DES-oct-2012
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SYNDROME DE L’INTESTIN IRRITABLE : PHYSIOPATHOLOGIE, IMPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES Journées DES Octobre 2012 Plan Définition Physiopathologie Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Centrale : Périphérique : Mécanismes de contrôle de la douleur : médullaires ou corticaux Dysfonction du système nerveux autonome Troubles de la perméabilité intestinale et micro inflammation Anomalies du microbiote Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques Implications thérapeutiques Conclusion Définition : Critères de Rome III Symptôme MAJEUR = Douleur abdominale Au moins 2 des caractéristiques suivantes : Amélioration par la défécation Modification de la fréquence des selles Modification de la consistance des selles CHRONIQUE : Prévalence : 5–15% évolution supérieure à 6 mois seuls 25% consultent RECURRENT : survenant > 3 jours par mois au cours des 3 derniers mois Sous-groupes : en fonction de la consistance des selles Physiopathologie : 1. 2. 3. 4. Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques Physiopathologie MULTIFACTORIELLE Facteurs Psychologiques (Epi)génétiques Troubles de la motricité Troubles du transit Hypersensibilité viscérale Douleur, ballonnement Physiopathologie : 1. 2. 3. 4. Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques Hypersensibilité viscérale CENTRALE: Médullaire et corticale 1/2 3/trouble de l’intégration des messages sensitifs du système nerveux central supra spinal Cortex préfrontal Cortex cingulaire Thalamus Bulbe 1/sensibilisation des neurones afférents du système nerveux entérique Hypersensibilité 2/hyperexcitabilité des neurones de la corne postérieure de la moelle Corne postérieure Tube digestif J Psychiatry et al. Neurosci 2001 Hypersensibilité viscérale CENTRALE: Médullaire et corticale 2/2 4/inhibition des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau spinal J Psychiatry et al. Neurosci 2001 Hypersensibilité viscérale CENTRALE: Système nerveux autonome Système nerveux autonome : HYPERactivité système nerveux SYMPATIQUE HYPOactivité système nerveux PARASYMPATIQUE Système nerveux entérique : Plexus sous muqueux Ganglion sous muqueux Plexus myentérique Ganglion myentérique Tillisch et al. Gut 2005 fonction sensitivomotrice de l’intestin Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Neurotransmission de la douleur Muqueuse Bol alimentaire Cellules enterochromaffines 5HT3 RP Plexus sous muqueux Neurones extrinsèques Plexus myentérique Couche longitutinale Couche circulaire Douleurs Bueno et al. GECB 2009 Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Perméabilité intestinale et micro inflammation 1 Stimulus antigénique Cellules enterochromaffines Antigènes 2 activation du mastocyte 4 Micro inflammation 3 Augmentation de la perméabilité • 5HT3 RP • • Activation de nocicepteurs silencieux Sensibilisation des terminaisons sensitives Altération des jonctions serrées : ZO-1, claudine, occludine Douleurs Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Perméabilité intestinale et micro inflammation PROTEASES (Gecse et al Gut 2008) DEGRADATION ACCRUE PAR LE PROTEASOME (Coeffier AJG 2010) MEDIATEURS SOLUBLES (Piche et al Gut 2009) STRESS (Ait-Belgnaoui Pain 2005) Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Le rôle du microbiote Anomalies QUALITATIVES Anomalies QUANTITATIVES Hyper expression des « Toll Like » Récepteurs 2 et 4 au niveau colique Micro inflammation 5HT3 RP Douleurs Belmonte-Zalar L et al. UEGW 2011 Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Le rôle du microbiote Dysbiose Troubles du métabolisme des acides biliaires Altération de la fermentation endoluminale Malabsorption troubles moteurs Mutation TGR5 ( récepteur aux acides biliaires localisé sur le système nerveux entérique) => Troubles moteurs et sensitifs 5HT3 et 4 RP Gaz 5HT3 RP H Duboc et al. SNFGE 2011 C. Chassard et al. Aliment Pharmacol Ther 2012 Camilleri et al. Neurogastroenterol Motil 2011 Physiopathologie : 1. 2. 3. 4. Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques Troubles de la motricité : Neurotransmission du réflexe péristaltique Bol alimentaire Muqueuse Cellules enterochromaffines 5HT4 RP Plexus sous muqueux Neurones intrinsèques Plexus myentérique Couche longitutinale Couche circulaire Péristaltisme Contraction Relaxation Troubles de la motricité Diarrhée Constipation Réponse gastrocolique ↑ ↓ Contractions segmentaires coliques ↓ ↑ Contractions propulsives coliques (CMM) ↑ ↓ Physiopathologie : 1. 2. 3. 4. Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques Facteurs psychologiques Troubles anxieux Paniques Dépressions Etats de stress post traumatiques ACTIVATION de l’axe HYPOTHALAMO-HYPOPHYSE-SURRENALE HYPERACTIVITE SYMPATHIQUE TROUBLES DE L’INTEGRATION DES MESSAGES SENSITIFS DOULOUREUX Cortisotropine releasing factor (CRF) TROUBLES MOTEURS HYPERSENSIBILITE Facteurs (épi)génétiques Facteurs EPIGENETIQUES : Environnement Facteurs GENETIQUES : Polymorphismes Facteurs alimentaires, infections intestinales, stress chronique Gènes de la SEROTONINE Gènes de l’IL10 et 6 TROUBLES MOTEURS HYPERSENSIBILITE Facteurs épigénétiques : facteurs alimentaires Polysaccharides et polyols mal résorbables (FODMAPS) Lactose-Fructose-Fructo-oligosaccharides-Oligo-saccharides-Polyols Reflexe gastrocolique excessif Malabsorption de ces sucres (notamment du fructose) au niveau de l’intestin grêle Diffusion d’eau dans le grêle Production de gaz Implications thérapeutiques : Au cerveau Du milieu intra luminal ------------ Au muscle Action sur le milieu luminal : Conseils diététiques SII Constipation SII Diarrhée Enrichissement en fibres ?? Régimes d’éviction : discuté FODMAPS Activité sportive Johannesson E et al. J Gastroenterol 2011 Park et al. Neurogastroenterol Motil 2006 Gibson J et al. Gastroenterol Hepatol 2010 Action sur le milieu luminal : Correcteurs du transit Laxatifs osmotiques Absorption d’eau dans la lumière intestinale Ralentisseurs du transit Augmentation du temps de contact (colique) Augmentation du flux hydro-électrolytique (lumière intestinale -> pôle plasmatique de l’entérocyte) Ramollissement des selles Favorise l’absorption Augmente la consistance des selles Bijkerk et al. Aliment Pharmacol Ther 2004 Drossman et al. Gastroenterology 2005 Action sur le milieu luminal : Argile : Montmorillonite bedellitique = BEDELIX Fixation des toxines microbiennes non résorbées Antigènes Absorption de l’eau, et des gaz Argile naturelle Ducrotte P et al. Aliment Pharmacol Ther 2005 Action sur le milieu luminal : Probiotiques ?? 1 1) Effets antimicrobiens Antigènes mastocyte 2 Augmentation de la perméabilité 3 Micro inflammation pH Sécrétion de substances à action antimicrobienne 2) Effets sur la barrière Réduction de la perméabilité intestinale 3) Immunomodulation : Diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires Moayyedi P et al. Gut 2010 Action sur le milieu luminal : Antibiotique non absorbable, la RIFAXIMINE ?? Antibiotique à large spectre : action sur les an/aérobies Gram positifs et négatifs Action endoluminale quasi exclusive Posologie : 550 mg x 3/j, 14 jours Pimentel et al. NEJM 2011 Action sur l’inflammation : KETOTIFEN ?? MESALAZINE ?? 1 Stimulus infectieux Antigènes 2 activation du mastocyte KETOTIFEN 3 Augmentation de la perméabilité MESALAZINE 4 Micro inflammation Klooker TK et al. Gut 2010 Corinaldesi R et al. Aliment Pharmacol Ther 2009 Action sur la sérotonine : Antidépresseurs tricycliques (1/2) Cortex préfrontal Cortex cingulaire Thalamus Bulbe Tricycliques Corne postérieure Tube digestif Lee KJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2005 Action sur la sérotonine : Antidépresseurs tricycliques (2/2) 3/ Down régulation de la quantité de la sensibilité du récepteur de la sérotonine Cellules enterochromaffines neurones extrinsèques SERT 1/ Inhibition de la recapture de la sérotonine 2/ de la sérotonine dans la fente synaptique Douleurs Action sur la sérotonine : Agoniste hyper sélectif 5HT4 (prucalopride) ?? Cellules enterochromaffines neurones intrinsèques Péristaltisme Bradelette et al. DDW 2003 Action sur la sérotonine : Antogonistes 5HT3 (Alosétron) Efficace Mais effets vasculaires délétères (colite ischémique grave) (1/350 soit 0.3%) Action sur les fibres musculaires : Antipasmodiques Diarrhée Constipation Réponse gastrocolique ↑ ↓ Contractions segmentaires coliques ↓ ↑ Contractions propulsives coliques (CMM) ↑ ↓ Action sur les facteurs psychologiques Thérapie cognitivo-comportementale Hypnose Gonsalkorale et al. Gut 2003 Ford AC et al. Gut 2009 Conclusion Facteurs ± ttt psychologique Psychologiques ± Régimes (Epi)génétiques Troubles du de transit Correcteurs la motricité Antispasmodiques Troubles du transit Argile ±Hypersensibilité Antidepresseurs viscérale ± Probiotiques ± ATB Douleur, ballonnement
