Conception de novo
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Mastère recherche de Biochimie mention Biochimie Structurale et Fonctionnelle UE Bioinformatique Structurale Modélisation moléculaire et Drug Design Décembre 2004 http://pbil.ibcp.fr [email protected] Bon, j’ai mon modèle 3D, et maintenant, j’en fait quoi ? http://pbil.ibcp.fr [email protected] Validation de mon modèle http://pbil.ibcp.fr [email protected] Validation structurale • Loi de Murphy: « Tout ce qui doit aller mal, ira mal; surtout si les choses sont aussi compliquées que les structures protéiques. » http://pbil.ibcp.fr [email protected] Validation structurale • Validation des empreintes • Validation des modèles http://pbil.ibcp.fr [email protected] Validation structurale des empreintes Pourquoi un homme sain d’esprit passerai 40 ans de sa vie à rechercher des millions d’erreurs dans la PDB ? http://pbil.ibcp.fr [email protected] Parce que… • Tout ce que nous savons sur les protéines vient des fichiers de la PDB. • Si une empreinte est fausse, le modèle sera faux • Les erreurs deviennent moins dangereuses quand nous les connaissons http://pbil.ibcp.fr [email protected] Que va-t-on vérifier ? • • • • • • Les erreurs de frappe Les erreurs spécifiques au cristal Les erreurs spécifiques à la RMN Les erreurs les plus évidentes Les erreurs les plus improbables Les erreurs qui semblent les pires http://pbil.ibcp.fr [email protected] Comment évaluer un modèle • Comparaison avec l’empreinte (RMS, alignement…) • Évaluer le repliement global (distribution des hydrophobes) • Évaluer les paramètres structuraux de notre modèle http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] Une bonne structure 3D.. • rmsd = 4 Å Forme de la molécule • rmsd = 3 Å Discrimination des chaines polypeptidiques • rmsd = 2 Å Discrimination des chaînes latérales • rmsd = 1.5 Å OK • rmsd = 0.8 Å Discrimination des atomes • rmsd = 0.4 Å très bonne • rmsd = 0.2 Å le rêve http://pbil.ibcp.fr [email protected] Evaluation structurale • Validation se fait par comparaison des paramètres structuraux du modèle avec des valeurs standards. • Ces valeurs sont obtenues par: – analyse de « bonnes » structures: RMSD moins de 1.2 Angstrom (rare) – analyse des 300 meilleurs structures de la PDB (Protein DataBase) – Analyse des 300 meilleurs fragments de la CSD (Cambridge Structural Database) • Certains paramètres peuvent être obtenus par des calculs théoriques (ramachandran…) mais difficulté de discrimination des « bonnes » ou « mauvaises » structures. http://pbil.ibcp.fr [email protected] Paramètres analysés • Nomenclature: – des angles (surtout V,T,I,L,R,Y,F,D,E) – Poids (entre 0 et 1) – Nom des chaînes – Pas d’atomes manquants – Présence de l’oxygène sur le C terminal –… nomenclature.html http://pbil.ibcp.fr [email protected] Nomenclature C-delta-1 et C-delta-2 semblent être les même donc 2 possibilités pour nommer les atomes http://pbil.ibcp.fr [email protected] Nomenclature • L’angle de torsion chi-2, définie par C-alpha, Cbeta, C-gamma, C-delta-1, doit toujours être compris entre -90 et 90 degrés http://pbil.ibcp.fr [email protected] Paramètres analysés • Symétrie: – Consistance – Convention pour la cellule – Combien de molécule dans la cellule – Symétrie importante – Symétrie non cristallographique symmetry.html http://pbil.ibcp.fr [email protected] Paramètres analysés • Géométrie: – Chiralité (exemple) – Longueur des liaisons (exemple) – Angle des liaisons (exemple) – Angle de torsion (exemple) – Angles oméga, chi1/chi2 – Ramachandran (exemple) – Cycle et plan (exemple) – Proline http://pbil.ibcp.fr [email protected] Angle de torsion http://pbil.ibcp.fr [email protected] Cycles et Plan http://pbil.ibcp.fr [email protected] Ramachandran • En 1963, G. N. Ramachandran, C. Ramakrishnan et V. Sasisekharan présentent un article sur la représentation graphique des 2 plus important angles de torsion du squelette Ca (phi and psi) (J.Mol.Biol 7:95-99 (1963)). • Le premier outil sérieux de vérification de la structure des protéines http://pbil.ibcp.fr [email protected] Ramachandran http://pbil.ibcp.fr [email protected] Ramachandran 33 résidus dans les zones les + favorables 2 résidus dans les zones permises http://pbil.ibcp.fr [email protected] Paramètres analysés • Structure: – Distribution des résidus (inside/outside) – Clash stériques – Environnement – Squelette a – Chaînes latérales – Molécules d’eau – B-factor ou facteur de température – Liaisons hydrogène http://pbil.ibcp.fr [email protected] Clash stérique • 2 atomes peuvent être distant au minimum de 1.4 Angstroms. (i.e. la distance internucleaire doit être égale au minimum à la somme des rayons de Van der Waals radii minus 0.4 Angstrom) • Des exceptions existent (liaisons entre les atomes…) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Chaînes latérales • Vérification de la conformation des rotamères chi-1 avec une base de donnée 3D http://pbil.ibcp.fr [email protected] Volume, Rayon de giration Léger Dense Protéine Protéines sont fortement repliées http://pbil.ibcp.fr [email protected] En résumé • Critères permettant de juger la validité de structures obtenues par RMN ou diffraction • Méthodes et critères permettant d’évaluer la validité d’un modèle 3D http://pbil.ibcp.fr [email protected] Une bonne structure 3D • Minimum d’angles de torsion non permis • Maximum de liaison H • Maximum de résidus hydrophobes non exposés • Maximum de résidus hydrophiles exposés • Minimum d’espace interstitiels http://pbil.ibcp.fr [email protected] Une bonne structure 3D • Minimum de mauvais contact • Minimum de résidus chargés non exposés • Minimum du rayon de giration • Minima des énergies covalentes et non covalentes (van der Waals et coulomb) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Validation d’une structure de la PDB • La qualité des structures de la PDB peut être vérifiée avec PDBREPORT http://www.cmbi.kun.nl/gv/pdbreport/ http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] pdbreport_1crn.html http://pbil.ibcp.fr [email protected] PDBREPORT • Plus de 25 000 structures PDB analysées • Plus de 20 millions de problèmes répertoriés (nomenclature des acides aminés, atomes manquants, chaîne latérale de HIS, ASN, GLN…, conformation du squelette Ca etc…) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Validation d’un modèle • Les nouvelles structures et modèles peuvent être vérifiés en utilisant des outils disponibles via le web ou en téléchargement. http://pbil.ibcp.fr [email protected] Via le web • What IF Web Server – http://swift.cmbi.kun.nl/WIWWWI/ • Biotech Validation Suite – http://biotech.ebi.ac.uk:8400/ • Verify3D http://shannon.mbi.ucla.edu/DOE/Services/Verify_3D/ • VADAR – http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/vadar/ • Rampage – http://raven.bioc.cam.ac.uk/rampage.php • Molprobity – http://kinemage.biochem.duke.edu/molprobity/index.html http://pbil.ibcp.fr [email protected] What IF Web Server http://pbil.ibcp.fr [email protected] What IF Web Server http://pbil.ibcp.fr [email protected] What IF Web Server http://pbil.ibcp.fr pdbout_1crn.txt [email protected] Biotech Validation Suite http://pbil.ibcp.fr [email protected] Biotech Validation Suite http://pbil.ibcp.fr [email protected] Biotech Validation Suite http://pbil.ibcp.fr [email protected] Biotech Validation Suite http://pbil.ibcp.fr [email protected] RAMPAGE http://pbil.ibcp.fr [email protected] RAMPAGE http://pbil.ibcp.fr rampage_1crn.pdf [email protected] MOLPROBITY http://pbil.ibcp.fr [email protected] MOLPROBITY http://pbil.ibcp.fr [email protected] MOLPROBITY http://pbil.ibcp.fr [email protected] Logiciels de validation structurales • PROCHECK http://www.biochem.ucl.ac.uk/~roman/procheck/procheck.html • PROSA II http://www.came.sbg.ac.at/Services/prosa.html • VADAR - http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/vadar • DSSP http://www.cmbi.kun.nl/gv/dssp/index.html • WHAT IF – http://www.cmbi.kun.nl/gv/whatif/ http://pbil.ibcp.fr [email protected] © www.pinkpigpage.com DRUG DESIGN http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] Avant tout… • Identification d’une cible correspondant à la pathologie • Conception de tests biologiques permettant l’évaluation de l’affinité et de l’activité des molécules synthétisées http://pbil.ibcp.fr [email protected] Comment sont découvertes les nouvelles drogues ? • Approche classique • HTS-Chimie combinatoire • Par conception rationnelle http://pbil.ibcp.fr [email protected] Approche classique • A partir de substances naturelles : – Extraits/broyats – Recherche d’activité – Synthèse et Production (ex: pénicilline, taxol, cyclosporine…) • Constitution d’une bases de données http://pbil.ibcp.fr [email protected] HTS-Chimie combinatoire • Synthèse automatique et rapide de 1000er de molécules • Criblage expérimental à haut débit (Hight Throughput Screening) • Analyse des informations, tri et évaluation de la diversité moléculaire http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle http://pbil.ibcp.fr [email protected] Cibles et mécanisme d’action de la molécule thérapeutique • Enzymes – inhibiteurs (réversible ou non) • Récepteurs – agonistes ou antagonistes • Canaux ioniques – bloqueurs • Transporteurs – inhibiteurs de transport • ADN – agents intercalants, drogue antisens, liants au petit sillon http://pbil.ibcp.fr [email protected] Nouvelles stratégies du Drug Design • Création d’inhibiteurs à partir de la structure du substrat • Création de pharmacophore et de peptidomimétiques • Structure-based design de ligands (affinité, sélectivité, résistante aux drogues) • Création de ligands de novo • Criblage virtuel pour des propriétés voulues (règle des 5) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle • A partir du ligand • A partir de la structure du ligand et/ou du récepteur http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle • A partir d’un produit naturel actif, recherche : – – – – Un dérivé plus actif Moins toxique, mieux toléré Plus assimilable Coût de fabrication faible etc… • A partir des dérivés : – Tests biologiques – Mesure d’activité • Constitution d’une base de données http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle • Optimisation d’un produit naturel peut se faire par : – une synthèse systématique d'analogues structuraux – une optimisation systématique basée sur le métabolisme des composés actifs – une approche rationnelle (quantitative ou qualitative) par l‘étude des relations structureactivité http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle • A partir du ligand • A partir de la structure du ligand et/ou du récepteur http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue A CHAQUE SITUATION, SES OUTILS… http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle http://pbil.ibcp.fr Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue [email protected] ? ? ? http://pbil.ibcp.fr [email protected] Cible et ligand sont connus • « Structure-based drug design » • Docking, dynamique moléculaire http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle http://pbil.ibcp.fr Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue [email protected] A partir de la structure du récepteur http://pbil.ibcp.fr [email protected] La cible seule est connue • « Analog-based drug design » • Conception de novo, criblage virtuel http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle http://pbil.ibcp.fr Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue [email protected] Le ligand seul est connue • Situation la plus commune • Développement d’un pharmacophore ou d’un modèle QSAR puis criblage d’une banque de donnée 3D. http://pbil.ibcp.fr [email protected] Pharmacophore • Représentation en 3D des propriétés les plus essentielles d’une molécule active http://pbil.ibcp.fr [email protected] Criblage sur pharmacophore CO2H d1 NH PD CH3 H L d2 d1 + d3 + NH PD HO d2 d3 D OH PD L d2 CH3 L DN H d1 H d3 D Pharmacophore HO + NH3 HO Dopamine L = site lipophilique; D = Donneur H; PD = Donneur H protoné http://pbil.ibcp.fr [email protected] Méthodes de corrélation Quantitative • Association des variations de l'activité biologiques de certaines molécules à leur paramètres structuraux • Donne, pour une série chimique donnée et pour une activité définie, une équation de corrélation http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle http://pbil.ibcp.fr Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue [email protected] La cible comme le ligand sont inconnus • Chimie combinatoire • Utilisation d’informations à partir d’autres ligands actifs si connus, analyse de similitude… http://pbil.ibcp.fr [email protected] Docking Largement inspiré de la présentation de G. Schaftenaar http://pbil.ibcp.fr [email protected] Objectif • Identifier la conformation géométrique correcte du ligand dans son site actif • Observation: Des ligands similaires peuvent parfaitement se lier de différentes façons dans un site actif http://pbil.ibcp.fr [email protected] Docking • Se divise en 3 étapes : – Caractérisation du site actif – Positionnement du ligand dans le site actif – Évaluation des interactions entre le ligand et la protéine (définition d’un score) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Le site actif • Différentes méthodes : – Les cavités de la protéine (récepteur) sont utilisées pour définir une image négative du site actif se composant d’un jeu de sphères se superposant (DOCK) – Définition de descripteurs ensuite recherchés à la surface de la protéine descripteurs chimiques (grpt méthyle, aromatique…) ou physico-chimiques (hydrophobicité, potentiel électrostatique) http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] Positionnement du ligand • Le ligand peut être définit comme rigide ou flexible • Généralement, le récepteur est toujours définit comme rigide • Historiquement, la 1ère approche: tout rigide http://pbil.ibcp.fr [email protected] Ligand rigide • La protéine et le ligand sont fixes. • On recherche l’orientation relative des 2 molécules avec la plus basse énergie. • On utilise généralement la Transformée de Fourier pour accélérer les calculs (FTDock…) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Ligand rigide • On peut également chercher à évaluer les énergies d’interactions électrostatiques et de VDW pour un complexe • Ou encore utiliser des descripteurs (points dans l’espace à qui on assigne certaines propriétés physico-chimique). Les descripteurs du ligand et du récepteur doivent alors coïncidés géométriquement et chimiquement. http://pbil.ibcp.fr [email protected] Complémentarité d’interactions FlexX http://pbil.ibcp.fr [email protected] Ex. du logiciel FlexX http://pbil.ibcp.fr [email protected] Flexibilité • Si on désire introduire la notion de flexibilité du ligand, il faut en plus considérer son espace conformationnel • Incorporation des méthodes de: – Monte Carlo (FLO98, MCDOCK, AUTODOCK) – Dynamique moléculaire (SYBYL) – Recuit simulé (AUTODOCK) – Algorithme génétique (GOLD, AUTODOCK) http://pbil.ibcp.fr [email protected] En résumé… • • • • Monte carlo (FlexX) « recuit simulé » (AutoDock) dynamique moléculaire (SYBYL) Algorithmes génétiques (GOLD AutoDock) • Géométrie des distances http://pbil.ibcp.fr [email protected] Reconstruction du ligand dans le site actif • Identification d’un ou plusieurs fragments significatifs dans le ligand (ex: cycle d’un aa…) • Placement de ces fragments dans le site actif en essayant de maximiser les contacts favorables • Chaque orientation de ces fragments est le point de départ d’une étude conformationnelle du ligand entier http://pbil.ibcp.fr [email protected] Flexibilité du ligand http://pbil.ibcp.fr [email protected] Flexibilité du ligand • • • • Analyse conformationelle Insensibilité de la conformation de départ Rapide (1 à 2 min par molécule) Précision insuffisante (rmsd < 2 A dans 75% des cas) • Protéine rigide • Eau • Analyse conformationelle non exhaustive http://pbil.ibcp.fr [email protected] Scoring http://pbil.ibcp.fr [email protected] Expression de la fonction de scoring • Permet d’estimer la complémentarité ligand-protéine dans les complexes • Le plus souvent = estimation du gain d’énergie libre du ligand en interaction avec le récepteur par rapport à la forme libre. http://pbil.ibcp.fr [email protected] Expression de la fonction de scoring • De nombreux faux positifs sont générés mais peuvent être réduits par l’utilisation de fonction de scoring consensus. http://pbil.ibcp.fr [email protected] Exemple de scores • • • • • Forme et Complémentarité chimique Empirique Champ de force Base de données Consensus (Cscore) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Evaluation de l’interaction http://pbil.ibcp.fr [email protected] Amber99 (!) … ;BOND PARAMETERS ;=============== ;<Atom1-Atom2> <Energy [kcal/(mol*^2)]> <Equilibrium distance []> ;Energy must be multiplied with 0.013895611e-13 to obtain YASARA units [N/fm] ;[*4.182*2*1000*1e20/(6.022045e23*1e15)] OW-HW 553.0 0.9572 ! TIP3P water HW-HW 553.0 1.5136 TIP3P water C -C 310.0 1.525 Junmei et al, 1999 C -CA 469.0 1.409 JCC,7,(1986),230; (not used any more in TYR) C -CB 447.0 1.419 JCC,7,(1986),230; GUA C -CM 410.0 1.444 JCC,7,(1986),230; THY,URA C -CT 317.0 1.522 JCC,7,(1986),230; AA … http://pbil.ibcp.fr [email protected] Exemple But: Trouver un inhibiteur non peptidique comme possible Nouvelle antibiotique Procédure : - utilisation de la structure 3D de l‘enzyme - docking de 210,000 molecules de ACD (Available Chemical Directory) avec DOCK4.0 - sélection des 100 meilleurs ligands - visualisation des 100 complexes - elimination des doublons - proposition de structure pour 25 inhibiteur - tests biologiques Enzyme I of the Phosphoenolpyruvate-Sugar Phosphotransferase System (PTS) http://pbil.ibcp.fr IC50 = 50mM [email protected] Les logiciels • DOCK (http://dock.compbio.ucsf.edu/) • FlexX (http://www.tripos.com/sciTech/inSilicoDisc/virtualScr eening/flexx.html) • GOLD (http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/go ld/) • AutoDOCK (http://www.scripps.edu/pub/olsonweb/doc/autodock/) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception de novo http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception de novo http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception de novo http://pbil.ibcp.fr [email protected] Assemblage http://pbil.ibcp.fr [email protected] Conception rationnelle • A partir d’un composé naturel, on peut théoriquement synthétiser des millions de dérivés. • Nécessité de méthodes quantitatives corrélant paramètres structuraux et activité • Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Méthodes de corrélation Quantitative • Association des variations de l'activité biologiques de certaines molécules à leur paramètres structuraux • Donne, pour une série chimique donnée et pour une activité définie, une équation de corrélation http://pbil.ibcp.fr [email protected] Equation de corrélation • Permet de déterminer les valeurs des paramètres qui correspondent à une activité maximale et ainsi de prédire l'activité des molécules qui n'ont pas encore été synthétisée • La validité d'un modèle QSAR dépendra donc du choix que l'on aura fait sur les paramètres http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres les plus pertinents • Les paramètres associés aux substituants moléculaires • Les paramètres associés aux atomes • Les paramètres associés à la topologie 1D • Les paramètres associés à la topologie 3D http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres associés aux substituants moléculaires • Les paramètres électroniques • Les paramètres stériques (encombrement) • Les paramètres de lipophilie http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres électroniques • Une variation de la distribution électronique sur une molécule se traduit par une réactivité chimique différente. • De nombreux exemples ont montré qu'une augmentation de la densité électronique conduit à un renforcement de l'activité biologique. http://pbil.ibcp.fr [email protected] Activité insecticide du diéthyl phényl phosphate et du diéthyl 2,4-dicloro-phényl phosphate http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres stériques et lipophiles • Encombrement stérique modifie l’interaction entre une molécule et son récepteur • Le caractère lipophile rend compte souvent des propriétés biologiques comme le métabolisme, la distribution dans les tissus, la liaison avec le site récepteur... http://pbil.ibcp.fr [email protected] logP • Logarithme du coefficient du rapport 1octanol/eau (logKOW) • Permet d’estimer la biodisponibilité d’une molécule – Équilibre hydrophile/hydrophobe – Suffisamment hydrophile pour être soluble dans le sang (eau) – Suffisamment hydrophobe pour traverser les membranes cellulaires http://pbil.ibcp.fr [email protected] logP +7 -3 Fortement hydrophile http://pbil.ibcp.fr 2 5 plupart des molécules thérapeutiques Fortement hydrophobe [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres les plus pertinents • Les paramètres associés aux substituants moléculaires • Les paramètres associés aux atomes • Les paramètres associés à la topologie 1D • Les paramètres associés à la topologie 3D http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres associés aux atomes • • • • • Le volume atomique Les surfaces atomiques Les charges atomiques partielles L‘électronégativité Les constantes fragmentales de lipophilie http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres les plus pertinents • Les paramètres associés aux substituants moléculaires • Les paramètres associés aux atomes • Les paramètres associés à la topologie 1D • Les paramètres associés à la topologie 3D http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres associés à la topologie 1D • • • • • • Le volume moléculaire La réfractivité moléculaire Le coefficient de partage La chaleur de formation le potentiel d'ionisation Les constantes d'ionisation http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres les plus pertinents • Les paramètres associés aux substituants moléculaires • Les paramètres associés aux atomes • Les paramètres associés à la topologie 1D • Les paramètres associés à la topologie 3D http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres associés à la topologie 3D (3D-QSAR) • La surface moléculaire, accessible au solvant, de connolly ou surface de contact • Le potentiel électrostatique (position des groupements chargés) • Participation à des liaisons hydrogènes • Le potentiel de lipophilie moléculaire • Les orbitales moléculaires • La forme de la molécule http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres associés à la topologie 3D (3D-QSAR) • La surface moléculaire, accessible au solvant, de connolly ou surface de contact • Le potentiel électrostatique (position des groupements chargés) • Participation à des liaisons hydrogènes • Le potentiel de lipophilie moléculaire • Les orbitales moléculaires • La forme de la molécule http://pbil.ibcp.fr [email protected] Lignes de contour des potentiels électrostatiques http://pbil.ibcp.fr [email protected] Les paramètres associés à la topologie 3D (3D-QSAR) • La surface moléculaire, accessible au solvant, de connolly ou surface de contact • Le potentiel électrostatique (position des groupements chargés) • Participation à des liaisons hydrogènes • Le potentiel de lipophilie moléculaire • Les orbitales moléculaires • La forme de la molécule http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected] La règle des 5 de Lipinski • • • • • Poids moléculaire < 500 (opt ~= 350) Nbre de liaisons H accepteurs < 10 (opt ~=5) Nbre de liaisons H donneurs < 5 (opt ~=2) -2 < clogP < 5 (opt ~= 3) Nbre d’angles de rotations =< 5 Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev., 23, 3-25 (1997) http://pbil.ibcp.fr [email protected] Quelques réussites falcipain inhibitors Ring et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 3583-3587 (1993) FluA HA fusion inhibitors Bodian et al., Biochemistry, 32, 2967-3978 (1993) HIV Tat-TAR interaction inhibitors Filikov et al. J. Comput-Aided Mol. Des. 12, 229-240 (1998) CD4-MHC II inhibitors Gao et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 73-78 (1997) HIV gp41 inhibitors Debnath et al.; J. Med. Chem, 42, 3203-3209 (1999) http://pbil.ibcp.fr [email protected] http://pbil.ibcp.fr [email protected]
