Immunité antiinfectieuse illustration pratique : ce qu’il faut craindre pour chaque biothérapie Thierry Schaeverbeke Pourquoi ce sujet ? • Les biothérapies sont nées de l’étude des mécanismes physiopathologiques des maladies • Le mécanisme d’action de ces molécules explique également leur iatrogénicité • Le premier effet secondaire des biothérapies est représenté par les complications infectieuses • Chaque molécule a ses sites d’action spécifiques et des complications infectieuses un environnement omniprésent 1014 des milliards de virus bactéries 1013 cellules Les bases de l’immunité antiinfectieuse barrière peau, muqueuse antigène signal danger PAMP TLR inflammatio n LT NK régulation LB T reg immunité innée immunité acquise Immunité innée • Construite pour se défendre contre les infections : 1ère ligne de défense • Présente dès la naissance • Non spécifique de l’antigène • N’a pas de mémoire • N’est pas augmentée par une seconde exposition Les barrières épithéliales et muqueuses • • • • • la peau et le sebum (propriétés antibactériennes des acides gras) le mucus et l’escalator muco-ciliaire les flores saprophytes (intestin, vagin...) le pH (estomac, sueur) les protéines et peptides antimicrobiens Les protéines et peptides antimicrobiens • • • • • Lysozyme (250-500 mg/ml dans les sécrétions nasales, salive, larmes) Lactoferrine Défensines • • β défensines (peau et tractus respiratoire) effondrée dans le poumon α défensines (C. activité de Paneth de l’intestin) Cathélicidines Surfactant des enfants mucoviscidosiques Immunité innée TLR T reg MyD88 IRAK endotoxine récepteur TNF reconnaissance des LPS bactériens par les récepteurs TOLL Réaction inflammatoire TNF dépendante = première ligne de défense contre les infections D’après Elson C. N Eng J Med 2002 NOD2 IKK IKB TRAF NFKB TNFα Médiateurs de l’inflammation : cytokines, PGE2, NOsynthase... Protéines sériques • CRP, C3, C4... • opsonines : de “opsonein” = je prépare le repas • facilitation de la phagocytose des microorganismes les cellules phagocytaires PNN pas d’expression de MHC pas de présentation antigénique destruction chimique des microorganisme monocytes macrophages cellules dendritiques moindre capacité de lyse expression de MHC présentation antigénique après processing de l’antigène et chargement sur molécule HLA Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques TNF-α CD IL-1 IL-6 LT4 naïf PNN monocytes endothélium IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 Th1 CTL LT8 Th2 LT4 LB Ig Modalités de la réponse immunitaire L’exemple de la lèpre CD IL-2 IFN-g TNF-a IL-4 IL-10 Th1 LT8 Th2 LT4 Lèpre tuberculoïde Cytotoxicité Granulome Hypersensibilité retardée Peu de bacille Forme peu contagieuse Lente extension de lésions cutanées et nerveuses LB Lèpre lépromateuse Pas de cytotoxicité ni granulome ni hypersensibilité retardée Beaucoup de bacille Forme très contagieuse Mort en 5 à 6 ans Immunité anti-bactérienne : 2 situations ≠ bactéries extracellulaires CRP PNN bactéries intracellulaires macrophage activé complément lymphocyte T anticorps Quelques modèles pathologiques déficits immunitaires bactéries extracellulaires bactéries intracellulaires / virus macrophage activé PNN complément lymphocyte T anticorps déficit B = sensibilité aux pyogènes déficit T = infections à parasites intra-cellulaires L’aplasie médullaire Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques TNF-α CD IL-1 IL-6 LT4 naïf PNN monocytes endothélium IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 Th1 CTL LT8 Th2 LT4 LB Ig Le modèle du patient en aplasie thérapeutique BGN 40° Cocci + candida aspergillus 39° 37° PNN < 500 / mm3 J1 J7 J15 J28 Le modèle de l’hypogammaglobulinémie DICV LMNH Myélome Waldenstrom Streptococcus pneumoniae Hemophilus influenzae Nesseria meningitidis Le modèle de l’infection par le VIH Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques TNF-α CD IL-1 IL-6 LT4 naïf PNN monocytes endothélium IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 Th1 CTL LT8 Th2 LT4 LB Ig Histoire naturelle de l’infection par le VIH Survenue des infections opportunistes en fonction du taux de lymphocytes T CD4 Prophylaxie des infections opportunistes ou traitement préemptif trimethoprime-sulfamethoxazole azythromycine, ansatipine valgancyclovir Que ce passe-t-il quand vous prescrivez un antiTNF ? Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques TNF-α CD IL-1 IL-6 LT4 naïf PNN monocytes endothélium IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 Th1 CTL LT8 Th2 LT4 LB Ig Données actualisées de Ratio • Tuberculose : 49 cas validés • • • Un seul anti-TNF dans 41 cas, 2 dans 7 cas, 3 dans 1 cas Délai moyen d’apparition : 63 semaines (6-321) • 26 IDR < 5 mm Causes d’échec ou Dernière molécule reçue IFX ADA ETA • 8 IDR entre 5 et 10 mm d’erreur •:4 IDR > 10 mm • 11 IDR non faites ou résultat inconnu Tuberculose (n) 24 22 3 Patients traités (n estimé) 5 000 à 8 000 5 000 à 9 000 10 000 à 14 000 ACR 2007 –Tubach (1033) Evolution après un contact avec Mycobacterium tuberculosis Pas d’infection 70% TB active 40% (primo-infection symptomatique) Exposition Contact proche Infection 30% TB latente TB latente 60% Réactivation TB 2-23% au cours de la vie Infection VIH Réactivation TB 5-10%/an Équilibre = tuberculose latente Sujet non infecté Infection latente Absence de BK Équilibre entre défenses immunitaires et infection Infection active Rupture de l’équilibre Modalités de la réponse immunitaire CD IL-2 IFN-g TNF-a IL-4 IL-10 Th1 LT8 Th2 LT4 LB Pas de cytotoxicité ni granulome ni hypersensibilité retardée IDR - Cytotoxicité Granulome Hypersensibilité retardée IDR + Ganglion infecté ± calcifié Miliaire Tuberc. disséminée Rôle du TNF dans le passage à une tuberculose latente • • • une réponse T excessive conduit à des lésions tissulaires et à une tuberculose maladie une réponse réponse T intermédiaire permet de contenir le BK une réponse T insuffisante abouti à la diffusion de l’infection TB par excès d’inflammatio n TB contenue TB par insuffisance de recrutement cellulaire Ehlers S. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl II):ii37–ii42 Rôle du TNF dans la physiopathologie des infections granulomateuses Circonscrit la réaction inflammatoire Activation de la bactéricidie des macrophages TNF IL-6 TNF IL-6 TNF IL-6 Barrière à la dissémination du BK Equilibre défenses-infection TNF IL-6 Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5189-93 Ehlers S. CID 2005; 41: S199-S203. Symmons DPM. Lupus 2006; 15: 122-6. Cytotoxicité induite par les anticorps anti-TNF cellule productrice de TNF Mais... apparition d’un petit nouveau : le certolizumab • • • • fragment Fab d’une IgG1k pégylé • pas de fragment Fc • pas de fixation au FcγR pas d’ADCC ni CDC plusieurs cas de tuberculose dans les essais cliniques résultats équivalents à ceux de l’infliximab dans le Crohn liaison TNF-TNFR2 TNF membranaire TNFR1 récepteur soluble = liaison faible Ac anti-TNF = liaison forte Impact des Ac anti-TNF sur le tmTNF : le reverse signaling cellule productrice de TNF forte forte inhibition inhibition cytokines cytokines apoptose apoptose Immunité innée TLR T reg MyD88 IRAK endotoxine récepteur TNF reconnaissance des LPS bactériens par les récepteurs TOLL Réaction inflammatoire TNF dépendante = première ligne de défense contre les infections D’après Elson C. N Eng J Med 2002 NOD2 IKK IKB TRAF NFKB TNFα Médiateurs de l’inflammation : cytokines, PGE2, NOsynthase... Que ce passe-t-il quand vous prescrivez du rituximab ? Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques TNF-α CD IL-1 IL-6 LT4 naïf PNN monocytes endothélium IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 Th1 CTL LT8 Th2 LT4 LB Ig Que ce passe-t-il quand vous prescrivez de l’abatacept ? Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques TNF-α CD IL-1 LT4 naïf PNN monocytes endothélium IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 Th1 CTL LT8 Th2 LT4 LB Ig Que ce passera-t-il quand vous prescrivez un inhibiteur de l’IL-6 ? Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques TNF-α CD IL-1 IL-6 CRP PNN monocytes endothélium LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 Th1 CTL LT8 Th2 LT4 LB Ig Conclusion (1) Notion d’équilibre instable permanent : • vis-à-vis des microorganismes extérieurs • vis-à-vis des infections anciennes contrôlées Mécanisme de l’immunosuppression • Immunité humorale - Immunité cellulaire • « modèle pur ou complexe » Profondeur et durée de l’immunosuppression Conclusion (2) • Connaître les grands principes de la réponse immunitaire anti-infectieuse et le mode d’action des biothérapies permet de prévoir le risque infectieux auquel les patients sont exposés • Importance des observatoires pour mieux appréhender le risque infectieux et son évolution dans le temps • Des stratégies de prévention devront vraisemblablement être discutées dans