L`épiderme et son renouvellement par les cellules souches

Vie et mort des cellules dans les tissus
I.
L'épiderme et son renouvellement par les cellules
souches
II. Épithélium sensoriel
III. Voies aériennes et intestin
IV. Vaisseaux sanguins et cellules endothéliales
V.
Renouvellement par des cellules souches
multipotentes : la formation des cellules sanguines
VI. Genèse : modulation et régénération du muscle
squelettique
VII. Les fibroblastes et leurs transformations : la famille
des cellules du tissu conjonctif
VIII. Ingénierie des cellules souches
Vie et mort des cellules dans les tissus
•
•
•
Être unicellulaire : individu originel
Être pluricellulaire : cellules au
service du corps tout entier
Plus de 200 types de cellules
différents dans l’organisme
Cells of the Adult Human
Body : a Catalogue
•
•
•
How many distinct cell types are there in an adult human being? In other words, how many
normal adult ways are there of expressing the human genome? A large textbook of histology
will mention about 200 cell types that qualify for individual names. These traditional names are
not, like the names of colors, labels for parts of a continuum that has been subdivided
arbitrarily: they represent, for the most part, discrete and distinctly different categories. Within
a given category there is often some variation—the skeletal muscle fibers that move the eyeball
are small, while those that move the leg are big; auditory hair cells in different parts of the ear
may be tuned to different frequencies of sound; and so on. But there is no continuum of adult
cell types intermediate in character between, say, the muscle cell and the auditory hair cell.
The traditional histological classification is based on the shape and structure of the cell as seen
in the microscope and on its chemical nature as assessed very crudely from its affinities for
various stains. Subtler methods reveal new subdivisions within the traditional classification.
Thus modern immunology has shown that the old category of “lymphocyte” includes more than
10 quite distinct cell types. Similarly, pharmacological and physiological tests reveal that there
are many varieties of smooth muscle cell—those in the wall of the uterus, for example, are
highly sensitive to estrogen, and in the later stages of pregnancy to oxytocin, while those in the
wall of the gut are not. Another major type of diversity is revealed by embryological
experiments of the sort discussed in Chapter 21. These show that, in many cases, apparently
similar cells from different regions of the body are nonequivalent, that is, they are inherently
different in their developmental capacities and in their effects on other cells. Thus, within
categories such as “fibroblast” there are probably many distinct cell types, different chemically
in ways that are not easy to perceive directly.
For these reasons any classification of the cell types in the body must be somewhat arbitrary
with respect to the fineness of its subdivisions. Here, we list only the adult human cell types
that a histology text would recognize to be different, grouped into families roughly according to
function. We have not attempted to subdivide the class of neurons of the central nervous
system. Also, where a single cell type such as the keratinocyte is conventionally given a
succession of different names as it matures, we give only two entries—one for the
differentiating cell and one for the stem cell. With these serious provisos, the 210 varieties of
cells in the catalogue represent a more or less exhaustive list of the distinctive ways in which a
3
given mammalian genome can be expressed in the phenotype of a normal cell of the adult
body.
http://www.garlandscience.com/t
extbooks/0815332181/pdfs/appe
ndix.pdf
4
http://www.garlandscience.c
om/textbooks/0815332181/
pdfs/appendix.pdf
5
Tissu
• Association des ces types cellulaires
qui collaborent entre elles
• Forment des organes
6
Conséquences du contrôle de l’expression des gènes et
des mécanismes du développement animal
• Création de la diversification cellulaire dans l’embryon
par des mécanismes génétiques moléculaires
• Maintien de la diversification des cellules grâce au
dialogue et à la mémoire des cellules
• Construction des tissus par la matrice extra cellulaire
• Mode de vie des cellules spécialisées
7
Questions posées
• Comment les cellules collaborent entre
elles pour exécuter leur tâche ?
• Comment naissent vivent et meurent
les nouvelles cellules spécialisées ?
• Comment est préservée l’architecture
des nouveaux tissus malgré leur
perpétuel remaniement ?
8
Réponses diverses
• Exemples illustrant les principes
généraux
• Intéressants par l’originalité de leurs
moyens d’étude
• Nombreux problèmes non résolus
9
Plan
I.
L'épiderme et son renouvellement par les cellules
souches
II. Épithélium sensoriel
III. Voies aériennes et intestin
IV. Vaisseaux sanguins et cellules endothéliales
V.
Renouvellement par des cellules souches
multipotentes : la formation des cellules sanguines
VI. Genèse : modulation et régénération du muscle
squelettique
VII. Les fibroblastes et leurs transformations : la famille
des cellules du tissu conjonctif
VIII. Ingénierie des cellules souches
L'épiderme et son renouvellement
par les cellules souches
11
Architecture de la peau
de mammifère
• Epithélium : épiderme
• Tissu conjonctif sous-jacent très vascularisé
et innervé:
– Dense (dont on fait le cuir) : derme
– Tissu adipeux sous-cutané : hypoderme
12
Caractères généraux de l’épiderme
(communs à tous les tissus)
1. Fibroblastes
2. Vascularisation
3. Fibres nerveuses
13
1 - Fibroblastes
•  force mécanique
• Grâce à la matrice extra-cellulaire
(sécrétée par les fibroblastes)
14
2 - Vascularisation
• Cellules endothéliales
• Échanges O2, CO2, nutriments, déchets
• Défense par apport de
– Macrophages
– Cellules dendritiques
• Phagocytose des agents infectieux
• Activation des lymphocytes
15
3 - Fibres nerveuses
• Information sensorielle au système
nerveux central
• Sécrétion glandulaire
• Contraction musculaire
16
Architecture de la peau de
mammifère
– Epithélium : épiderme
– Tissu conjonctif sous-jacent très vascularisé
et innervé:
• Derme
• hypoderme
Fig 22-1 A
17
• Coupe
microscopique
d’une plante de
pied humain
(Hématoxyline
- Éosine)
Fig 22-1 B
18
Coupe microscopique d’une plante de pied humain (HE)
Fig 22-1 B
19
Épiderme
•Spécificité de la peau
•Organisation simple
•Beau modèle de
renouvellement des tissus
comme chez l’embryon
20
1 - Structure de
l’épiderme
21
L’épiderme
• Très exposé aux agressions
extérieures 
• Nécessité de réparation et
renouvellement permanent
• Constitué de kératinocytes (+
quelques autres types cellulaires)
• Épithélium pavimenteux
pluristratifié (=malpighien)
22
Le kératinocyte
• LA cellule de l’épiderme
23
Autres types cellulaires
• Cellules dendritiques
– = cellules de Langerhans
– Proviennent de la moelle
• Mélanocytes
– Cellules pigmentaires
– Proviennent des crêtes neurales
• Cellules de Merkel
– Associées aux terminaisons
nerveuses
24
Merkel Cells
• Modified epidermal cells located in the
stratum basale.
• They are found mostly in areas where sensory
perception is acute, such as the fingertips.
• Merkel cells are closely associated with an
expanded terminal bulb of an afferent
myelinated nerve fiber.
• Do not confuse with Merkel's corpuscle which
is a combination of a neuron and an
epidermal cell.
25
Human Merkel cells
Moll I, Roessler M, Brandner JM, Eispert AC, Houdek P, Moll R.
Human Merkel cells - aspects of cell biology, distribution and functions.
Eur J Cell Biol. 2005;84(2-3):259-71.
• Human Merkel cells were first described by Friedrich S. Merkel in 1875
and named “Tastzellen” (touch cells) assuming a sensory touch function
within the skin. Only ultrastructural research revealed their
characteristics such as dense-core granules, plasma membrane spines
and dendrites as well as a loosely arranged cytoskeleton. Biochemical
analysis identified the expression of very specific cytokeratins (most
notably CK 20) allowing the immunohistochemical detection of Merkel
cells.
• In humans, they occur within the basal epidermis, being concentrated in
eccrine glandular ridges of glabrous skin and in Haarscheiben of hairy
skin, within belt-like clusters of hair follicles, and in certain mucosal
tissues. Within the human skin, the dense-core granules contain
heterogeneously distributed neuropeptides, some of which might work as
neurotransmitters through which Merkel cells and their associated nerves
exert their classical function as slowly adapting mechanoreceptors type I.
This is the case in the Haarscheiben, small sensory organs containing
keratinocytes with a special program of differentiation that includes the
expression of CK 17 and Ber-EP4. Other peptides may act as growth
factors and thus might participate in growth, differentiation and
homeostasis of cutaneous structures. It is not yet clear whether the
Merkel cell carcinomas, aggressive skin carcinomas, indeed arise from
Merkel cells. We summarize and discuss data on the distribution, function
and heterogeneity of human Merkel cells in normal and diseased skin.
26
Gurdip S. Sidhu , Pranil Chandra , Nicholas D. Cassai,
Merkel Cells, Normal and Neoplastic: An Update.
Ultrastructural Pathology Volume 29, Number 3-4, 2005 p287 - 294
• Merkel cells (MC) occur in the basal epidermal layer,
hair follicles, and oral mucosa, as complexes with
sensory axons. The axons transduce slowly adapting
type I mechanoreception, and MC modulate their
sensitivity. MC also determine and maintain the 3dimensional epidermal structure. They have
neuroendocrine granules, rigid spinous processes, and
desmosomal junctions with each other and with
keratinocytes. Rare MC are dermaWl. Current
evidence supports a basal cell origin.
• Merkel cell carcinomas (MCC) occur mostly in sunexposed skin in old age. Trabecular, intermediate, or
small cell in pattern, MCC have neuroendocrine
granules, intercellular junctions, rigid spinous
processes, and a paranuclear collection of
intermediate filaments staining for cytokeratin 20.
• Most MCC behave indolently, but those with the small
cell pattern, and some with the intermediate pattern,
27
are aggressive and rapidly fatal.
Kératinocyte
• Cellule de l’épiderme
• Synthétise des filaments
intermédiaires de kératine
• Donne sa dureté à l’épiderme
• A une forme différente en
fonction de sa hauteur dans
l’épithélium
28
• Épiderme de souris (colonnes de cellules hexagonales)
cellules dendritiques (=de Langerhans), mélanocytes, Merckel ne sont pas
représentées
Fig. 22-2
Mitoses présentes que dans la
29
couche basale quand l’épithélium
Les couches de l’épiderme
1.Couche
2.Couche
3.Couche
4.Couche
5.Couche
6.Couche
basale
des cellules à épines
granuleuse
claire
squameuse
desquamante
30
1 - Couche basale
•Stratum basal
•Stratum germinativum
•La plus interne
•En contact avec la lame
basale
•La seule à se diviser
31
2 - Couche des cellules à épines
•Stratum spinosum
•Nombreux desmosomes
•Nombreux filaments
intermédiaires de kératine
• épines visibles en
microscopie optique
32
Couche des cellules à épines
33
Couche des cellules à
épines
34
•
•
•
•
Différenciation du
kératinocyte
http://www.biocarta.com/pathfiles/h_keratinocytePathway.asp
The epidermis, which provides a protective barrier that undergoes a constant
renewal, is a multi-layered tissue with the proliferating cells located in the basal
layer. As cells leave the basal layer the underog significant differentiation,
biochemical and morphological remodeling. The final differentiation results in the
formation of corneocytes. In vitro keratinocytes mimic this process. Several genes
mark keratinocyte specific differentiation. Among the most frequently tracked
markers are Transglutaminase, Cystatin and Involucrin.
The keratinocyte differentiation studies have identified and provided significant detail
regarding the involvement of three of the 4 major MAP kinase pathways (see
MAPKinase Signaling Pathway ) from several diverse stimuli such as EGF, FAS,
TNF and Calicium influx. The p38 cascade is represented twice since both p38alpha
(p38) and p38delta (MAPK13) are involved. The keratinocyte differentiation
cascased also provide for detailed study of the functions of individual PKC isoforms.
It is interesting to note the contrasting functions of the PKC isoforms in this process.
In recent studies it has been determined that the cPKC (conventional/classical
Protein Kinase C) isoforms, which are calcium-, phospholipid-, and diacylglyceroldependent are inhibitory where as the nPKC (novel Protein Kinase C) isoforms
which are calcium independent are stimulatory for keratinocyte differentiation
markers.
On the right hand side is an earlier step showing the upregulation loop of TRAF2.
This step occurs prior to the activation os ASK1 and the p38 cascade.
35
Cellules à épines
36
3 - Couche granuleuse
•
•
•
•
•
•
Stratum granulosum
Fine couche de cellules sombres
Présence de grains dans la cellule
Soudure des cellules entre elles 
Étanchéité de la peau
Frontière entre les couches internes
métaboliquement actives et les couches
plus superficielles mortes et sans organites
37
Couche des cellules
granuleuses
38
Couche des cellules
granuleuses
39
Couche des cellules
granuleuses
40
Couche des cellules
granuleuses
41
Cellule granuleuse
42
4 - Couche claire
• Stratum lucidum
43
Couche claire
44
Cellule de la couche claire
45
5 - Couche cornée
•
•
•
•
Stratum corneum
Squames de cellules très aplaties
Très tassées les unes contres les autres
Remplies de kératine dense et
compacte
• Couche de protéines qui double la face
cytosolique de la membrane plasmique
– Dure et fine (12 nm)
– Contient de l’involucrine cytosolique
• Limites intercellulaires presque
invisibles en microscopie optique
46
Couche cornée
47
Couche cornée
48
Couche cornée
49
6 - Couche desquamante
• Stratum disjunctum
50
Couche desquamante
51
Couche desquamante
52
Aspects dynamiques de l’épiderme
• Production de nouvelles cellules dans la couche
basale
– Restent dans la couche basale
– Commencent le voyage vers l’extérieur 
• Arrivées à la couche granulaire
– Perdent leur noyau et leurs organites cytoplasmiques
– Par activation partielle de l’apoptose 
• Deviennent des squames de kératine
• Tombent dans la poussière
• 1 mois entre la naissance et la desquamation
53
Modifications moléculaires
• Kératines
– Présentes en grande quantité dans toutes
les couches de l’épiderme
– Grande famille de gènes homologues
– Nombre de variétés encore augmenté par
épissage alternatif
– Bascule d’un type de kératine à un autre au
cours du voyage de la cellule vers
l’extérieur
• Involucrine : synthétisée en même
temps, dans le cadre d’une
différenciation cellulaire terminale
54
Différenciation cellulaire
terminale
• Programme de différenciation
cellulaire coordonné
• Une cellule précurseur acquière
ses caractéristiques spécifiques
ultimes et cesse de se diviser
• Ce programme est initié dans la
couche basale de l’épiderme
55
Rôle des cellules souches de la couche
basale dans le renouvellement de
l’épiderme
• Il faut remplacer l’épiderme un millier de fois
au cours de la vie
• Des cellules de la couche basale
– Doivent rester indifférenciées
– Doivent s’auto-renouveler
– Doivent continuer à se diviser pour maintenir le
réservoir de cellules souches
– Doivent donner une descendance qui se différencie
jusqu'à la fin
– Contiennent des cellules dont la descendance
 cellules indifférenciées comme les parents ET
 cellules différenciées
– C’est ce qu’on appelle des cellules souches
56
Propriétés permettant de
définir une cellule souche
• Elle n’est pas dans un état de
différenciation terminale
• Elle peut se diviser indéfiniment (tout
au moins pendant la durée de vie de
l’individu) pas nécessairement
rapidement
• Quand elle se divise, chaque cellule a
un choix
– Rester une cellule souche
– Entrer dans un cursus de différenciation
terminale
57
• Définition d’une cellule
souche : 2 sorts après
division
fig. 22-4
– Rester une cellule
souche
– Se différencier
(nombreuses divisions
avant la différenciation
terminale)
58
Division des cellules souches
•
•
•
•
Doivent se diviser
Pas nécessairement rapidement
En général lentement
Se divisent quand il faut remplacer des
cellules en différenciation terminale qui ne
peuvent pas elles-mêmes se diviser 
• Il y en a de nombreux types
–
–
–
–
Cellules
Cellules
Cellules
Cellules
souches épidermiques
souches intestinales
souches sanguines
souches….
59
Problématique des cellules souches
• Qu’est ce qui détermine si elle doivent
rester quiescentes ou se diviser ?
• Qui décide si une cellule fille doit rester
cellule souche ou entrer dans une voie
de différenciation terminale ?
• Quelle voie de différenciation suivre
lorsqu’il y en a plusieurs (comme c’est
souvent le cas)
60
Maintien d’une population
stable de cellules souches
• Exactement 50 % de la
descendance de la population de
cellules souches doit rester
cellules souches à l’état de repos
• Deux modes
1. Asymétrie environnementale
2. Asymétrie de la division
61
1 - Asymétrie
environnementale
• Cellule souche  deux cellules filles
identiques dont l’environnement
gouverne le sort ultérieur
– 50 %  cellules souches
– 50 %  cellules qui vont se différencier
• Souvent cellule souche  deux cellules
filles à devenir identique
62
2 - Asymétrie de la division
• Cellule souche  deux cellules filles
toujours asymétriques
– 1 cellule = caractère de cellule souche
– 1 cellule = entrée dans la voie de
différenciation
•  pas de possibilité d’augmentation du
nombre de cellules souches  toute perte
de cellule souche est irréparable
63
Production de 2 devenirs de cellules filles par une cellule souche
Fig 22-5
64
Réparation d’une perte de
substance épidermique
• Migration et prolifération des
cellules épidermiques avoisinantes
et
• Augmentation du nombre de
cellules souches =
• Divisions symétriques
– 1 cellule souche  2 cellules
souches…
65
Régulation du nombre de
cellules de la population de
cellules souches
• Par la lame basale ?
• Perte de contact déclenchant la
différenciation terminale
• Maintien du contact pour préserver
le stock de cellules souches
66
Kératinocytes basaux en
culture
 Nouvelles cellules basales…
 Cellules en différenciation
terminale
67
… nouvelles cellules
basales
• Paraissent toutes indifférenciées
• Mais grandes variations de capacité de
prolifération : une cellule basale en
culture
•  Incapable de se diviser
•  Quelques divisions
•  Grandes colonies
• En fonction de l’expression d’intégrine
1
• Intégrine 1 élevée = cellules de la
couche basale = cellules souches
68
•
•
•
•
•
•
•
•
Cellules basales marquées avec l’intégrine 1
Cellules en voie de différenciation en kératinocytes marquées par la
kératine 10
Cellules en division parquées par le BrdU
Les cellules souches prédominent au contact des papilles dermiques
Les divisions des cellules souches ne sont pas fréquentes
Et donnent les cellules de transition en cours d’amplification
Qui se divisent souvent
Puis se différencient vers le haut
Fig 22-6
69
« Cellules de transition en amplification »
•
•
•
•
•
Cellules basales
Exprimant peu l’intégrine 1
Capable de se diviser un peu
Puis de quitter la lame basale
Pour suivre la voie de différenciation terminale
• « de transition » : entre caractère de cellule souche
et caractère de cellule différenciée
• « en amplification » : amplification de la
descendance résultant de la division d’une cellule
souche
70
Fig 22-7
« Cellules de transition en amplification »
–
–
–
–
La cellule souche se divise peu
mais donne des cellules destinées à se différencier
et qui se diviseront plus rapidement.
Ici chaque cellule souche donnera 8 descendants
différenciés
71
Rôle de la lame basale
• Il existe aussi quelques cellules
restant en contact avec la lame basale
- qui ne se divisent plus
- qui commencent à se différencier 
• La lame basale n’est pas suffisante
pour contrôler le devenir d’une
cellule basale épidermique
72
Rôle de la lame basale
• Dans une culture en suspension des
kératinocytes de la couche basale
arrêtent de se diviser et de se
différencier 
• Nécessité d’un support (lame basale ou
matrice extra-cellulaire) 
• La lame basale représente une limite à la
croissance infinie des cellules souches
(application au cancer)
73
Renouvellement de l’épiderme
• Apparemment simple
• En fait nombreux points de
contrôle
74
Points de contrôle du
renouvellement de l’épiderme
• Le taux de multiplication des cellules souches
• La probabilité qu’une cellules fille reste une
cellule souche
• Le nombre de divisions des cellules de
transition en amplification
• Le temps mis pour quitter la lame basale
• Le temps mis pour achever le programme de
différenciation
• Le temps mis pour desquamer
75
Résultat du contrôle
• Réponse aux agressions
• Augmentation de l’épaisseur de
l’épiderme
• Réparation des blessures
• Follicules pileux
76
Mécanismes de régulation
• Très nombreux
• Mécanismes de communication
cellulaire
• Signalisation intercellulaire entre
les cellules de l’épiderme
• Signalisation entre épiderme et
derme
77
Mécanismes de régulation
• EGF
• FGF
• Wnt (mutation dans la voie 
cancer)
• Voie Hedgehog (mutation dans la
voie  cancer)
• Voie Notch
• BMP/TGF 
78
Les voies de signalisation
• Activation de Wnt
• Favorise le maintien des caractères de cellules souches
• Inhibe le passage vers les « cellules de transition en
amplification »
• Activation de Notch (fait l’inverse)
• Inhibe le maintien des caractères de cellules souches
• Active le passage vers les « cellules de transition en
amplification »
• TGF  : rôle clé dans la signalisation vers le
derme pour la réparation des plaies
79
Rôle des intégrines
• Intégrines maintenues artificiellement
hautes dans les couches superficielles de
souris transgéniques 
• Augmentation de la prolifération des
cellules de la couche basale 
• Épaississement de l’épiderme
• Élimination des kératinocytes au bout
d’une semaine
• Avant leur kératinisation complète
• Sorte de psoriasis humain
80
Un cas particulier de
renouvellement : la glande
mammaire
• À côté des kératinocytes d’autres cellules se développent à
partir de l’épiderme de l’embryon dans certaine parties du
corps
• Invaginations de l’épiderme  glandes enfoncées en
profondeur
•
•
•
•
Sudoripares
Lacrymales
Salivaires
Mammaires
• Même origine que l’épiderme mais
• Grandes différences dans
• Fonctions
• Mode de renouvellement
81
• Proposed evolution of the mammary gland from a mucussecreting epithelial gland. Mammary glands presumably
evolved as mucus-secreting skin glands that similar to many
mucus surface epithelia secreted antimicrobial enzymes such as
XOR and lysozyme. The evolution of additional functions of XOR
and lysozyme in the ancient mammary epithelium resulted in
the secretion of fat droplets, α- lactalbumin and lactose.
Consequently, the mammary gland evolved from a protective
immune organ into a reproductive organ unique to the class
mammalia.
82
Généralités sur la glande
mammaire
• Glandes sécrétrices
• Définissent les mammifères
• Intérêts
• Nourriture des bébés
• Caractère sexuel secondaire
• Industrie de lait
• Cancer fréquent
• Biologie du développement…
83
…Intérêt en biologie du
développement
• Les processus du
développement continuent
chez l’adulte
• Équilibre entre
développement et apoptose
chez l’adulte
84
Cycle de la glande
mammaire
• Production de lait à la
naissance du nouveau-né
• Arrêt de la production de lait
au sevrage
85
Histologie de la glande
mammaire au repos
• Système de canaux ramifiés
entourés de tissu adipeux
86
Canaux
• Épithélium comprenant une
sous population de cellules
souches
87
Glande mammaire au
repos
88
Glande mammaire au
repos
89
Glande mammaire
prépubère
90
Pendant la grossesse
•
•
•
•
Hormones circulantes 
Prolifération des cellules des canaux
Nombre des canaux X 10 ou X 20
Croissance et ramifications des
extrémités des canaux  dilatations
=
• Petits alvéoles appelés acini
91
Glande mammaire
92
Pendant la lactation
• Protéines : exocytose
• Lipides: gouttelettes
entourées de membrane
plasmique
93
D. B. Shennan and M.
Peaker
Transport of Milk
Constituents by the
Mammary Gland
Physiological Reviews,
Vol. 80, No. 3, July 2000,
pp. 925-951
Shennan, D. B. et al. Physiol. Rev. 80: 925-951 2000
• Les 5 principales
voies de sécrétion à
travers ‘épithélium
sécrétoire du sang
vers le lait (4 trans
cellulaires et 1 para
cellulaire)
1)
2)
3)
4)
5)
Voie membranaire
Voie golgienne
milk fat route
Transcytose
Voie para cellulaire
94
Copyright ©2000 American Physiological Society
Glande mammaire en
lactation
95
Glande mammaire en
lactation
96
Glande mammaire en
lactation
97
Glande mammaire en
lactation
98
La lactation
• Déclenchement par une
combinaison d’hormones
• Succion du mamelon par libération
d’ocytocine par l’hypothalamus
• Ocytocine agit sur les cellules
myoépithéliales (même origine
épithéliale que les cellules
sécrétrices)
99
Glande mammaire en
lactation
100
Sevrage du nouveau né
• Mort des cellules sécrétrices par
apoptose
• Disparition des acini
• Élimination des cellules mortes par
les macrophages
• Retour à l’état de repos : fin de la
lactation…
101
Fin de la lactation
• Brutale
• Induite par l’accumulation de lait
(pas hormonal)
• Si un canal se bouche  pas
d’excrétion de lait  mort des
cellules sécrétrices par apoptose 
• Les autres lobules continuent à
fonctionner
102
Apoptose des cellules
sécrétrices
•Déclenchement par des
facteurs dont le TGF 3
•Qui s’accumule où la
sécrétion est bloquée
103
•
fig. 22-9
Mort des cellules
sécrétrices à l’arrêt de la
succion
A. Lactation normale (TGF 3 -)
B. Arrêt de la succion depuis 9
heures (TGF 3 -)
C. Canal obstrué depuis 3 jours
(mort des cellules par
apoptose)
104
Rôle du TGF 3
• Arrêt de la succion
• Pas de drainage du lait
• Production de TGF 3
• Apoptose
• Régression des canaux
105
•
•
Andrew V. Nguyen and
Jeffrey W. Pollard
Transforming growth
factor 3 induces cell
death during the first
stage of mammary gland
involution
Development 127, 31073118 (2000)
•
•
•
In situ hybridization and
immunohistochemistry for
TGFb3 in mammary glands at
D1PP.
(A,B) Sagittal sections of
Csfmop/Csfmop involuting
mammary glands hybridized
with (A) antisense or (B)
senseTGFb3 probe.
(C,D) Sections of +/Csfmop
mammary gland isolated from a
mother that had not suckled for
9 hours (C) or still feeding (D)
reacted with antibody specific
for TGFb3 protein.
(E) Sections of +/Csfmop
mammary gland from a mother
that had not suckled for 9 hours
treated with IgG as a control.
(F) +/Csfmop mammary gland
not suckled for 9 hours treated
with the antibody specific for
TGFb3 protein but that had
been immunodepleted with
excess TGFb3 peptide.
Arrowheads in A and C indicate
TGFb3 positive epithelial cells.
106
•
Apoptosis in mammary glands at day 1 postpartum. Sagittal sections were analyzed for
apoptosis using TUNEL staining. (A) +/Csfmop; (B) Csfmop/Csfmop; (C) +/Csfmop not
suckled for 9 hours; (D) sealed mammary gland from +/Csfmop feeding dam for 1 day;
(E) sealed mammary gland from +/Csfm op feeding dam for 3 days; (F) contralateral
gland from +/Csfmop feeding dam for 3 days. Note that the Csfmop/Csfmop mammary
gland is fully in the process of involution. Arrowheads point to apoptotic cells. Inset (B,E)
shows a higher magnification of apoptotic cells.
Andrew V. Nguyen and Jeffrey W. Pollard
Transforming growth factor 3 induces cell death
during the first stage of mammary gland
involution
Development 127, 3107-3118 (2000)
107
Signalisation dans la glande
mammaire en croissance
• Hormones
• Signaux
– Entre les cellules épithéliales
– Entre le tissu conjonctif et l’épithélium
(= stroma)
– Les mêmes que dans l’épiderme
• Intégrines : si on supprime la lame basale
 pas d’activation de la voie de l’intégrine
 la cellule épithéliale ne répond plus aux
stimulations hormonales
• Tous les autres facteurs…
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Application
•Cancer
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