mélange racémique de l’ester méthylique du
tryptophane.
15
17
19
Conditions:
(a) R1-Ph-CHO, CF3CO2H, CH2Cl2
(b) ClCH2COCl, Et3N, CH2Cl2
16
18
20
ou NaHCO3, CHCl3
(c) R2-NH2, MeOH, Reflux
Daugan, A. et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 4525-4532.
Chloroacetylation de 15 et 16, en présence de triethylamine ou bicarbonate de sodium
comme base, donne, respectivement, les dérivés chloroacétyliques cis et trans (17, 18) .
Les dérivés cis et trans des piperazinediones (19, 20) sont obtenues par fermeture
des 17 et 18 en présence d’ amines primaires.
Les dérivés chiraux 21a, 22a, et 22b, 21b sont préparés à partir des esters
méthyliques du tryptophane D-(-) et L-(+). Pendant le processus il n’ y a pas de
racemisation.
21a
22a
22b
21b
Daugan, A. et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 4533-4542.
Conditions: (a)
(c)
3,4-methylenedioxybenzaldehyde, CF3CO2H, CH2Cl2, (b) ClCH2COCl, Et3N, CH2Cl2 ou NaHCO3, CHCl3,
CH3-NH2, MeOH, Reflux
L-aminoacides
2,5 dicétopipérazines
Siwicka A. et al., Tetrahedron Asymmetry, 16, 2005, 975-993.
O
R = Bz
HO
trans/cis
N
H
N
N
R
O
Pictet-Spengler
R = CH3
trans/cis
N
N
H
O
R
O
N
β-carboline (cis, trans)
Perspectives
Retrosynthèse des analogues du Tadalafil
H
H
N
NCH3
N
N
H
Ph
O
O
N
N
H
R'
R'
CH2OH
R
R
O
O
O
O
Ph
Ph
OH
OH
N
R'
H2N
R
COOH
N
O
Nboc
R
R'
O
R
N
R'
boc
N
boc
Ph
OH
N
O
Nboc
CH2OH
N
R
R'
Ph
O
N
HN
N
H
boc
R
R'
OHC
HCl
O
O
Ph
O
H
N
CH2OH
N
N
N
H
Ph
O
H
R
R'
N
N
H
+
R
O
R'
O
O
O
CH2OH