IEC - La FMC Argonne

IEC et Prévention
secondaire chez le
coronarien stable
08/11/07
FMC St Ménehould
Eric BERUBEN
Le système Rénineangiotensine-Aldostérone
Effets Délétères de l ’AT2
Effets Délétères de l ’AT2
Mode d ’action des IEC
Limites de l’action des IEC

Le blocage du SRAA peut intervenir à
plusieurs étages
– Les IEC (le captopril découvert en 77)
–
–

Les anti-aldostérones (l’aldactone découvert en 57)
Les ARA2 (le lozartan découvert en 95)
Limite:
– Bloquent la synthèse de L ’AT2 mais n’agissent pas sur
son action périphérique sur ses récepteurs AT1 et AT2
– Pas d ’action sur les autres composants du SRAA
– AT2 synthétisé par d’autre voies (tissulaire notamment)
– Production d’aldostérone indépendamment de l’AT2
Evaluation Clinique des IEC

Dans les années 70:
– L’activation du SRAA accélère le développement des
–

maladies cardio-vasculaires
rôle majeur dans l’HTA
Développés initialement
– Comme anti-hypertenseurs vasodilatateurs
– En raison de leurs mécanisme d’action

C’est dans l’IC qu’ils vont faire leurs
preuves et démontrer toute leur efficacité
Evaluation Clinique des IEC

Ils ont permis de mieux comprendre la
physiopathologie dans l’IC:
–
–

Le concept neuro-hormonale de l’insuffisance
cardiaque
par opposition au modèle purement hémodynamique
basé sur les seules propriétés vaso-dilatatrices
Efficacité qui est liée en grande partie à
d’autres effets que le seul effet vaso-dilatateur
–
–
Evaluation des IEC dans tous les aspects des maladies
Cardio-vasculaires.
Intérêt dans la prévention CV chez patient à risque
hypertendu ou non insuffisant cardiaque ou non
Evaluation Clinique des IEC

Place des IEC dans l’Insuffisance
cardiaque
–
CONSENSUS (ENALAPRIL 87)
 Première
étude qui démontre la possibilité de
réduire la mortalité de l’IC sévère au stade 4
–
SOLVD (CAPTOPRIL 91 92)
de la morbi-mortalité dans l’insuffisance
cardiaque à tous les stades, symptomatique ou non
 Mise en évidence d’une diminution du risque d’IDM
indépendant de la diminution de la PA
 Réduction
Evaluation Clinique Des IEC

Place des IEC dans l’ IDM et le Post IDM
–
Avec Dysfonction VG


–
AIRE, SAVE, et TRACE
les IEC réduisent la morbi-mortalité dans l’insuffisance
cardiaque du post-infarctus qu’elle soit symptomatique ou non
Sans Dysfonction VG

Rôle du SRAA dans le remodelage ventriculaire gauche postIDM qui intervient très tôt après sa survenue
–

Efficacité des IEC pour prévenir ce remodelage et ses effets
délétères (travaux expérimentaux de PFEIFFER)
Etudes cliniques ont étudié la place des IEC à la phase aigue de
l’ IDM
–
Consensus 2 GISSI 3 ISIS4 SMILE
– Confirmation d’un effet bénéfique indiscutable en termes de
morbi-mortalité
IEC APRÈS UN INFARCTUS : MORTALITÉ
SAVE, AIRE, TRACE, GISSI-3, ISIS-IV :
diminution significative de la mortalité et de la morbidité post-infarctus.
Méta-analyse (5966 patients)
 SAVE (captopril)
 AIRE (ramipril)
 TRACE (trandolapril)
Mortalité à 35 mois
RR : - 26%
p < 0,0001
Lancet 2000;355(9215):1575-81
Evaluation Clinique Des IEC

Cardiopathies ischémiques avec
dysfonction VG
– Méta-analyse de tous les essais
– Les IEC permettent une réduction de
 Mortalité totale: -26%
 Récidive d’ IDM: -20%
 Évènements cardio-vasculaires: - 25%
Evaluation Clinique Des IEC

Au Terme de toutes ces études:

Les IEC diminuent la mortalité totale des patients
ayant une dysfonction VG




Symptomatique ou non
Que la cardiopathie soit ischémique ou non
Que la prescription débute immédiatement ou quelques jours
après un IDM
Diminution de la mortalité à la phase aigue de
L’IDM

Diminution du risque d’aggravation de l’IC ou
d’hospitalisation
notamment en post-IDM

Réduction du risque de récidive d’ IDM +++
Evaluation Clinique des IEC

Méta-analyse des essais sur l’IC
–
Diminution du risque d’ IDM sous IEC: - 20 à 25 %

–
Bénéfice indépendant de l’action sur la PA


Ampleur du bénéfice fonction de la durée de l’étude
Car supérieur à celui escompté à partir des études
épidémiologiques
Bénéfice constaté chez l’IC
–
–
Donc en présence d’une hyperactivité du SRAA
Peut-il être observé chez le patient au terrain
artériel avéré et/ou à haut risque d’ IDM ??

Vu les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la
genèse de l’athérosclérose
Evaluation Clinique des IEC

Mise en place d’études dont le but été de
mettre en évidence un bénéfice en terme de
morbi-mortalité chez des patients à risque
Cardio-vasculaire mais
– sans INSUFFISANCE CARDIAQUE
–
HOPE QUIET EUROPA PIECE
Etude HOPE

Etude HOPE ( RAMIPRIL 2000)
–
–
–
–
–
9297 Pts > 55 ans
Terrain vasculaire avéré ( coronarien, artéritique, AVC)
et / ou Diabètique avec au moins 1 FDR associé
SANS INSUFFISANCE CARDIAQUE
Patients recevant 10 mg de Triatec vs Placebo suivis
pendant 4.5 ans
Résultats: interruption prématurée de l’étude




–
Réduction du risque d’ IDM +++ : - 20%
Réduction de l’ensemble des évènements CV:- 22%
Résultats significatifs dans tous les sous groupes
Résultat supérieur à ce qui serait attendu par la seule action sur
la PA
Bénéfices dus à l’effet propre des IEC ++++
Etude HOPE
Etude HOPE
Etude HOPE
Etude HOPE
Etude HOPE-TOO
Etude HOPE-TOO
Etude HOPE-TOO
Etude HOPE-TOO
Etude HOPE-TOO
Etude HOPE-TOO
Etude HOPE-TOO
Etude HOPE-TOO
Etude EUROPA
EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery
disesease
Objectif de l’étude
Evaluer si un traitement au long cours par un IEC
(Perindopril), en plus du traitement standard,
réduit les évènements cardiovasculaires dans
une population de coronariens documentés à
bas risque
Critères de sélection

Homme ou Femme > 18 ans

Maladie coronaire documentée
Ancien infarctus (datant de plus de 3 mois)
Angioplastie ou Pontage (datant de plus de 6 mois)
 Preuve coronarographique (sténose  70% d’au moins
une seule artère coronaire)
 En cas de douleurs thoracique chez l’homme: preuve objective d’ischèmie:

Non programmés pour revascularisation

Sans signes cliniques d’insuffisance cardiaque
Objectifs
Objectif primaire

Mortalité CV+ infarctus non fatal + arrêt cardiaque
Objectifs secondaires

Mortalité totale + IDM non fatal+ angor instable +
arrêt cardiaque

Insuffisance cardiaque

Revascularisation (Angioplastie/Pontage)
 A.V.C
Objectif primaire
% Décès CV, IDM non fatal, arrêt cardiaque
14
Placebo
12
10
Perindopril
8
6
14%
4
RRR: 20%
p = 0.0003
12%
2
10%
0
0
1
2
3
4
Taux d’évènement annuel sous placebo : 2.4%
5 Années
IDM fatal & non fatal
(%) 10
Placebo
8
Perindopril
6
4
RRR: 24%
p < 0.001
2
0
0
1
2
3
4
5 Années
Hospitalisations
pour insuffisance cardiaque
Placebo
(%) 2.0
1.5
Perindopril
1.0
0.5
RRR: 39%
p = 0.002
0.0
0
1
2
3
4
5 Années
Analyse par sous-groupes
Perindopril meilleurPlacebo meilleur
RRR (%)
Hommes
19.3
Femmes
22.0
Age  56 ans
27.3
Age 57 - 65
14.3
Age > 65 ans
18.2
ATCD IDM
22.4
Pas d’ATCD IDM
12.1
0.5
1.0
2.0
Analyse par sous-groupes
Perindopril
meilleur
Placebo
meilleur
RRR (%)
Hypertension
18.6
Pas d’ hypertension
19.9
Diabétiques
18.9
Non diabétiques
19.0
AVC/A.I.T
15.8
Pas d’AVC/AIT
19.9
0.5
1.0
2.0
Effets du perindopril chez les patients
traités de façon optimale
En faveur
du
placebo
RRR %
En faveur
du
perindopril
Antécédent de
revascularisation
17
Hypolipémiants
16.3
-bloquants
26.4
0.5
1.0
2.0
PAS À L’INCLUSION
RÉDUCTION DE RISQUE DU CRITÈRE PRIMAIRE
placebo
Coversyl
20%
RRR : 39%
RRR : 17%
RRR : 18%
15%
2745
10%
2722
2788
666
2722
575
Pas d’interaction
entre le traitement
et la PAS :
p=0,464
5%
0%
< 120 mmHg
> 120- < 140 mmHg
> 140 mmHg
PAS
RÉDUCTION DES EVENEMENTS EN CAS
D’ANTÉCÉDENTS DE REVASCULARISATION
6 709 / 12 218 patients (54.9%)
CRITÈRE PRIMAIRE
Taux
d’événements
(%)
RRR : 17%
P = 0.036
IDM
Taux
d’événements
(%)
RRR : 23%
P=
0.015
8,0%
6,6%
7,9%
4,6%
Placebo
Simoons M. ACC Congress 2006.
perindopril
Placebo
perindopril
RÉDUCTION DES ÉVÉNEMENTS
SANS DYSFONCTION VG
Perindopril
En faveur
En faveur
de perindopril
Placebo
P value
du placebo
Mort.CV, IDM, AC
8.3%
9.8%
0.03
Mort. totale,IDM, AC
15%
17.4%
0.008
Mort.CV, IDM
8.2%
9.7%
0.03
Mort.CV, IDM, AVC 9.4%
10.8%
Mort.CV, IDM, revasc.
15.2%
17.5%
0.010
Mort.CV, IDM, angor ins.
12.8%
15.2%
0.005
IDM fatal & non fatal &
Angor instable
10.1%
12.4%
0.004
IDM fatal & non fatal
5.4%
6.7%
0.019
Mortalité totale
5.9%
6.2%
0.51
Mortalité CV
3.6%
3.9%
0.47
0.059
0,6
Bertrand M, Int. J. Cardiol. 2006 in press
0,8
1
1,2
1,4
HOPE vs. EUROPA
Population étudiée
HOPE
EUROPA
Age (années)
66
60
Femmes (%)
27
15
Mal coronaire connue (%)
80
100
Antécéd d’IDM (%)
53
65
Artérite (%)
43
7
AVC/AIT (%)
11
3
Diabète (%)
38
12
Hypertension (%)
47
27
Hypercholestérolémie (%)
66
63
HOPE vs. EUROPA
Traitement initial
HOPE
EUROPA
Antiagreg. plaquett*
76 %
92 %
-bloqueurs
39 %
62 %
Hypolipidémiants
29 %
58 %
69 % à la fin de l’étude
Un traitement plus intensif et plus moderne dans
EUROPA que dans HOPE
* Essentiellement aspirine
Réduction du risque relatif (RRR)
du critère primaire constante
quel que soit le niveau de risque des patients
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Bas risque
Risque moyen
Haut risque
RRR : 17%
RRR : 32%
RRR : 12%
15,4
13,5
9,0
5,3
6,1
4,4
Placebo Coversyl
Placebo Coversyl
Placebo Coversyl
La diminution de risque relatif n’est pas modifiée par le niveau de risque absolu
MÉTA-ANALYSE : HOPE – EUROPA - PEACE
Maladie coronaire stable sans dysfonction VG ni IC
RR & 95% IC
IEC
0.86
Mortalité totale
Placebo
7.8%
8.9%
4.3%
5.2%
5.3%
6.4%
8.7%
10%
0.82
Mortalité CV
- 19%
0.83
IDM
0.85
Mort et IDM
- 20%
0,5
0,75
IEC meilleur
Dagenais G. Lancet. 2006;368:581-588
1
1,25
Placebo meilleur
1,5
MÉTA-ANALYSE : HOPE – EUROPA - PEACE
Maladie coronaire stable sans dysfonction VG ni IC
RRR & 95% CI
IEC Placebo
0,77
Insuffisance cardiaque
2,1% 2,7%
0,88
Revascularisation totale
(angioplastie / pontage)
5,5%
6,6%
2,2%
2,8%
0,74
AVC
0,5
0,75
IEC meilleur
Dagenais G. Lancet. 2006;368:581-588
1
1,25
Placebo meilleur
MÉTA-ANALYSE IEC CHEZ DES PATIENTS
CORONARIENS STABLES SANS DYSFONCTION VG
-10
-8%
P=0.008
-14%
P<0.001
-19%
-18%
P<0.001
P<0.001
-30
-23%
-24%
P<0.001
P<0.001
-42%
-50
P<0.001
* Critère non étudié dans QUIET
Danchin N et al. Arch Int Med. 2006;166:787-796.
** Critère non étudié dans PEACE et CAMELOT
EFFETS DES TRAITEMENTS ASSOCIES AUX IEC SUR LA
MORTALITE CARDIOVASCULAIRE, LES IDM NON
MORTELS OU LES AVC
Sous-groupes
Nombre
de patients
Événement % à
4 ans dans les
groupes placebo
INTERACTION
valeur de p
Antiagrégants plaquettaires +
Antiagrégants plaquettaires Agents hypolipémiants +
Agents hypolipémiants Bêta-bloquants +
Bêta-bloquants Tous les traitements associés
1 seul traitement
2 traitements
aucun traitement
Revascularisation +
Revascularisation Revasc + AAP + hypo. + - bloquants
Revasc sans traitements associés
AAP + hypolipémiants + -bloquants
Dagenais GR et al. Lancet 2006;368:581-88.
Rapport de risque : 95 % IC
Nouvelle indication Février 2006
En plus de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance
cardiaque, un IEC est indiqué également dans la :
“ réduction
du risque d’événements cardiaques
chez les patients ayant un antécédent d’infarctus
du myocarde et/ou de revascularisation ”
Evaluation Clinique des IEC

Tous les IEC ont-ils la même efficacité???
– Quiet (Acuitel)/Peace (Trandolapril)
 Résultas
non significatifs
– Mais



Population témoin à faible risque car amélioration de la prise
en charge
Cohorte insuffisante
Durée de l’étude trop courte
 Avec plus de recul les résultas qui rejoints ceux
observés avec les autres études
ETUDE PILOTE
Mortalité à 1 an variable selon IEC (p<0,001)
La meilleure survie est observée avec le perindopril et le ramipril
•
•
RÉSULTATS
Pilote et al. Ann Intern Med. 2004;141:102-112
ATHÉROSCLÉROSE: PROCESSUS
PHYSIOPATHOLOGIQUE CONTINU EMAILLE
D’ACCIDENTS EVOLUTIFS
Risque
d’évènement
Insuffisance
cardiaque
Ang Inst / IDM ss Q
AIT
AVC
Mort subite
IDM
Angor stable Artérite
Diabète
Facteurs de risque (Hypertension, hyperchol.)
Théroux P et al Circulation 1998; 97:1195–1206
Progression
IEC
UN CONTINUUM DE BÉNÉFICES
↓ Pression artérielle
Production NO : Vasodilatation
Fonction endothélliale
Immédiat
Secondaire
Long terme
Fibrinolyse
↓ PAI-1 ,  tPa
réduction du risque
de thrombose
↓ Prolifération et migration
cellulaire
Stabilisation de la plaque ATS
Histoire naturelle de l’athérosclérose coronaire
Dysfonction
endothéliale
Plaque
d’athérome
Synd cor.
Aigus
Infarctus
AVC
Rupture de plaque:
Signes cliniques++
Dysfonction
VG
Remodelage
Insuff.
cardiaque
Démonstration des bénéfices des IEC
aux différents stades de la maladie coronaire
ASCOT *
Dysfonction
endothéliale
HOPE
QUIET
EUROPA*
PEACE
Plaque
d’athérome
ISIS-IV
SAVE
AIRE
GISSI-3
SMILE
TRACE
SOLVD prevention
SOLVD treatment
V- HeFT I & II
CONSENSUS
PREAMI*
PROGRESS *
Synd cor.
Aigus
Infarctus
AVC
Rupture de plaque
*Étude menée avec le perindopril, seul ou associé
Dysfonction
VG
Remodelage
Insuff.
cardiaque
Bénéfice d’un traitement par
IEC
SOLVD
SAVE
AIRE
TRACE SOLVD
(prev)
HOPE
EUROPA
Tous les coronariens
Conclusions
Les IEC ont démontré leurs bénéfices à tous les stades de la maladie
coronaire, du post - infarctus à la prévention secondaire .
Les IEC sont la pierre angulaire du traitement de la maladie coronaire
stable dans les nouvelles guidelines de l’ESC 2006 avec l’aspirine, et
les statines
Seul traitement qui contrôle le processus athéro-thrombotique,
en dehors du control de FDR
Efficacité indépendante de la baisse tensionnelle
Les IEC ayant fait leurs preuves doivent être privilégiés:
 Perindopril (EUROPA) et Ramipril (HOPE)
Leur utilisation est à généraliser chez tous les patients coronariens
Evaluation clinique

Peut-on améliorer l’efficacité des IEC
–
Place des anti aldostérone: EPHESIUS
(EPLERENONE)

–
Bénéfice supplémentaire (sur la mortalité a la phase aigue de
l’idm(-15%)
Place des ARA2: VALLIANT(valsartan)




En post idm avec dysfonction vg symptomatique ou non
Aussi efficace que iec pour réduire la mortalité totale
donc bonne alternative aux iec avec moins d’efftes secondaires
Pas de benefice supplementaire de l’association iec/valsartan
Contrairement à l’IC
–
Hypothese:
• phase aigue iec suffisant pour s’opposer au remodelage vg
• Phase chronique: echappement au iec car secretion at2
persistante