reponse inflammatoire

REPONSE INFLAMMATOIRE
LES MECANISMES
Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2
Université de Lille – Nord de France
REPONSE INFLAMMATOIRE
Définition et Objectifs ENC
DEFINITION : SIGNAL D’ALERTE (protection ou aggression)
 PREVALENCE +++ (25 à 30%)
 SIGNE D’APPEL +++
URGENCE / GRAVITE
OBJECTIFS ECN
1 - EXPLIQUER LES PRINCIPAUX MECANISMES DE LA REACTION INFLAMMATOIRE ET LES
POINTS D’IMPACT DES THERAPEUTIQUES ANTI-INFLAMMATOIRES
2 – EXPLIQUER LES MANIFESTATIONS BIOLOGIQUES ET CLINIQUES D’UN SYNDROME
INFLAMMATOIRE AIGU OU CHRONIQUE
3 – ARGUMENTER LES PROCEDURES DIAGNOSTIQUES DEVANT UN SYNDROME
INFLAMMATOIRE BIOLOGIQUE OU UNE VS ELEVEE INEXPLIQUEE
REACTION INFLAMMATOIRE
Plan
MECANISMES
 REACTION LOCALE
 REACTION GENERALE
SEMEIOLOGIE
SIGNES CLINIQUES
 CONTEXTE EVIDENT
EG
INFECTION
 ENQUETE
INFECTION
CANCER
CANCER
BRULURES…
MALADIE DE SYSTEME
SIGNES BIOLOGIQUES
 HEMOGRAMME
 VS
ELECTROPHORESE « PROFIL PROTEIQUE »
THROMBOSE
DEFINITION DE LA REACTION
INFLAMMATOIRE
ORIGINE
EXOGENE
(Infection)
ENDOGENE
(Ischémie, cristaux d’urate…)
SIGNAL DE DANGER
LOCALE
Aigue ou chronique
(exemple : une plaie infectée)
ADAPTEE
Défense / Réparation
REPONSE
INADAPTEE
Maladies inflammatoires
Spécifiques d’organe ou systémiques
GENERALE
Suraiguë
(exemple : le choc septique)
3 Séquences d’événements
1) Une phase d’initiation (effecteurs primaires)
2) Une phase d’amplification (effecteurs secondaires)
3) Une phase de résolution efficace ou inefficace
SIGNES LOCAUX
Douleur, Rougeur, Chaleur, Oedème
SIGNES GENERAUX
Fièvre, Amaigrissement, Asthénie
Insuffisance circulatoire
REACTION LOCALE AIGUE OU CHRONIQUE
LES MECANISMES
INITIATION DE LA REPONSE
 Libération de médiateurs nociceptifs (bradykinine) : DOULEUR
 Libération de médiateurs vasoactifs : LA PHASE VASCULAIRE
 Etape brève de vasoconstriction artériolaire
 Puis vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire : DOULEUR –
OEDEME – CHALEUR - ROUGEUR
BRADYKININE (système contact)
Vasoperméabilité – douleurs
C2-KININE
(Système complément)
SEROTONINE (Plaquettes)
vasoconstriction
MEDIATEURS
NO
(Cellules inflammatoires)
VASOACTIFS
HISTAMINE
(Mastocyte)
CYTOKINES
(Plaquettes, cellules endothéliales)
Exemple de la plaie cutanée
Brèche vasculaire
1) Arrêter l’hémorragie
2) Passage de facteurs plasmatiques
Bradykinine (activation du système complément)
Histamine (mastocytes)
Caillot de fibrine (Colmatage)
Plasmine (Fibrinolyse)
Activation du complément
Libération de facteurs vaso-actifs et chimiotactiques
Expression des molécules d'adhérence
Événement + tardif
Cytokines (Cellules endothéliales )
Événement précoce
Sérotonine (Plaquettes)
3) Recrutement et activation des cellules inflammatoires (mobilisées ou résidentes)
Polynucléaires neutrophiles (sang), monocytes (sang)/ macrophages (tissus), mastocytes
Phase cellulaire de la réponse inflammatoire
amplification
Recrutement et pré-activation des cellules inflammatoires
Roulement ("Rolling")
Sucres
Sélectines
Etalement ("Flattening")
Intégrine
Super famille
des Ig
"Migration transendothéliale"
Matrice
Facteurs chimiotactiques
Ils recrutent et pré-activent
Action  ciblée
•Leucotriènes
•Prostaglandines
•Anaphylatoxines (C3a, C5a)
•Cytokines
Action + ciblée
•IL-8  neutrophiles
•MCP-1  monocytes
•éotaxine  éosinophiles
Molécules d'adhérence
(site d'expression)
Ligands
(site d'expression)
Sélectine
L-Sélectines
(cellule circulante)
E-Sélectines
(cellule endothéliale, plaquettes)
P-Sélectines
(Cellule endothéliale, plaquettes)
Intégrines (cellule circulante)
b2 Intégrines
LFA-1
Mac – 1 (CR-3)
CR-4 (p150-95)
b1 Intégrines
b7 Intégrine
GLyCAM – 1, CD34, MAdCAm - 1
(cellule endothéliale)
ESL-1
(cellule circulante)
PSGL-1
(cellule circulante)
Cellule endothéliale
ICAM – 1
ICAM – 1 ICAM – 2
ICAM - 1
VCAM – 1
VLA-4 (a4b1)
VLA-6 (a6b1)
a4b7
Superfamille des immunoglobulines
PECAM (CD31)
Matrice
Fibrinogène
MAdCAm – 1, CD62-L
CD31
ICAM-1
LFA-1
CD44
Acide hyaluronique
Autre
Fibronectine
Laminine
Fibronectine
Phase cellulaire de la réponse inflammatoire - Amplification
Activation des cellules inflammatoires
Cytokines
Action auto- ou paracrine
Fractions du
complément
Chimiokines
Médiateurs
lipidiques
Cellule
inflammatoire
Immunoglobulines
Amines
chimiotactiques
Protéines
cationiques
Neuropeptides
Médiateurs
lipidiques
•PG
•LT
•PAF
Cytokines
Chimiokines
•Survie
•Apoptose
•Nécrose
(formation du pus)
Conséquences
•Inflammation
- Protéines
•Défense
cationiques
Cellule
- Protéases
inflammatoire
- Radicaux libres
Amines
vasoactives
•Histamine
•Sérotonine
Peptides vasoactifs
Réponse inflammatoire : les médiateurs
 Amines vasoactives : histamine, sérotonine
 Peptides vasoactifs
Déjà actifs et stockés (dégranulation mastocytaire)
Ou activés : exemple des kinines
 Système du Complément
Recrutement et activation cellulaire (inflammation)
Opsonisation (défense)
Lyse (défense)
 Médiateurs lipidiques
Actifs sur les vaisseaux, les fibres musculaires lisses… (inflammation)
Recrutement et activation cellulaire (inflammation)
 Cytokines
 Chimiokines
Recrutement et activation cellulaire (inflammation)
 Protéases
Facilite la migration des cellules dans la matrice(inflammation)
Rôle dans le remodelage tissulaire (réparation)
Rôle dans la défense de l’hôte
MEDIATEURS
DÉFENSE
 CASCADES PROTEOLYTIQUES /
PROTEOLYSE MATRICIELLE
 DESEQUILIBRES : OANH –
EMPHYSEME…
PROTEASES
SERINE-PROTEASES
METALLO-PROTEASES
SERPINS
TIMPs
PROTEINES CATIONIQUES – GRANULAIRES
PRODUCTION DE RADICAUX LIBRES OXYGENES ET NITRES
 DESEQUILIBRES : « STRESS »
OXYDANT « STRESS » VASOMOTEUR
(NO)
O2
No
ANTIOXYDANTS
INFLAMMATION
MEDIATEURS LIPIDIQUES PAF/ACETHER LT
CYTOKINES ET CHEMOKINES
PG
Dégâts collatéraux
MEDIATEURS
O2°NAPDH oxydase
H2O2
O2°= oxygène singulet
1OH°
Toxicité +++
Myéloxydase
H2O2 + Cl
HOCl (acide hypochloreux
= eau de Javel)
1OH°
NO° (nitrosonium)
Monoxyde d'azote (NO)
NO Synthase
(inductible)
Ions nitroxyles (NO-)
Peroxynitrite (ONOO-)
Dioxyde d'azote (NO2)
MEDIATEURS
Phospholipides de membrane
Phospholipase A2
Lyso-paf
Phospholipases A2
Acide arachidonique
Voie
Lipo-oxygénase
Acetyl Transférase
Voie
Cyclo-oxygénase
LTA4
PAF-acether
PG = Prostaglandines
LT = Leucotriènes
Tx = Thromboxane
PGD2
PGE2
PGF2
PGI2
TXA2
LTB4
5-HETE
LTC4
LTD4
LTE4
Points d’impact des thérapeutiques
Anti-inflammatoires (1)
1
2
3
4
5
Points d’impact des thérapeutiques anti-inflammatoires (2)
Médiateurs
Cytokines et chimiokines
Récepteur /
Émetteur de signaux
Régulation
Amplification
de la réponse
inflammatoire
Activation
Autocrine
Cytokine
Récepteur
Cellule
inflammatoire
Compétiteur
(IL-1Ra)
Récepteur
soluble
Paracrine
Ac anti- cytokine
Ac anti- récepteur
Médiateurs
Cytokines et chimiokines
Anti-inflammatoires
IL-10
TGF-b
IL-1RA
IL-12
IL-18
IFN-g
TNF
IL-1
IL-6
Pro-inflammatoires
UNE CYTOKINE
PRO INFLAMMATOIRE : IL17
IL 23
TGFb IL6
(survie expansion)
IL 17
CD4+
TH17
INF g
(inflammation)
Cytokines et réponse inflammatoire
Relation VS, EP, profil protéique
SNC
Foie
Fièvre
Protéines
de l’inflammation
CRP
Haptoglobine
Collectines...
(somnolence)
(anorexie)
Amaigrissement
Cytokines
pro-inflammatoires
Moelle osseuse
Hyperleucocytose
Cellules
- Chimiotactisme
- Libération de :
•chimiokines, cytokines
•protéases
•protéines cationiques
•médiateurs lipidiques
•radicaux libres
Vaisseaux
Migration, diadépèse, activation cellulaire,
afflux cellulaire
Effets du TNFa dans le choc septique
Nécrose ischémique
Acidose métabolique
Fièvre
Troubles de
la coagulation
Métabolisme
du NO
Hypotension,
Cytotoxicité
Augmentation des lactates
TNFa
=
Cytokine expérimentale
du choc
Augmentation des
catécholamines
Perturbations
métaboliques
Hypotension
Hyper- puis hypoglycémie
Rein
Insuffisance
rénale
Syndrome de détresse
respiratoire
Poumon
Souffrance
viscérale
Coeur
Défaillance
myocardique
Hypocalcémie
SNC
Somnolence
confusion
coma
SIGNES CLINIQUES
SIGNES LOCAUX
• Douleur
• Rougeur
• Chaleur
• Oedème
SIGNES GENERAUX
• Fièvre
• Amaigrissement
• Asthénie
• Insuffisance circulatoire
SYNDROME INFLAMMATOIRE : EXAMENS
COMPLEMENTAIRES
• Guide : Clinique - Terrain
• Examens de première intention
NFS - VS
EP (Electrophorèse des protéines sériques), Profil protéique
BH (Bilan hépatique)
Hémocultures
ECBU
Radiographie de thorax
• Examens de seconde intention
 DEPENDENT DE L’ORIENTATION DIAGNOSTIQUE
SIGNES BIOLOGIQUES
1. HEMOGRAMME
ANEMIE INFLAMMATOIRE (SITUATION CHRONIQUE)
 RAREMENT < 8 g/dl
 AREGENERATIVE : NUMERATION DES RETICULOCYTES (< 80 000/mm3)
 NORMO ou MICROCYTAIRE (volume globulaire moyen)
 NORMO ou HYPOCHROME (concentration corpusculaire moyenne en Hb)
 HYPOSIDEREMIE
FERRITINEMIE  ( CARENCE MARTIALE)
+ TRANSFERRINEMIE BASSE
HYPERLEUCOCYTOSE
 IL8 ET NEUTROPHILES
(THROMBOCYTOSE)
SIGNES BIOLOGIQUES
2. VITESSE DE SEDIMENTATION
FEMME
VS
HOMME
AVANT 50 ANS
 15 mm/h
 20 mm/h
APRES 50 ANS
 20 mm/h
 25 mm/h
VS ELEVEE
GROSSESSE
3ème TRIMESTRE
(40-50 mm/h)
PRISE D’OESTROPROGESTATIFS
ANEMIE
HYPERGAMMAGLOBULINEMIE
SYNDROME NEPHROTIQUE – INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
HYPERLIPEMIE
VS FAUSSEMENT NORMALE
 CRYOGLOBULINEMIE
VS
CRP
FIBRINOGENE



SD INFLAMMATOIRE



ABSENCE DE SD INFL



GROSSESSE
SIGNES BIOLOGIQUES
3. ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES
SD INFLAMMATOIRE : a1 et a2 GLOBULINES 
HYPERGAMMAGLOBULINEMIE
 MONOCLONALE
 POLYCLONALE
- MAI (LED. GS. PR…)
- HEPATOPATHIES CHRONIQUES
- INFECTIONS CHRONIQUES
- LYMPHOMES
- SARCOIDOSE
SIGNES BIOLOGIQUES
4. « PROFIL PROTEIQUE »
PRI ET AMPLITUDE DE VARIATION (AV)
 TAUX : ELEVE : BAS
 REPONSE : RAPIDE – LENTE
DEMI-VIE : COURTE - LONGUE
AV
++++
++
+
PRI 
CRP
FIBRINOGENE
C
ALBUMINE 
TRANSFERRINE 
CRP  : LED EN POUSSEE
HAPTO  : HEMOLYSE
FIBRINOGENE  : CIVD
C  : CIC
SYNDROME INFLAMMATOIRE :
PRINCIPALES CAUSES
INFECTIEUSES
NEOPLASIQUES
• Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens
• Cancers solides
VASCULARITES
MAI
NECROSES
• Escarres, nécroses tumorales
MALADIES THROMBO-EMBOLIQUES
AUTRES MALADIES INFLAMMATOIRES
• Foie : Cirrhoses et hépatites chroniques
(IgG : HCA ; IgA : alcool : bloc b-g ; IgM : CBP)
• Intestins : Crohn – RCH …