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Effets thérapeutiques
des cures thermales.
Approche méta-analytique
Patrice NONY, Michel CUCHERAT,
Jean-Pierre BOISSEL
Service de Pharmacologie Clinique, EA 3736
Hôpital Cardiologique, Lyon, FRANCE
Plan
•Objectif
•Méthodes
•Résultats
•Commentaires
•Perspectives
Patrice NONY
Pharmacologie Clinique
EA 3736
Hôpital Cardiologique
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Objectif
•Donner une estimation quantitative de l’efficacité des
interventions non pharmacologiques se rapportant au
thermalisme
•Ces estimations sont obtenues à partir d’une collecte la
plus exhaustive possible des « données actuelles de la
science » (DAS) disponibles concernant l’efficacité de
ces interventions et de leurs synthèses
Patrice NONY
Pharmacologie Clinique
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Hôpital Cardiologique
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Méthodes
•Recherche documentaire
•Présélection des articles
•Sélection des essais cliniques
•Réalisation des méta-analyses
•Interprétation des résultats des méta-analyses
Patrice NONY
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Recherche documentaire
•bases de données informatisées :
« Medline », « Embase », « Amed » et « Sciences Direct »,
sans limitation de date et de langue.
•mots clés :
– « balneology », « balneotherapy », « thalassotherapy »,
« hydrotherapy », « spa therapy »,
– et « randomized controlled trial », « controled clinical trial »,
« randomised », « randomized », « clinical trial » et
« random ».
Patrice NONY
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Base de
données
Equation de recherche
Nombre de
réf.
PubMed
# 1 = randomized controlled trial [PT] or controlled clinical trial [PT] or randomised [TIAB] or
randomized [TIAB] or clinical trial [PT] or random* [TIAB]
650507
PubMed
Balneology or balneotherap* or thalassotherap* or hydrotherap* or spa therapy
12322
PubMed
(balneology or balneotherap* or thalassotherap* or hydrotherap* or spa therapy) AND (#1)
649
Embase
#2= randomized AND controlled AND trial OR controlled AND clinical AND trial OR randomised
OR randomized OR clinical AND trial OR random* AND ([controlled clinical trial]/lim OR
[randomized controlled trial]/lim)
399125
Embase1
Balneology or balneotherap* or hydrotherap* or (spa therapy)
12237
Embase
(Balneology or balneotherapy or hydrotherap* or (spa therapy)) AND #2
567
Sciences
Direct
#3 = (randomised or randomized or (randomize AND controlled AND trial) or (randomised AND
clinical AND trial) or random*)
<10 000
Sciences
Direct
(balneology or balneotherapy or hydrotherapy or (spa therapy))
139
Sciences
Direct
(balneology or balneotherapy or hydrotherapy or (spa therapy)) AND #3
14
Amed
#4 = ((randomized controlled trial) or random allocation)
292
Amed
Balneology or balneotherapy or hydrotherapy
505
Amed
(Balneology or balneotherapy or hydrotherapy)) AND #4
7
Recherche documentaire (suite)
– Consultation d’un catalogue spécifique
« Catalogue raisonné de la documentation médicale thermale depuis
1985 » Graber-Duvernay B et Françon A. ; 2003
– Consultation de journaux spécialisés (recherche manuelle)
•La Presse Thermale et Climatique,
Société Française d’Hydrologie et de Climatologie Médicales – Paris
(années 2005, 2004, 2003 et 2002).
•Journal of American Physical Therapy Association
(années 2006, 2005, 2004, 2003 et 2002).
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Présélection des articles
• Seuls les articles susceptibles de correspondre à des
essais contrôlés randomisés ont été présélectionnés :
– d’abord sur lecture des titres des articles
– puis sur la lecture des abstracts des articles.
•Après lecture des 983 abstracts, 162 références ont
initialement été retenues et incluses dans une base de
données (logiciel Reference Manager®).
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Recherche des méta-analyses
•Mots clés :
« balneology », « balneotherapy », « hydrotherapy », « spa therapy », « health
resort », « mineral water therapy »,
et « systematic review », « meta-analysis », « overview » et « meta analysis ».
•Bases de données :
« Pubmed », « Embase », « Amed » et « Sciences Direct », « Cochrane »
(The Cochrane Library, Issue 2, 2006.Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd).
•119 références obtenues, 28 méta-analyses retenues.
•Ces références ont été utilisées pour vérifier et compléter le cas
échéant notre recherche des essais randomisés.
Patrice NONY
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Recherche des essais en cours
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Action Medical Research
Medical Research Council (UK)
NHS Trusts Clinical Trials Register
National Health Service Research and Development Health Technology Assessment Programme (HTA)
British Heart Foundation
National Health Service Research and Development Programme 'Time-Limited' National Programmes
CTSU - trials being randomised by the Clinical Trial Service Unit, Oxford
National Health Service Research and Development Regional Programmes
National Institutes of Health (NIH) - records held on NIH ClinicalTrials.gov website.
Cardiosource
National Research Register (UK)
GlaxoSmithKline
Schering Health Care Limited
Hong Kong Health Services Research Fund
Sir Jules Thorn Charitable Trust
South Australian Network for Research on Ageing
The Health Foundation
US Department of Veterans Affairs Co-operative Studies Program
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Critères de sélection des essais
•Allocation aléatoire des traitements (masquée ou non) ;
•Critère de jugement clinique ;
•Suivi des patients réalisé en double aveugle, en simple
aveugle ou en ouvert ;
•Durées de suivi et de traitement des patients pertinentes ;
•Le taux de perdus de vue n’a pas constitué un critère de sélection a
priori.
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Critères de jugement
•Les critères de jugement sont de nature exclusivement clinique.
• Tout critère intermédiaire non directement perceptible par le
patient a été volontairement exclu.
•Compte tenu de la disparité des essais réalisés, et ce même au sein
de chaque discipline, il a été le plus souvent impossible de trouver
un critère commun pouvant être considéré pour une méta-analyse
donnée. En pratique, notamment pour le critère « douleur », un
critère « de synthèse » a été construit a posteriori et reconstitué
empiriquement à partir des données disponibles dans chaque essai.
Patrice NONY
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Résultats présentés pour chaque méta-analyse
•Logiciel EasyMA.net
•Calcul d’un effet commun et test d’association
•Test d’homogénéité
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Résultats présentés pour chaque méta-analyse
mortalité totale
Relative risk, fixed model
Bilateral CI, 95% for trials, 0% for MA
RR
[ bi ; bs ]
A
1.211 [ 0.528; 2.774]
B
0.900 [ 0.376; 2.152]
D
0.862 [ 0.583; 1.275]
I
0.762 [ 0.645; 0.900]
Total
0.791 [ 0.682; 0.918]
Cochran Q het. p=0.69
Rel. Risk
Patrice NONY
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0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
2.4
2.6
2.8
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Résultats présentés pour chaque méta-analyse
mortalité totale
Relative risk, fixed model
Bilateral CI, 95% for trials, 0% for MA
RR
[ bi ; bs ]
A
1.211 [ 0.528; 2.774]
B
0.900 [ 0.376; 2.152]
C
1.429 [ 0.914; 2.233]
K
0.855 [ 0.666; 1.097]
H
0.658 [ 0.511; 0.848]
Total
0.835 [ 0.712; 0.979]
Cochran Q het. p=0.045
Rel. Risk
Patrice NONY
Pharmacologie Clinique
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0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
2.4
2.6
2.8
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Effet standardisé ou « effect size »
Par définition, l’effet standardisé est la différence des
moyennes standardisées sur l’écart-type commun aux
deux groupes :
1   0


Patrice NONY
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Effet standardisé ou « effect size »
Différence qui existe entre la distribution des valeurs du critère de
jugement dans le groupe contrôle et celle des valeurs dans le
groupe expérimental.
Exemple (ES=1) : le patient moyen sous traitement occupe un rang
où seulement 16% des sujets ont spontanément, avant traitement,
une valeur du critère de jugement supérieure.
Patrice NONY
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Résultats présentés pour chaque essai
La grille d’évaluation dérivée de celle de Boutron et al
(Boutron I, Moher D, Tugwell P, Giraudeau B, Poiraudeau S, Nizard R, Ravaud P. A checklist
to evaluate a report of a nonpharmacological trial (CLEAR NPT) was developed using
consensus. J Clin Epidemiol. 2005 Dec;58(12):1233-40.).
•pour les aspects positifs :
–
–
–
–
–
la détermination de l’effet traitement par comparaison à un groupe contrôle
l’allocation aléatoire des traitements
l’utilisation du traitement testé de manière appropriée
l’utilisation du traitement comparateur de façon optimale (dose, régime, etc.)
la durée suffisante de traitement/suivi pour l’évaluation de l’efficacité du
traitement
– l’utilisation d’outils de mesure validés et performants
– la durée suffisante de traitement/suivi pour l’évaluation de la sécurité du
traitement
Patrice NONY
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Résultats présentés pour chaque essai
•pour les aspects négatifs :
– l’insuffisance de la description des méthodes de randomisation pour juger de
l'absence de biais de sélection
– le risque de biais par absence d’aveugle des évaluateurs du critère de jugement
– le risque de biais par absence d’aveugle des cliniciens
– le risque de biais par absence d’aveugle des patients
– l’absence de description des traitements concomitants
– le risque de biais en raison d'un nombre élevé de perdus de vue
Patrice NONY
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Résultats présentés pour chaque essai
•pour les aspects négatifs (suite) :
– le risque important d’erreur statistique en raison d’une inflation du risque
alpha liée à l’absence de critère de jugement principal
– l’absence de calcul de l'effectif a priori
– l’insuffisance des données pour la méta-analyse
– le rapport ne suivant pas les recommandations CONSORT
– l’absence de documentation de l’observance
– l’insuffisance de la description des caractéristiques démographiques
– l’absence de définition claire des critères de sélection (inclusion/exclusion)
– la description insuffisante des événements indésirables
Patrice NONY
Pharmacologie Clinique
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Résultats présentés pour chaque essai
•Le score de Jadad
(Moher D, Jadad AR, Tugwell P. Assessing the quality of randomized controlled trials.
Current issues and future directions. Int J Technol Assess Health Care. 1996
Spring;12(2):195-208.).
– randomisation : score à 1 si la méthode de randomisation est appropriée,
sinon à 0
– double insu : score à 1 si la méthode utilisée pour le double insu est appropriée,
sinon à 0
– perdus de vue ou patients exclus de l’analyse : score à 1 si le nombre
correspondant et les raisons d’exclusion de l’analyse sont explicités,
sinon à 0
Un ou deux points supplémentaires peuvent être attribués ou enlevés selon que les
items 1 et 2 ont été renseignés et jugés appropriés.
Patrice NONY
Pharmacologie Clinique
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Interprétation des résultats d’une méta-analyse
•la méta-analyse est-elle fiable ? En d'autres termes, répond-elle aux
règles de la méthode expérimentale (hypothèse formulée avant
l'expérience) et les principaux biais potentiels ont-ils pu, pour la
plupart, être minimisés, voire éliminés ?
•la méta-analyse conduit-elle à un effet traitement significatif sans
hétérogénéité de l’effet du traitement (en d'autres termes le « p » du
test d'association est-il inférieur à 0.05 et le « p » du test
d’homogénéité est-il supérieur à 0.1) ?
•existe-t-il au moins un essai « concluant » par lui-même dans la
méta-analyse (on entend ici par essai concluant, un essai de bonne
qualité méthodologique ayant conduit à un résultat significatif) ?
Patrice NONY
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Interprétation des résultats d’une méta-analyse
•le critère de jugement utilisé est-il un critère clinique, directement
perceptible par le patient ?
•le bénéfice apporté par le traitement (en d'autres termes l'intensité de
l'effet du traitement) est-il intéressant en pratique ?
•le résultat apparaît-il robuste et cohérent avec ce que l'on connaît
par ailleurs ?
•la population cible est-elle suffisamment bien définie ?
•le patient auquel le traitement doit être appliqué est-il comparable à
la population étudiée dans la méta-analyse et si tel n'était pas le cas,
l'absence d'interaction entre l'effet du traitement et les caractéristiques
des patients a-t-elle été démontrée ou est-elle fort probable ?
Patrice NONY
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Liste des pathologies considérées
•Dermatologie
– - Psoriasis
– - Eczéma
– - Ulcère de pression
– - Cicatrisation
– - Ulcère du décubitus
•Maladie du système nerveux : Maladie de Parkinson
•Gynécologie : salpingites
•Maladies cardio-vasculaires
– - Artériopathie
– - Accident vasculaire cérébral
– - HTA
– - Cardiopathies ischémiques
– - Insuffisance cardiaque
– - Insuffisance veineuse chronique
Patrice NONY
– - Varices
Pharmacologie Clinique
– - Maladie de Raynaud
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Liste des pathologies considérées
•Maladies des voies respiratoires
– - BPCO
– - Maladies inflammatoires des voies aériennes supérieures
•Douleur
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•Rhumatologie
– - Polyarthrite Rhumatoïde
– - Fibromyalgie
– - Arthrose
– - Spondylarthrite Ankylosante
– - Lombalgie
– - Périarthrite
– - Arthrite psoriasique
– - Ostéoporose
– - Ostéophytose vertébrale
– - Arthrite Juvénile
– - Cervicalgie
•Vieillissement : Qualité de vie
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Exemple : lombalgies
• Essais
inclus
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Exemple : lombalgies
• Critères
inclusion/exclusion
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Exemple : lombalgies
• Caractéristiques
des patients inclus
•Caractéristiques méthodologiques des essais
(plan expérimental, insu, durée suivi, hypothèse testée, N, PDV, arrêts
prématurés de traitement, score de Jadad, critère principal)
•Description qualitative du résultat de chaque essai :
concluant ou non
•Essais exclus
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Exemple : lombalgies
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Exemple : lombalgies
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Exemple : lombalgies
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Exemple : lombalgies
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Résultats globaux : validité interne (48 essais inclus)
FIABILITE
groupe contrôle
détermination de l'effet traitement par comparaison à un groupe contrôle
40
(83%)
allocation aléatoire des traitements
48
(100%)
randomisation imprévisible
10
(21%)
double aveugle satisfaisant (patients, soignant, évaluateur)
8
(17%)
aveugle des patients
2
(4%)
aveugle des évaluateurs
29
(60%)
aveugle des soignants
3
(6%)
randomisation
aveugle
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Résultats globaux : validité interne (48 essais inclus)
attrition
population d'ITT satisfaisante
0
(0%)
analyse en intention de traiter
8
(17%)
pas de perdus de vue
6
(13%)
remplacement des données manquantes
0
(0%)
nombre de perdus de vue sans conséquence
0
(0%)
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Résultats globaux : validité interne (48 essais inclus)
RÉALITÉ STATISTIQUE
critère de jugement principal
définition a priori d'un critère de jugement principal
10
(21%)
prise en compte satisfaisante de la multiplicité des critères de jugement
principaux
0
(0%)
0
(0%)
8
(17%)
1
(2%)
Analyses intermédiaires
analyses intermédiaires réalisées avec une méthode statistique satisfaisante
DÉMARCHE HYPOTHÉTICO DÉDUCTIVE
calcul a priori de l'effectif
INFORMATIVITÉ
rapport conforme aux recommandations CONSORT
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Résultats globaux : validité interne (48 essais inclus)
PERTINENCE CLINIQUE
Traitement testé
le traitement testé est utilisé de manière appropriée
33
(69%)
le traitement comparateur est approprié
16
(33%)
l'observance a été bonne
2
(4%)
le traitement comparateur est utilisé de façon optimale (dose, régime, etc.)
13
(27%)
description détaillée des caractéristiques démographiques
40
(83%)
les patients ont été sélectionnés à l'aide de critère habituel pour définir la
pathologie visée
30
(63%)
les critères de sélection (inclusion/exclusions) sont bien définis
37
(77%)
Comparateur
Patients
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Résultats globaux : validité interne (48 essais inclus)
Critère de jugement
outils de mesure validé et performant
33
(69%)
durée de traitement/suivi suffisante pour évaluer l'efficacité du traitement
25
(52%)
standardisation par un comité centralisé d'adjudication des événements
0
(0%)
standardisation des mesures par un laboratoire centralisé
0
(0%)
le critère de jugement principal est cliniquement pertinent
10
(21%)
durée de traitement/suivi suffisante pour évaluer la sécurité du traitement
42
(88%)
événements indésirables correctement rapportés
30
(63%)
Balance bénéfice risque
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Résultats globaux : niveau de preuve HAS
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Résultats globaux : commentaires
• Les
essais sont non concluants par eux-mêmes parce que :
– de petite taille,
– avec des patients inclus hyper-sélectionnés
– et/ou non représentatifs des populations de patients standard.
•La randomisation est soit non décrite, soit effectuée de façon
archaïque et trop souvent prématurément, avant le consentement
même des patients pour participer à l’essai, ce qui conduit après
exclusion d’un nombre élevé de patients, à des groupes dont la
comparabilité est sujette à caution.
•En outre, la description des traitements concomitants est trop
souvent succincte, voire inexistante.
Patrice NONY
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Résultats globaux : commentaires
• Les
critères de jugement sont toujours multiples, sans que soient
clairement définis :
– un critère principal
– et plusieurs critères secondaires.
Aucune technique n’est ensuite utilisée pour
surconsommation du risque alpha qui en résulte.
contrôler
la
•Utilisation d’un double-insu difficile :
– les évaluateurs du ou des critères de jugement ne sont pas toujours « en
aveugle ».
– les cliniciens assurant les soins aux patients inclus dans les essais sont la
plupart du temps « en ouvert », d’où de possibles phénomènes
d’hétérosuggestion source de biais, et ce d’autant plus que les critères de
jugement utilisés sont majoritairement de nature subjective.
Patrice NONY
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Résultats globaux : commentaires
• Les
essais sont de petits essais, souvent monocentriques et sans
comité d’organisation ni comité de coordination spécifiques.
•Le suivi est généralement court mais incluant plusieurs temps
de mesure des critères de jugement (et ce sans justification
précise).
•Les événements indésirables sont loin d’être systématiquement
rapportés dans les comptes-rendus.
Patrice NONY
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Résultats globaux : commentaires
•Au plan statistique, signalons :
– l’absence quasi constante de calcul a priori du nombre de sujets
nécessaires à inclure, donc une démarche hypothético-déductive non
satisfaisante, et une possible absence/insuffisance de puissance.
– Les analyses sont rarement décrites comme étant en « intention de
traiter »,
– et il existe une multiplicité exagérée des tests statistiques réalisés sans
qu’il soit tenu compte d’une surconsommation du risque alpha.
– On note parfois dans certains essais une unité statistique inappropriée
avec alors le problème non résolu de la non indépendance des unités
statistiques entre elles.
– L’analyse n’est le plus souvent pas effectuée de façon adéquate, c’est-àdire en comparant entre elles les différences avant/après obtenues dans
chaque groupe et comparées entre les groupes.
Patrice NONY
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Résultats globaux : commentaires
• Les
limites nosologiques du thermalisme restent relativement floues, et
nous avons considéré dans ce travail que des bains ou des exercices
physiques en piscine standard n’appartenaient pas à ce domaine.
•En général, des soins réalisés au domicile des patients ne peuvent pas
non plus y être rattachés, à l’exception peut-être de l’utilisation de
produits spécifiques (e.g. eau thermale, boue commercialisée, sels de la
mer Morte) et dans des conditions protocolisées.
•Il est également difficile de trouver une définition précise d’un traitement
ou de soins standard, comte tenu de leur forte variabilité d’un essai à
l’autre, d’où une grande disparité des groupes contrôle dans une même
méta-analyse.
Patrice NONY
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Résultats globaux : commentaires
• D’un
essai à l’autre, les méthodes/échelles de mesure d’un même
critère varient, rendant quasi impossible toute méta-analyse même
sur un seul critère. Ceci a ainsi justifié notre choix de
« reconstruire » de façon artificielle un critère commun (le plus
souvent : la douleur) à partir des données disparates disponibles au
sein d’une même méta-analyse.
•Les résultats sont rarement présentés de façon complète
(valeurs des écarts-types ou de la variance des différences
avant/après souvent absentes), d’où la difficulté de disposer des
données nécessaires à la réalisation des calculs de méta-analyse.
Patrice NONY
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Perspectives
•enregistrement préalable du protocole de l’essai avant sa réalisation
•approbation par les autorités de santé et par les spécialistes du
domaine
•choix a priori d’un seul objectif principal
•choix de l’hypothèse testée (e.g. supériorité)
•choix d’un plan expérimental avec comparaison incluant un groupe
contrôle (e.g. essai en groupes parallèles)
•choix a priori d’un seul critère de jugement cliniquement pertinent
(c’est-à-dire directement perceptible par le patient)
•choix d’une durée de traitement / suivi suffisante
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Perspectives
•choix d’une technique de mesure du critère de jugement reconnue et
validée (le cas échéant par comité centralisé d'adjudication des
événements)
•critères d’inclusion et d’exclusion habituellement reconnus et
utilisés pour le diagnostic de la pathologie considérée
•utilisation d’une technique de randomisation centralisée
•utilisation du double-aveugle concernant les patients, les médecins
assurant le suivi médical, les médecins effectuant la mesure du critère
de jugement, les statisticiens analysant les résultats de l’essai
•description suffisamment précise du traitement testé pour pouvoir
être reproduit dans d’autres centres
Patrice NONY
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Perspectives
•évaluation dans le groupe actif du traitement testé (thermalisme)
« on top », les autres traitements utilisés dans les deux groupes étant
communément admis, et les deux groupes ne différant finalement que
par le traitement testé
•calcul a priori du nombre de patients nécessaires
•recueil a priori des effets indésirables selon des modalités
prédéfinies
•recueil a priori des données concernant l’observance
Patrice NONY
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Perspectives
•présentation des résultats selon les recommandations CONSORT :
mise à disposition d’un flow-chart précisant les patients exclus de
l’analyse, présentation des caractéristiques des patients dans chaque
groupe, analyse des résultats en intention de traiter et selon une
méthodologie statistique appropriée et fixée a priori, présentation du
nombre de patients de perdus de vue, modalités du remplacement des
données manquantes s’il y a lieu
•discussion objective des résultats (incluant leur pertinence clinique),
présentation de résultats dans des sous-groupes uniquement à des fins
exploratoires, discussion des validités interne et externe des résultats
•conclusion en accord avec les résultats effectivement observés
Patrice NONY
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Conclusion
•Au total, le développement d’une véritable stratégie d’évaluation
de l’efficacité thérapeutique du thermalisme est donc nécessaire.
• Celle-ci peut s’effectuer :
– par la réalisation d’essais cliniques de bonne qualité (cf. supra) dans
plusieurs thèmes jugés pertinents pour le domaine du thermalisme,
– par la réalisation d’une véritable méta-analyse prospective et/ ou d’un
méga-essai (avec stratification le cas échéant) afin de valider l’efficacité
du thermalisme dans son ensemble, en tant que stratégie thérapeutique à
part entière.
Patrice NONY
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Conclusion
•Le choix d’un programme d’évaluation doit de plus
nécessairement bénéficier d’une validation préalable par une
équipe pluridisciplinaire associant méthodologistes, spécialistes du
thermalisme et spécialistes de la ou des pathologies considérées.
•De même devront être associées à l’entièreté de ce processus, les
différentes sociétés savantes impliquées dans les domaines
investigués, et plus généralement les autorités de Santé
compétentes en matière d’évaluation thérapeutique.
Patrice NONY
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