Diapositive 1 - AACCC Association des Amis du Centre de

Cancer et Environnement : Introduction
Thierry Philip
Coordonnateur Département Cancer et Environnement
/ Axe Economie de la Santé GATE-LSE
18ème Journée de Cancérologie-Chénieux
Environnement et Cancer - 29 mars 2012
1
Département Cancer et Environnement /
Economie de la Santé
Département
Cancer et Environnement /
Economie de la Santé
Professeur Thierry Philip
(PU-PH, CLB)
Coordonnateur
Unité Cancer et Environnement
Laboratoire S.I.S. EA 4129
Axe Economie de la Santé
GATE, UMR 5824 CNRS
Docteur Béatrice Fervers
Médecin, CLB, PhD, inscrite en HDR
Responsable Unité
Nora Moumjid
MCU, Université Lyon 1
Responsable Unité
Evalué
A+ en
2010
2
Unité Cancer et Environnement
 Objectifs
 Favoriser la prise en charge des facteurs
environnementaux, professionnels et nutritionnels chez
les patients atteints de cancer,
 Développer une recherche interdisciplinaire sur les
facteurs de risques environnementaux (y compris en
milieu professionnel) et nutritionnels
 Informer
3
Pôle des sciences
cliniques
Pôle Médical
DISSPO
Information des publics
Barbara Charbotel
Cancers professionnels
et facteurs
environnementaux
Françoise Clavel-Chapelon
Nutrition
4
Axe 1 : Information des publics
Pôle des sciences
cliniques
Pôle Médical
DISSPO
Information des publics
Julien Carretier
Barbara Charbotel
Cancers professionnels et
facteurs environnementaux
Béatrice Fervers
Françoise Clavel-Chapelon
Nutrition
Patrick Bachmann /
Marina Touillaud
5
Information des publics :
éléments de contexte (2/2)
 Objectif :
 Répondre aux interrogations et besoins d’information des
différents publics
 Mesures des plans de santé publique (Plan Cancer 2, PNSE2,
PNNS)
 L’unité participe à l’expérimentation des centres interétablissement de soins, de recherche clinique et d’éducation à la
santé environnement du PNSE 2
6
Information des publics :
activités pôle médical
 Elaboration d’un portail d’information : * Conformité avec les données
www.cancer-environnement.fr
scientifiques, médicales et
techniques disponibles
* Référencement des sources
* Porte d’entrée unique par fiches
synthétiques et liens vers
ressources complémentaires
structurées en fonction des
publics cibles
* Comité éditorial
* Veille
Personnel affecté pour le développement du portail et sa mise à jour : 2 ETP
7
Structuration des fiches thématiques
Synthèse des
informations
Accès autres fiches
en lien avec le
thème
Traductions
françaises des
synthèses des
monographies du
CIRC
Liens vers
ressources
complément. pour
les profess., les
patients ou public
8
Axe 2 : Améliorer le diagnostic des étiologies
professionnelles des cancers et prendre en
compte les facteurs environnementaux
Pôle des sciences
cliniques
Pôle Médical
DISSPO
Information des publics
Julien Carretier
Barbara Charbotel
Cancers professionnels et
facteurs environnementaux
Béatrice Fervers
Françoise Clavel-Chapelon
Nutrition
Patrick Bachmann /
Marina Touillaud
9
9
Axe 2 : Améliorer le diagnostic des étiologies
professionnelles des cancers et prendre en compte
les facteurs environnementaux
Pôle des sciences
cliniques
Pôle Médical
DISSPO

Mise en place d’une
consultation « cancers
professionnels » au CLB
Barbara Charbotel

Cancer du testicule

Rôle potentiel des
expositions in utero aux
perturbateurs endocriniens
dans le développement des
cancers du testicule
10
Axe 3 : Nutrition et Cancer
Etude de l’impact d’une prise en charge nutritionnelle
chez des patientes atteintes de cancer du sein
Pôle des sciences
cliniques
Pôle Médical
DISSPO
Information des publics
Julien Carretier
Barbara Charbotel
Cancers professionnels et
facteurs environnementaux
Béatrice Fervers
Nutrition
Patrick Bachmann /
Marina Touillaud
Françoise Clavel-Chapelon
11
11
Contexte
 Cancer du sein : axe prioritaire du projet médico-scientifique
 Cohorte de 272 patientes atteintes d’un cancer du sein, traitées au
CLB en 2004-2006 (Trédan et al. 2010)
 41% en surpoids/obèses au diagnostic
 60% ont pris du poids 12 mois post-chimiothérapie
 Facteurs connus de mauvais pronostic, de moindre qualité de vie et
de dégradation de l’estime de soi
 Insuffisance d’activité physique : un des facteurs probables de la
prise de poids après cancer du sein
 Une prise en charge nutritionnelle pourrait augmenter de façon
significative la survie après cancer du sein
12
Action clinique : consultation diététique
 Consultation existant depuis octobre 2009
 Information nutritionnelle aux patientes
 remise de conseils adaptés au mode de vie et au mode
alimentaire
 prise en charge personnalisée en cas de surpoids / obésité
 Brochure d’information labellisée par la DGS : « Document
conforme aux recommandations du PNNS »
13
Action clinique : activité physique adaptée
 Séances existant depuis mai 2010
 Activité physique d’intensité modérée, adaptée grâce à de
nombreux critères (situation clinique, condition physique de départ,
sensation de fatigue, …)
 marche nordique : 1/sem, Parc de Parilly
 gymnastique douce : 1/sem, MJC Monplaisir
 échauffement 10’, corps de séance 20-30’
 Programmes
 « RESTER ACTIVE » : 2/sem pendant 3 mois
 « DÉCOUVERTE » : 1 ou 2 séance(s)
14
CANCER ET ENVIRONNEMENT
 Contexte
 Le point de départ de l’unité
15
Les déterminants de la santé
Infection
Environnement
(Eau, air, sol, habitat…)
Comportements
individuels
(Tabagisme, alcool,
alimentation, activité
physique…)
Déterminants socioéconomiques
(Education, emploi…)
Génétique
16
Cancer et déterminants de la santé
4à8%?
Infection
Environnement
(Eau, air, sol, habitat…)
30% ?
Comportements
individuels
4 à 8,5% ?
Déterminants socioéconomiques
(Education, emploi…)
(Tabagisme, alcool,
alimentation, activité
physique…)
10% ?
Génétique
17
Les déterminants de la santé
(où il n’y a pas que le cancer)
Infection
Environnement
(Eau, air, sol, habitat…)
Comportements
individuels
(Tabagisme, alcool,
alimentation, activité
physique…)
Déterminants socioéconomiques
(Education, emploi…)
Génétique
18
Le point de départ :
Une interrogation à partir d’un
paradoxe
19
Augmentation de l’espérance de vie en
France grâce à l’amélioration de
l’environnement
1900
48 ans
2000
79 ans
Augmentation
+ 65 %
En 2010, l’espérance de vie a dépassé 80 ans :
84,5 ans pour les femmes*
77,8 ans pour les hommes*
* Données INSEE 2009
20
L’incidence des cancers augmente avec l’âge

Par rapport au nombre total de cancers, la proportion de cancers chez le sujet âgé
est très importante.



Âge moyen au diagnostic en 2005 = 67 ans chez l’homme et 64 ans chez la femme.
70% des décès par cancer surviennent après 65 ans
Le vieillissement démographique : le nombre absolu de malades cancéreux âgés
augmente
Hommes  65 ans
61% des cancers
Incidence x 7
Femmes  65 ans
56% des cancers
Incidence x 4
B.J. Kennedy. Aging and cancer 1998
21
L’incidence des cancers augmente
1980
2005
Augmentation
+ 89 %
170 000
320 000
Hommes + 93 %
Femmes + 84 %
22%
Evolution
Démographique
*
18%
La population
vieillit*
49%
Dépistage et diagnostic précoce
ET
+89 %
Augmentation du risque
* Taux standardisé : on ne compte pas 2 fois le vieillissement
D’après Belot et al. Incidence et mortalité des cancers en France durant la période 1980–2005.
Revue d'Epidémiologie et de Santé Publique 2008; 56: 159-175
22
Revenons au 89% d’augmentation d’incidence.
49% ne s’expliquent ni par la démographie ni par le
vieillissement.
Le Dépistage ?
23
L’incidence de certains cancers augmente
Hommes : Cancer de la prostate = 70 % des cas supplémentaires
Femmes : Cancer du sein = 50 % des cas supplémentaires
24
Chez l’homme
1980 : 95 100 nx cas
2005 : 183 500 nx cas
+ 88 400 (+ 93%)
+ 45 400 (48%) =
+ 43 000 (45%)
Démographie
+
Cancers dont le risque a  = - 14 400
Cancers dont le risque a  = + 59 800
dont 41 000 cancers de la prostate
Soit
68 %
25
Remarques finales : chez l’homme
Prostate
L’essai randomisé européen (ERSPC) a montré une baisse de
mortalité par cancer de la prostate. L’essai américain est
négatif. Aucun ne permet d’apprécier le rapport
Benéfice/risque.
26
Chez la femme
1980
2005 :
74 000 nx cas
+ 62 000 nx (+ 85%)
136 000 nx cas
+ 34 400 (47%) =
+
+ 27 000 (38%)
Démographie
Cancers dont le risque a  = - 5 800
Cancers dont le risque a  = + 40 200
dont 18 700 sont des cancers du sein
Soit 47%
27
Remarques finales : chez la femme
Sein
Décroissance de la mortalité depuis la fin des années 1990 (rôle
du dépistage organisé, individuel ? – rôle de l’amélioration des
traitements ?)
Baisse d’incidence publiée en Europe, aux Etats Unis et aussi en
France d’après les données ALD30.
28
RESULTATS
Le poids du cancer: incidence 1980 vs 2005


170 000 cas en 1980
320 000 cas en 2005
 + 89%
Parce que…
et le dépistage y participe
Presque la moitié des nouveaux cas de cancers sont attribuables aux changements démographiques
L’autre moitié (Sein et Prostate) explique 50 à 70%
29
49% Dépistage, 16% chez l’homme, 25% chez la femme
après le Dépistage, on ne pourra pas continuer à calculer
avec précisions




Rôle des progrès diagnostics
Rôle des progrès dans les autres maladies
Rôle du dépistage
Donc ne cherchez pas le 1+1
30
49% : Reste 16% chez l’Homme et 25% chez la
Femme en dehors du dépistage.
Une concentration sur certaines
maladies seulement ?
Des facteurs environnementaux sont suspectés
aussi pour le cancer du sein et de la prostate.
31
Recherche du rôle possible des facteurs environnementaux - INVS
Critères, indicateurs et poids
(Clusters)
Source : Institut de Veille
Sanitaire
–
Rapport
Cancers prioritaires à
surveiller et étudier en
lien avec l’environnement
2006
32
Classement des localisations cancéreuses
Classement prenant en compte l’ensemble des critères
Score et classement final prenant en compte les 16 critères
Localisation
Score
Rang
Tumeurs du système nerveux central
30
1
Poumon
29
2
Lymphome malin non hodgkinien
27,5
3
Mésothéliome de la plèvre
25,8
4
Leucémies
24,5
5
Mélanome/ cancers de la peau
24
6
Foie
23,3
7
Myélome multiple et mal. im.
23,3
8
Pancréas
21,8
9
Rein
21
10
Vessie
21
10
Lèvre Bouche Pharynx
20,3
12
Sein
19,5
13
Œsophage
19,3
14
Estomac
19
15
Prostate
17,5
16
Larynx
16,8
17
Colon rectum
14,5
18
Testicule
12,5
19
Ovaire
10,3
20
Thyroïde
10
21
Col de l’utérus
8
22
Corps de l’utérus
7,3
23
Maladie de Hodgkin
6,3
24
33
Score ne prenant en compte que les critères de lien avec l’environnement et
les critères de perception (critères 1 à 8 et 15 à 16)
Localisation
Score
Rang
Tumeurs du système nerveux central
20
1
De 2 à 3
Lymphome malin non hodgkinien
17
3
Poumon
16
2
De 5 à 4
Leucémies
16
4
De 6 à 5
Mélanome/ cancers de la peau
15
5
Vessie
15
5
Mésothéliome de la plèvre
14,8
7
Myélome multiple et mal. im.
12,8
8
Rein
12,5
9
Foie
12,3
10
Estomac
11
11
Larynx
10,3
12
Pancréas
9,8
13
Sein
9,5
14
Testicule
9,5
14
Prostate
9,5
14
Lèvre Bouche Pharynx
9,3
17
Œsophage
8,3
18
Ovaire
7,3
19
Colon rectum
6,5
20
Maladie de Hodgkin
6,3
21
Thyroïde
5
22
Corps de l’utérus
3,3
23
Col de l’utérus
2
24
De 11 à 6
De 4 à 7
34
Score ne prenant en compte que les critères de lien avec l’environnement (critères 1 à 8)
Localisation
Score
Rang
Tumeurs du système nerveux central
17
1
Poumon
15
2
Lymphome malin non hodgkinien
14
3
Vessie
14
3
Mésothéliome de la plèvre
13,8
5
Leucémies
13
6
Mélanome/ cancers de la peau
12
7
Foie
11,3
9
Rein
10,5
8
Myélome multiple et mal. im.
9,8
10
Prostate
8,5
11
Larynx
8,3
12
Estomac
8
13
Sein
7,5
14
Lèvre Bouche Pharynx
7,3
15
Œsophage
7,3
15
Pancréas
6,8
17
Testicule
6,5
18
Colon rectum
6,5
18
Ovaire
4,3
20
Corps de l’utérus
3,3
21
Maladie de Hodgkin
3,3
21
Thyroïde
3
22
Col de l’utérus
2
24
35
OUI, il y a une Concentration sur 8 cancers
- LEUCEMIE
- LMNH
- MESOTHELIOME
- PEAU
- POUMON
- SEIN
- SNC
- TESTICULE
D’après l’InVS et l’INSERM
Note : il n’y a pas la prostate
36
Le score très important de la localisation «Système
nerveux central» reflète à la fois le poids de ces
tumeurs en termes de santé publique, de lien établi ou
suspecté avec l’environnement et de perception
sociale.
De plus aucun facteur de risque classique ne paraît
impliqué. Un registre spécialisé s’est récemment mis
en place en Gironde, et une tentative de registre
national est en cours. Il paraît hautement souhaitable
de l’encourager.
37
Le score également très important de la localisation
«Poumon» peut paraître surprenant étant donné le
poids écrasant du tabagisme dans son étiologie. Ce
score reflète en particulier les interrogations et les
préoccupations relatives au cancer du poumon chez la
femme, dont l’incidence et la gravité augmentent.
Une étude française a montré récemment que 32,3 %
des cancers du poumon chez les femmes survenaient
chez des non fumeuses (55).
38
La troisième place de la localisation «Lymphomes
malins non hodgkiniens» reflète leur importance
croissante en termes de santé publique et de lien
suspecté ou établi avec l’environnement, qui est
relativement récente et fait suspecter le rôle de divers
facteurs environnementaux émergents (pesticides,
dioxines, benzène etc.) dans leur étiologie.
39
La quatrième place de la localisation «Mésothéliome»
traduit à la fois le lien largement établi de ce cancer
avec l’environnement (amiante), ainsi que la fréquence
croissante et la gravité de cette pathologie, pour
laquelle il est impossible de retrouver une exposition à
l’amiante dans 20% à 30 % des cas (56).
40
La cinquième place occupée par la localisation
«Leucémies» reflète essentiellement, comme nous
l’avons vu, le cas des leucémies aigues. Elle traduit le
fait que cette localisation revienne souvent dans les
monographies du Circ pour les agents classés 1 ou 2A
et soit suspectée d’être liée à un certain nombre
d’agents persistants ou prévalent ou de facteurs
émergents.
41
Quant à la sixième place de la localisation «Peau», elle
traduit un lien bien établi avec l’environnement
physique (rayonnements solaires) mais aussi chimique
pour les carcinomes qui représentent un poids
important en santé publique du fait de leur fréquence et
de leur augmentation d’incidence partiellement
expliquée par un dépistage précoce - même si leur
malignité est faible du fait qu’ils ne métastasent pas.
42
Si l’on prend en compte les résultats obtenus en appliquant la
méthode de hiérarchisation, on peut considérer que 6
localisations constituent, de façon nette et dans cet ordre, le
groupe prioritaire à surveiller et étudier en lien avec
l’environnement.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
SNC
Lymphome malin non hodgkinien
Poumon
Leucémies
Peau
Mésothéliome
Sein et Testicule (InVS, INSERM)
A discuter
Vessie et Myélome (critères)
43
Quelles étapes pour quels agents ?
44
Le développement d’une cellule
cancéreuse : plusieurs facteurs et
plusieurs étapes qui peuvent durer 40 ans
Cancérogènes
et substances
génotoxiques
Elimination
Métabolisme
Plusieurs
altérations
nécessaires
(âge et prédispositions)
Effets
réversibles,
autorégulation,
mort cellulaire
Facteurs de
prolifération
Rôle de
p53
Source : Afsset – Pathologies « Cancer et Environnement »
45
Quelles substances peuvent jouer
sur Initiation/ Promotion/
Prolifération/ Progression ?
46
Classification des substances
cancérigènes par le Centre
international de recherche sur le cancer
(CIRC)
 Quatre groupes pour classifier les substances au terme
d’un examen des données scientifiques par des experts
scientifiques internationaux
Groupe 1
L’exposition cause le cancer chez l’humain
Groupe 2A
L’exposition cause probablement le cancer chez l’humain
Groupe 2B
L’exposition cause peut-être le cancer chez l’humain
Groupe 3
Les chercheurs ne sont pas en mesure d’établir ou
d’évaluer si l’exposition cause ou non le cancer chez
l’humain
Groupe 4
L’exposition ne cause probablement pas le cancer chez
l’humain
47
Evaluation des risques de cancérogénicité
pour l’Homme : les monographies du CIRC (1)
 Quels types d’agents sont évalués ?







Produits ou groupes de produits chimiques
Mélanges complexes
Expositions dans le milieu professionnel
Agents physiques
Agents biologiques
Médicaments
Facteurs comportementaux
Source : CIRC
48
AGENTS CANCERIGENES
Le CIRC depuis 1972 a évalué 900 substances ou
expositions dont 419 ont été classées cancérigènes –
certains (1) - probable (2) ou possible (3)
n : 105
n : 66
n : 248
La plupart des données humaines proviennent
d’expositions à fortes doses (accident, travail…). Un
cancérogène certaine 1 ie, on est sur qu’à fortes
doses il entraine un cancer.
Le potentiel cancérogène à faible dose dans la
population générale est difficile à cerner.
49
Evaluation des risques de cancérogénicité
pour l’Homme : les monographies du CIRC (4)
Agent
Localisations avec indications suffisantes chez
l'Homme
Localisations avec indications
limitées chez l'Homme
Tabac
Cancer du colon et du rectum Cancer de
l'ovaire, Cancers VADS, Poumon, Estomac,
Foie, Pancréas, Fosses nasales, Cancer du col,
Vessie, Rein, Leucémie myéloïde
Cancer du sein
Tabagisme passif
Poumon
Cancers du larynx et du pharynx
Combustion domestique de charbon pour
la cuisine et le chauffage
Poumon
Amiante
Cancer du larynx, Cancer de l’ovaire Poumon,
mésothéliome
Colorectum, pharynx, estomac
Dioxine (2,3,7,8-TCDD)
Tous types de cancers confondus
Poumon, STM, LNH
Benzène
LAL
LANL, LLC, MM, LNH
Formaldéhyde
Nasopharynx
Leucémie
Cancer des fosses nasales et des
sinus de la face
Poumon, vessie, mésothéliome pleural
Leucémie de l'enfant
PCB 126
Exposition professionnelle chez le
peintre
50
Classification européenne
(directive 2009/2/CE du 15 janvier 2009)
 1ère catégorie : substances que l’on sait être cancérogène pour
l’homme
 2ème catégorie : substances devant être assimilées à des
substances cancérogènes pour l’homme
 3ème catégorie : substances préoccupantes pour l’homme en
raison d’effets cancérogènes possibles mais pour lesquelles les
informations disponibles ne permettent pas une évaluation
satisfaisante
http://www.prc.cnrs-gif.fr/en_telechargement/cmr31.pdf
51
REACH - Registration Evaluation and Autorisation
of CHemicals

Evaluation et enregistrement des substances dangereuses sur les
produits manufacturés hors cosmétique, pharmaceutique et produits
naturels non transformés.





Evaluer les dangers pour la santé humaine (ex : ingestion, contact
cutané, inhalation…).
Evaluer les dangers physicochimiques (ex : densité densité, produit
visqueux ou non…).
Evaluer les dangers pour l’environnement.
Evaluation des caractères persistants (CMR – COV), bio-accumulables
et toxiques (PBT) et des caractères très persistants et très bioaccumulables (vPvB).
Enregistrement des substances auprès de REACH :




CMR : cancérigène, mutagène, repro-toxique
COV : composé organique volatile.
PBT : substance persistante bioaccumulable et toxique.
vPvB : substance très persistante et très bioaccumulable.
52
La
question
d’établissement
de
courbes
dose/réponse à faibles doses ou très faibles doses
pour les agents potentiellement cancérogène est
un problème scientifique majeur.
2 approches possibles :
a/ l’approche à seuil : on postule qu’il n’y aura pas de
cancer avant une certaine dose
b/ l’approche sans seuil : on postule que toute
unité de dose peut entrainer un cancer
a. est la plus opérationnelle quand il s’agit de prendre
des décisions (directives)
b. est la plus cohérente avec les connaissances
fondamentales
53
Mise à jour des évaluations du CIRC 2009 :
Quelques nouveautés
Tabac
Cancer du colon et du rectum (1)
Cancer de l'ovaire (1)
Cancer du sein (2A)
Tabagisme parental
Cancer de l’enfant:
hépatoblastome, leucémie
Tabagisme passif
Cancers du larynx et du pharynx
(Groupe 2)
Combustion domestique de
charbon pour la cuisine et le
chauffage
Groupe 1
Amiante
Kc du larynx (Groupe 1)
Kc de l’ovaire (Groupe 1)
Formaldéhyde
Leucémie (Groupe 1)
PCB 126
Groupe 1
54
Les études de migrants
100
Taux d’incidence standardisé de cancer du sein
Evolution de l’incidence études
de populations migrantes, qui
acquièrent très vite l’incidence
du pays d’accueil
En faveur d’un rôle de
facteurs environnementaux
et comportementaux.
90
80
white
japanese
chinese
70
60
50
40
30
20
10
0
In country of origin
Adapté par J Estève de Ziegler et al. JNCI 1993
risque relatif
in U.S
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
sujet et parents
nés au pays
sujet né US,
parents nés au
pays
sujet et parents
nés US
55
Le cas particulier des
perturbateurs endocriniens
56
57
L’Académie nationale de médecine s’est auto-saisie de ce sujet dans la mesure il s’agit d’une
question de santé publique devenue un sujet majeur d’inquiétude mais aussi
d’incompréhension,
pour deux raisons :
1° Une augmentation considérable et continue depuis 30 ans de l’incidence de certains cancers,
même après correction du vieillissement de la population mais pouvant être en partie due à
l’augmentation du dépistage.
Cette augmentation est sélective ; elle touche principalement les cancers hormono dépendants
(cancers du sein et de la prostate) ainsi que des cancers beaucoup moins fréquents
58
L’Académie nationale de médecine s’est auto-saisie de ce sujet dans la mesure il s’agit d’une
question de santé publique devenue un sujet majeur d’inquiétude mais aussi
d’incompréhension,
pour deux raisons :
2° Des polémiques et des informations contradictoires sur l’évaluation des risques des PEs
pour la santé humaine entre les conclusions des agences sanitaires et les annonces alarmistes
et médiatiques de certaines ONG.
Il s’agit, d’une part, de dénoncer des amalgames avec d’autres produits, tels que certains OGM utilisés
en agriculture et pour lesquels il n’existe à ce jour aucune indication de nocivité pour la santé. D’autre
part, sans nier la nécessité d’alertes comme celles du Réseau Environnement Santé, par ailleurs
relativement bien informé par les publications internationales, il convient de mettre en garde contre le
risque de prendre dans la précipitation des mesures de gestion des risques, sous la pression de
l’opinion, avant de disposer d’une évaluation au niveau de tous les acteurs concernés des possibilités
d’action pragmatiques et fondées sur une réelle argumentation scientifique.
59
L’analogie de structure et d’activité biologique de plusieurs dérivés phénoliques
dont le Bisphénol A (BPA) avec le distilbène a attiré l’attention sur les
conséquences retardées possibles pour la santé de l’exposition in utero de
certains PEs (Herbst 1971). Rappelons que, malgré les premières observations
aux USA et avant l’interdiction du distilbène, de 1948 à 1977, environ 200.000
femmes ont été traitées par le distilbène pendant leur grossesse en France et
160.000 enfants nés de ces grossesses peuvent développer et transmettre à leur
descendance des malformations pouvant conduire à des cancers ou des
malformations de la sphère génitale ; les petits enfants sont également
concernés.(Kalfa et al 2011)
60
Deux définitions ont été proposées:
1. Un perturbateur endocrinien est un agent exogène qui interfère avec la
production, la libération, le transport, le métabolisme, la liaison, l’action ou
l’élimination des ligands naturels responsables du maintien de l’homéostasie
et de la régulation du développement de l’organisme. Ils peuvent être nocifs
ou bénéfiques.(Définition de US-EPA Environmental Protection Agency avec
l’accord de l’industrie)
2. Substance ou mélange exogène modifiant la (les) fonction(s) du système
endocrinien et provoquant ainsi des effets sanitaires nocifs dans un
organisme intact, sa descendance, ou sur des populations. (Définition de
l’International Program for Chemical Safety, qui exclut les effets bénéfiques
de certains phyto oestrogènes comme la génistéine et le resveratrol que nous
n’envisagerons pas ici)
61
Les PEs peuvent perturber les fonctions de plusieurs hormones
naturelles en mimant, inhibant ou amplifiant leurs effets physiologiques. La
majorité des PEs ont des activités estrogéniques démontrées associées ou
non à des activités anti-androgéniques, mais pour des doses in vivo et des
concentrations in vitro variables selon les cas, ce qui entraîne des polémiques
conduisant à revoir les règles classiques de la toxicologie. Certains modulent
aussi l’activité des hormones thyroïdiennes. Les PEs agissent en se liant à
divers récepteurs hormonaux ou en modulant l’activité d’enzymes qui
participent aux métabolismes d’hormones ou de xénobiotiques (dont les PEs
eux-mêmes).
62
Le nombre de PEs est très élevé: Environ 100 000 molécules
synthétiques différentes sont libérées dans l’environnement, 900
nouvelles sont introduites par an du fait de l’ingéniosité des
chimistes et du potentiel de la chimie organique, contrastant
avec la très grande complexité de la biologie et de
l’épidémiologie tendant au contraire à ralentir les conclusions.
63
De plus, la nature des PEs utilisés varie dans le temps. Nombre d’entre
eux (lindane, chlordécone, dioxine, PCB, DDT ..) ont été interdits du fait de
leur nocivité sur l’environnement et de leur effet reprotoxique chez les oiseaux
et animaux aquatiques.
Cependant, certains, du fait de leur hydrophobicité, persistent dans
l’environnement et se concentrent via la chaîne alimentaire dans le tissu
adipeux ou se stockent dans les glaces polaires, pour un effet retardé
(rémanence). De nouveaux produits apparaissent qui nécessiteront du recul
pour évaluer leur innocuité.
64
La cancérogenèse est un processus multifactoriel multiétapes qui peut être très lent (20 à 40 ans). Il faut aussi tenir
compte de nouveaux mécanismes, tels que des modifications
épigénétiques ouvrant la possibilité d’effets trans-générationnels
après exposition des parents.
65
La difficulté à obtenir des preuves épidémiologiques dans ce domaine
n’est donc pas étonnante surtout si le risque est modéré. Il faut du recul
en cancérologie (voire plusieurs générations) et il faut pouvoir identifier le
produit ou l’activité responsable.
Comme les PEs sont distribués de façon ubiquitaire dans l’environnement et
que leur nature varie dans le temps, il existe de nombreux facteurs de
confusion.
66
Cancer du testicule ?
Le cancer du testicule n’est pas un cancer hormono-dépendant
comme le cancer de la prostate ou le cancer du sein. Cependant,
des facteurs hormonaux agissant soit pendant la vie fœtale ou au
moment de la puberté pourraient favoriser son apparition. Malgré
les quelques études épidémiologiques menées dans le domaine,
le rôle que pourraient jouer des substances exogènes agissant
comme des perturbateurs endocriniens reste encore à démontrer.
67
Cancer de la thyroïde
L’incidence des cancers thyroïdiens s’accroît régulièrement depuis
plusieurs décennies conduisant à s’interroger sur la nature des
facteurs responsables de cette progression. L’amélioration du
dépistage est une cause très probable, mais cela ne peut exclure
le rôle de certains agents environnementaux.
Il existe des preuves indiscutables du rôle des radiations
ionisantes et des irradiations externes dans la cancérigenèse
thyroïdienne chez les enfants. En revanche, il n’est pas possible
en l’état actuel des connaissances de retenir formellement la
responsabilité d’autres agents polluants même s’ils perturbent à
un niveau ou un autre le métabolisme des hormones
thyroïdiennes.
68
Sein et Prostate
La contribution de l’ensemble des PEs à une partie de
l’augmentation sélective de l’incidence des cancers hormono
dépendants du sein et de la prostate est possible voire probable
sans qu’on puisse chiffrer l’importance de cette contribution.
69
Des interdictions, mais seulement quand on disposera
de produits de remplacement bien contrôles.
70
Cependant, alors que ce rapport se terminait, la loi du 12 octobre
2011, votée à l’Assemblée Nationale, suspend en France
l’utilisation du bisphénol A (BPA) dans tous les contenants
alimentaires dès 2014, et 2013 pour ceux destinés aux
nourrissons.
71
La pollution des eaux par les médicaments
72
Eau = Vie
73
 Plusieurs milliers de tonnes de substances pharmaceutiques à usage humain ou vétérinaire sont utilisées
chaque année dans le monde.
 Lorsqu’elles sont consommées, ces substances sont
éliminées par voie fécale ou urinaire, parfois sous une
forme active.
 Certains modes d’élimination des médicaments
inutilisés entrainent une pollution des eaux de surface
et souterraines.
74
 Des concentrations très faibles de nombreuses
substances pharmaceutiques sont retrouvées à la
sortie des stations d’épuration des eaux usées,
dans les eaux de surface et souterraines, et dans
certains échantillons d’eau de boisson.
 Cette micropollution peut induire des effets
biologiques sur certaines espèces aquatiques.
Les effets sur les humains sont inconnus.
75
76
 Les stations d’épuration ne sont pas conçues pour éliminer
tous les médicaments. Tous les polluants organiques ne sont
pas éliminés avec la même efficacité lors de leur passage dans
les stations d’épuration.
Si les substances d’origines naturelles sont très souvent
biodégradables, il n’en est pas de même pour certains produits
organiques de synthèse, dont font partie les médicaments.
Certains, comme la cabamazépine et les produits de contraste,
ne sont pas dégradés ou ne le sont que partiellement, et sont
finalement rejetés dans les eaux de surface avec les effluents
de la station d’épuration.
Par ailleurs, des métabolites inactifs redeviennent parfois actifs
sous l’effet de bactéries présentes dans le stations d’épuration.
77
 Les résidus de médicaments, surtout s’ils sont
lipophiles, peuvent également être présents dans
les boues des stations d’épuration. Lorsque les
boues sont utilisées pour l’épandage, sur les sols
agricoles, les substances pharmaceutiques sont
susceptibles d’être entrainées vers les eaux de
surface ou de s’infiltrer dans le sol vers les eaux
souterraines.
 Il y a donc plusieurs voies d’accès des
médicaments et de leurs métabolites vers les
eaux de surface et les eaux souterraines
utilisées pour l’alimentation en eau potable.
78
79
 Un recensement des substances présentes en aval
des stations d’épuration a été mené en France, en
Grèce, en Italie, en Suède.
 26 substances pharmaceutiques appartenant aux 6
classes thérapeutiques suivantes ont été trouvées :
- antibiotiques,
- bêtabloquants,
- antiseptiques,
- antiépileptiques,
- anti-inflammatoires,
- hypolipidémiants.
80
Perception des Risques
81
Rester logique dans les messages !
82
Conclusions
Un enjeu constitutionnel
83
Article 1
Chacun a le droit de vivre dans un
environnement équilibré et respectueux de la
santé.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
84
Article 2
Toute personne a le devoir de prendre part à
la préservation et à l’amélioration de
l’environnement.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
85
Article 3
Toute personne doit,
dans les conditions définies par la loi,
prévenir les atteintes qu’elle est susceptibles
de porter à l’environnement ou, à défaut, en
limiter les conséquences.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
86
Article 4
Toute personne doit,
contribuer à la réparation des dommages
qu’elle cause à l’environnement, dans les
conditions définies par la loi.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
87
Article 5
Lorsque la réalisation d’un dommage, bien qu’incertain en
l’état des connaissances scientifiques, pourrait affecter de
manière grave et irréversible l’environnement, les
autorités publiques veillent, par application du principe de
précaution et dans leurs domaines d’attributions, à la mise
en œuvre de procédures d’évaluation des risques et à
l’adoption de mesures provisoires et proportionnées afin
de parer à la réalisation du dommage.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
88
Article 6
Les politiques publiques doivent promouvoir un
développement durable.
A cet effet, elles concilient la protection et la
mise en valeur de l’environnement économique
et le progrès social.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
89
Article 7
Toute personne a le droit, dans les conditions et les
limites définies par la loi,
d’accéder aux informations relatives à l’environnement
détenues par les autorités publiques et de participer à
l’élaboration des décisions
publiques ayant une
incidence sur l’environnement.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
90
Article 8
L’éducation et la formation à l’environnement
doivent contribuer à l’exercice des droits et
devoirs définis par la présente Chartre.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
91
Article 9
La recherche et l’innovation doivent apporter
leurs concours à la préservation et à la mise en
valeur de l’environnement.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
92
Article 10
La présente Charte inspire l’action européenne
et internationale de la France.
Constitution française
Extrait de la charte de l’environnement
93
Réserve
94
Information des publics : projets de
recherche (1/6)
Objectif général :
Meilleure connaissance des représentations des liens entre cancers
et facteurs environnementaux
 Analyse des dimensions cognitives et comportementales qui
déterminent ces représentations
 en lien avec l’axe « Evaluation, perception des risques et dépistages »
du CLARA
95
Information des publics :
projets de recherche (2/6)
Thème 1 : Analyse des comportements de recherche
d’informations (Information Seeking Behaviors) des
patients atteints de cancer
Objectifs :
 1. état des lieux et analyse des besoins d’information des patients
atteints de cancer sur le thème cancer et environnement
 2. analyse des sources d’information recherchées en dehors
d’internet et analyse des raisons de la recherche
 3. caractérisation des profils de chercheurs d’information, avec un
focus sur la perception du risque
96
Information des publics :
projets de recherche (3/6)
Thème 1 : Analyse des comportements de
recherche d’informations (Information Seeking
Behaviors) des patients atteints de cancer
Méthode :
 questionnaire posté sur le site cancer-environnement.fr
 analyse statistique et économétrique :
 caractérisation a posteriori des profils de chercheurs
d'information sur la base des caractéristiques sociodémographiques, types de cancer, coping face à la maladie
(échelle MAC), perception du risque de cancer, perception des
séquelles, implication dans les décisions de santé
 Acteurs impliqués : J. Carretier, N. Moumjid-Ferdjaoui (axe
Economie de la Santé du GATE)
97
Information des publics :
projets de recherche (4/6)
Thème 2 : étude des représentations des liens entre
cancer et expositions environnementales auprès des
différents publics
Participation à l’enquête épidémiologique Equit’area menée sur 4
agglomérations (Lille, Lyon, Marseille, Ile-de-France)
 Objectifs : analyse descriptive des espaces de vie et analyse des
liens entre les lieux de vie et :
 données environnementales (niveau de bruit, niveau de
pollution atmosphérique, niveau des risques industriels)
 données socio-économiques (données INSEE)
 données sanitaires , telles que mortalité périnatale,
asthme et cancer
 données qualitatives : étude pilote PRESA-Lyon
98
Information des publics :
projets de recherche (5/6)
Thème 2 : étude des représentations des liens entre
cancer et expositions environnementales auprès des
différents publics
Participation à l’étude pilote PRESA-Lyon (Perception des Risques
en Environnement–Santé sur l’Agglomération de Lyon)
 Objectif : analyse qualitative approfondie des déterminants
sociaux, culturels et environnementaux de la perception des
risques en santé-environnement
 Méthode : approche anthropologique sur un échantillon de
population (50 foyers).
 Acteurs impliqués : C. Harpet, D. Zmirou (département santéenvironnement travail, EHESP), J. Carretier, B. Fervers
99
Information des publics :
projets de recherche (6/6)
Réflexions méthodologiques
Collaboration avec le CIRC
 Objectif : expliquer les chiffres et controverses (travail sur les
définitions, données épidémiologiques, nombre de cancers
potentiellement en lien avec l’environnement, origine des
controverses…)
 Méthode : groupe de travail interdisciplinaire
100
Recherche
Tumeurs germinales du testicule
 Hypothèses de recherche
 Rôle des facteurs environnementaux
 Augmentation de l’incidence
 Disparités géographiques de l’incidence
 Evolution de l’incidence chez les migrants
 Rôle de l’exposition aux perturbateurs endocriniens
pendant le développement in utero
101
Tumeurs germinales du testicule
 Mise en place de deux études
 Exposition aux pesticides
 TESTEPERA - Cancers du TESTicule : Etude des expositions
Professionnelles et Environnementales
 Etude cas-témoin en Rhône-Alpes
 Exposition in utero aux DES
 DESTEST- Prise de DES pendant la grossesse et risque de
cancer du TESTicule
 Etude cas-témoins au sein de la cohorte E3N
102
TESTEPERA : Etude « exposition aux
pesticides » notamment in utero (1)
 Objectif
 Etudier l’association entre les tumeurs germinales du testicule
et l’exposition aux pesticides, notamment in utéro
 Méthode
 Etude cas-témoins : objectif 480 cas – 960 témoins
 Cas incidents de tumeurs germinales du testicule (non
séminomateuse ou séminomateuse) en Région RhôneAlpes en 2011, 2012, 2013

Témoins de la population de la Région Rhône-Alpes,
Stratification sur l’âge des cas
103
TESTEPERA : Etude « exposition aux pesticides »
notamment in utero (2)
 Evaluation de l’exposition

Description détaillée du parcours professionnel
 du père (avant la grossesse)
 de la mère (avant et pendant la grossesse)

Caractérisation des expositions environnementales
104
TESTEPERA : Etude « exposition aux pesticides »
notamment in utero (3)
Caractérisation des expositions environnementales
 Histoire résidentielle des patients et des témoins
 Construction d’un Système d’Information Géographique (SIG)
 Outil de cartographie et d’analyse spatiale
 Caractérisation des expositions environnementales à une échelle fine
(adresse individuelle, commune) à partir de bases de données
spatialisées
 Caractérisation des territoires (typologie rural/urbain, modes
d’occupation des sols, types de cultures, profil socioéconomique) – Corine Land Cover
 Bases de données nationales de pollution des milieux
 Intégration de données non spatialisées

Utilisation historique de produits phytosanitaires par types
de culture et année (PESTEXPO)
Poster présenté en 2010 au congrès
Territoires et Santé des Populations, Lyon
105
Testepera : Etude « exposition aux pesticides »
notamment in utero (4)
Volet biologique
Collaboration David Cox, CR2 Inserm, Centre de Recherche de
Cancérologie de Lyon
 Génotypage des polymorphismes récemment identifiés dans des
études GWAS
 chromosome 5 (OR = 1.37 (95% CI = 1.19-1.58), P = 3 x 10(-13))
 chromosome 6 (OR = 1.50 (95% CI = 1.28-1.75), P = 10(-13))
 chromosome 12 (OR = 2.55 (95% CI = 2.05-3.19), P = 10(-31))
106
DESTEST :
Etude « exposition au DES » (1)
Objectif
 principal
 Etudier au sein de la cohorte E3N, l’association entre
exposition in utero au DES et risque de tumeur germinale du
testicule
 secondaire
 Etudier de façon détaillée les facteurs de reproduction et le
risque de cancer du testicule
107
DESTEST :
Etude « exposition au DES » (2)





E3N : Cohorte prospective (Françoise Clavel-Chapelon, IGR, INSERMUMR 1018 Équipe Nutrition, Hormones et santé de la femme)
98 997 femmes de la MGEN, nées entre 1925 et 1950
Suivies depuis 1990
Étude des facteurs de risque de cancer chez la femme : alimentation,
facteurs reproductifs, traitements hormonaux …
9 Questionnaires
Q1
1990
Q2
Q3
Q4
Q5
Q6
Q7
Q8
Q9
DEST
EST
1992
1993
1995
1997
2000
2002
2005
2008
2011
Recueil d’informations
sur la grossesse et les
traitements hormonaux
pd la grossesse
Recueil d’informations sur
les cancers dans la
famille: 669 femmes ont
déclaré avoir au moins un
fils atteint de Kc du
testicule
Recueil d’informations
spécifiques à DESTEST:
Cryptorchidie,
Complications
obstétricales, Poids de 108
naissance
DESTEST : Etude « exposition au DES » (3)
 Cas
 Fils atteints de tumeur germinale non séminomateuse ou
séminomateuse pure du testicule confirmée histologiquement
(obtention du CR anatomopathologique)
 Témoins
 Fils indemnes de cancer, des femmes de la cohorte E3N (Ratio
1:2)
 Variables d’appariement
 année et rang de naissance
 âge de la mère
109
Perspectives
 Etude de l’association entre cancer et exposition aux perturbateurs
endocriniens, notamment aux pesticides
 TESTEPERA
 Collaboration avec le CIRC - Doctorant en « co-tutelle »
 Recherche de biomarqueurs d’exposition et d’effet
 lmpact de l’exposition aux pesticides sur les profils de
méthylation de l’ADN
 Axe Environnement et Cancer du programme 2011-2014 du CLARA
 Etude des mécanismes moléculaires associés à une exposition
faible dose et chronique sur le tissu mammaire à partir d’un
modèle de progression tumorale
 Pascale Cohen
110
Etude pilote PASAPAS
 Déroulement (18 mois)
 inclusion : 60 patientes (~6 mois), randomisation 2:1
 programme d’APA : x3/sem pendant 6 mois
 suivi à 6 mois post-APA
 Objectifs principal : faisabilité
 Objectifs secondaires : standardisation des interventions,
tolérance des patientes, impact médico-économique
111
Etude pilote PASAPAS

Etudes biologiques ancillaires en 2 axes principaux :

Comparaison des profils métaboliques (métabolomiques et adipokiniques) entre la
tumeur et le sang circulant
Analyse dynamique de plusieurs paramètres métaboliques : métabolites circulants
(métabolomique), facteurs cytokiniques (adipokines, IGF1, TNFa, …), facteurs
endocriniens plasmatiques (insuline, estradiol, SHBG, …) et profils des acides gras
sériques (lipidomique)

112