Dégradation de la M.E.C. et migration
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JONCTIONS, ADHÉSION, MATRICE EXTRA CELLULAIRE Plan I – Jonctions cellulaires II – Adhésion cellulaire III – Matrice extra-cellulaire IV – Intégrines 2 III - LA MATRICE EXTRA CELLULAIRE 3 Définition • Tissu = cellules + espace extra cellulaire • Rempli de macromolécules = matrice extra cellulaire – Protéines – Polysaccharides réseau en contact intime avec la surface des cellules 4 • Cellules entourées de matrice extra cellulaire (bourgeon de membre) Fig 19-33 5 Généralités • Jonctions tissus épithéliaux • Matrice extra cellulaire tissus conjonctifs – MEC > cellules – propriétés physiques des tissus – Quantités très variables • Cartilages, os +++ • Cerveau 6 • Tissu conjonctif sous-jacent à un épithélium Fig 19-34 7 Les différents types de tissus conjonctifs • Calcifiés : os, dents … • Transparents : cornée • Câble : tendon • Lame basale • ... 8 Rôles • Pendant longtemps : charpente inerte • Actuellement : actif et complexe régulation du comportement de la cellule en contact – – – – – – Survie Développement Migration Prolifération Forme Fonction 9 Propriétés • Composition moléculaire complexe • Incomplètement connue • Origine très ancienne • Présent dans tous les êtres pluricellulaires – Cuticule des vers et des insectes – Coquilles des mollusques – Parois des cellules végétales 10 Plan 1. 2. 3. 4. 5. 6. Constituants du tissu conjonctif Substance fondamentale a) b) Glycosaminoglycannes Protéoglycannes a) Action de la cellule sur la matrice extra cellulaire : régulation de l’assemblage des fibrilles de fibronectine par les filaments d’actine intracellulaires Action de la matrice extra cellulaire sur la cellule : guidage de la migration cellulaire par les glycoprotéines de la matrice Collagènes Élastine Fibronectine Matrice extra cellulaire cytosquelette b) 7. 8. 9. Lame basale Matrice extra cellulaire comportement de la cellule Dégradation de la matrice extra cellulaire et migration 11 9 - Dégradation de la matrice extra cellulaire et migration 12 Renouvellement (turnover) des molécules de la matrice extra cellulaire • Involution rapide de l’utérus après l’accouchement • Résorption de la queue du têtard pendant la métamorphose • Migration de cellules à travers la lame basale – Cellules sanguines à travers un vaisseau – Migration des cellules cancéreuses : métastases 13 Protéases de la MEC • Enzymes protéolytiques synthétisées par les cellules elles-mêmes • Deux classes a) Métallo-protéases b) Protéases à sérine • Peuvent dégrader – Collagène – Laminine – Fibronectine • Rôle très facilitant pour la migration des cellules 14 a) Métallo-protéases • Les plus importantes • Dépendent de Ca++ ou Zn++ pour leur activité • Soit très spécifiques – eg : collagénases : sites particuliers de clivage • Soit peu spécifiques 15 b) Protéases à sérine • Présence d’une sérine hautement active dans le site actif 16 Rôle de la protéolyse dans la migration des cellules • Inhibiteur de protéase bloquent la migration • Blocage de la migration de cellules sur du collagène I rendu résistant à la protéolyse par mutation du site de clivage sensible à la collagénase 17 Quatre modes d’action de la protéolyse des protéines de la matrice pour permettre la migration • Se creusent un chemin dans la matrice • Exposition sur les produits du clivage de la protéine de sites de liaison à la cellule, migration (ou les deux) cryptiques • Provoque le détachement de la cellule de sorte qu’elle peut se déplacer • Libération de signaux extra cellulaires qui stimulent la migration de la cellule 18 Les trois mécanismes de base du contrôle étroit de la dégradation de la matrice par les protéases a) Activation locale b) Confinement par des récepteurs de surface c) Sécrétion d’inhibiteurs 19 a) Activation locale • Protéases sécrétées sous forme de précurseurs inactifs • Exemple : plasminogène 20 Plasminogène • Précurseur de protéase inactif • Abondant dans le sang • Activé par des « activateurs du plasminogène » 21 Activateurs du plasminogène • Protéases • Qui clivent le plasminogène • Pour le transformer en plasmine active • Deux types d’activateurs du plasminogène – « Tissue-type plasminogene activator » tPA – « Urokinase-type plasminogene activator » uPA 22 « Tissue-type plasminogene activator » tPA • Utilisé dans les accidents thromboemboliques • Aide à dissoudre le caillot 23 Plasmine • Protéase à sérine • Dérive du plasminogène par clivage • Lyse le caillot sanguin • Clive fibrine, fibronectine, laminine ... 24 Fonctionnement plasminogène Activateur du plasminogène U-PA plasmine 25 b) Confinement par des récepteurs de surface • Présence de récepteurs aux protéases dans de nombreuses cellules • Confinement de l’enzyme aux lieux nécessaires 26 « Urokinase-type plasminogene activator » uPA • Lié aux récepteurs de l’extrémité de l’axone en croissance • Lié au bord avant des cellules en migration (pour se frayer un chemin au cours de la migration) • Aide aussi les cellules cancéreuses à métastaser 27 Importance des protéases liées aux récepteurs de la surface cellulaire Cellule de cancer de prostate humaine fabrique uPA+son récepteur La même cellule forme inactive d’uPA (transfection) Fig 19-63 Les protéases doivent être liées à la cellule pour migrer •Peut se lier à uPA-r •Pas d’activité protéasique 28 c) Sécrétion d’inhibiteurs de protéases • Tissue Inhibitors of Metallo-Proteases (TIMPs) • Inhibiteurs des protéases à sérine : serpins 29 Inhibiteurs de protéases • Sont spécifiques de protéases • Se lient étroitement aux enzymes activés blocage de leur activité 30 Famille des molécules d'adhésion cellulaire (CAM) 31
