Hépatite C : enfin un modèle au plus proche des cellules du foie

8 juillet 2010
Hépatite C : enfin un modèle au plus proche des cellules du foie humain
600 000 à 800 000 cas d’hépatite C sont recensés en France, faisant de cette maladie du foie
un problème de santé publique majeur. Pour la première fois, l’équipe de recherche
« Virologie de l'Hépatite C » de l’Université Paris Descartes, dirigée par Arielle Rosenberg,
a réussi à cultiver le virus de l’hépatite C dans des cellules hôtes correspondant au modèle
le plus proche des cellules du foie humain. Ces résultats ouvrent la voie à la mise au point
de nouveaux médicaments prenant en compte le métabolisme particulier du foie.
Le virus de l’hépatite C a été découvert en 1989 par une approche de biologie moléculaire,
impliquant des étapes de clonage et de séquençage. Ce n’est qu’en 2005 que les
scientifiques ont enfin cultivé le virus, dans une lignée de cellules cancéreuses du foie
appelée Huh7. Ces travaux ont permis une meilleure compréhension des différentes étapes
du cycle de multiplication du virus de l’hépatite C. Cependant ce modèle reste fortement
limité car il s’éloigne de la physiologie normale des cellules du foie par de nombreux
aspects, notamment l’absence ou le très faible métabolisme des drogues dont l’alcool et les
médicaments. Cela est d’autant plus problématique au vu du retrait récent de plusieurs
nouveaux médicaments antiviraux par ailleurs prometteurs suite à la constatation de leur
toxicité lors des essais cliniques – toxicité qui n’avait pas pu être anticipée in vitro.
Afin d’obtenir un modèle cellulaire le plus proche de l’in vivo, Philippe Podevin et Arnaud
Carpentier de l’équipe « Virologie de l'Hépatite C » de l’Université Paris Descartes ont utilisé
des cellules hépatiques primaires humaines. Après infection de la culture cellulaire par le
virus de l’hépatite C, les scientifiques ont observé le cycle complet du virus et démontré
l’importance de ce modèle par rapport à celui de la lignée cellulaire Huh7. En effet, des
composants du sang qui sont normalement produits par le foie, tels que l’albumine et les
transporteurs du cholestérol ou VLDL (lipoprotéines de très basse densité), sont sécrétés
par les hépatocytes humains primaires mais peu ou pas par les cellules Huh7. De plus,
« contrairement aux particules virales sortant des cellules Huh7, les particules virales
sortant des hépatocytes humains primaires sont associées aux VLDL comme cela est le cas
chez les malades atteints d’hépatite C », explique Arielle Rosenberg, maître de conférences
à l’Université Paris Descartes et médecin virologiste à l’hôpital Cochin.
Grâce à ces recherches, il sera possible de réaliser une ultime validation in vitro des
médicaments contre l’hépatite C avant les essais cliniques. Les effets couplés de l’hépatite C
et de l’alcool pourront également être étudiés ; ce phénomène est fréquent dans la
population française et aboutit à des complications sévères. Enfin, ce modèle pourra être
utilisé afin de tester des prodrogues, c'est-à-dire des molécules inactives qui, une fois
métabolisées par le foie, libéreront le médicament in situ. Deux avantages à cette
technique : un meilleur ciblage des cellules infectées et la réduction des effets secondaires,
puisque la molécule ne devient active que dans le foie.
Ces travaux ont pu être réalisés grâce au soutien de l’Agence nationale de recherches sur le
sida et les hépatites virales (ANRS).
Publication
Production of infectious hepatitis C virus in primary cultures of human adult
hepatocytes
Gastroenterology
doi:10.1053/j.gastro.2010.06.058