Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval
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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval PL Toutain Novembre 2004 Academie Vet Nov04 - 1 Politique du contrôle antidopage • Objectifs généraux : reflètent les Valeurs – équité des compétitions – bien-être animal – sélection / élevage • Buts opérationnels à atteindre – détecter les substances qui pourraient affecter les performances (ex.: médicaments) ou être contraires aux Valeurs des Institutions (produits illicites…) • Politique du « zéro tolérance » : toute substance détectée est déclarée Academie Vet Nov04 - 2 La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications Academie Vet Nov04 - 3 Les limites de la politique du “zéro tolérance” (ng/mL) Temps de demi-vie 10 5h 1.0 2 jours 0.1 20 jours ! 20 50 100 Temps (jours) Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament Academie Vet Nov04 - 4 Question posée aux Autorités • Nécessité de distinguer 2 types de contrôles: Substances illicites Exposition Pas de limitation analytique Contrôle Effets (résiduels) Contrôle des médications Limitation analytique Academie Vet Nov04 - 5 Question posée aux Autorités • Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament et sans signification pharmacologique? Ne pas interférer avec les bonnes pratiques vétérinaires Academie Vet Nov04 - 6 Les réponses possibles • Par induction – on fixe le délai d’attente désirable – on regarde les concentrations correspondantes • Par déduction – on fixe les concentrations sans signification thérapeutique – on estime les délais d’attente détermination des LOD (LOQ) analytique etc. Academie Vet Nov04 - 7 Pays participant à la réforme France Allemagne Irlande Grande Bretagne Italie Pays participant au programme de recherche Hong Kong Afrique du Sud Academie Vet Nov04 - 8 The European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC) • Question européenne - 1998 • Nécessité d’harmonisation des décisions et de subsidiarité dans les recherches Academie Vet Nov04 - 9 Question posée par l ’EHSLC en 1998 • Quel doit être l ’ordre de grandeur des limites de détection (limites de quantification) des techniques analytiques pour réaliser un contrôle des effets (et non des seules expositions) ? Academie Vet Nov04 - 10 La réponses européenne Par déduction • Une détermination des LOD et LOQ analytiques désirable dans le cadre de l’approche conceptuelle dite PK/PD Academie Vet Nov04 - 11 Qu’est ce que l’approche PK/PD PK/PD PK Dose Dose Corps concentration plasmatique exposition PD Récepteur effets Réponse réponse Academie Vet Nov04 - 12 Une relation PK/PD fondamentale PD Dose thérapeutique = Clairance corporelle x concentration therapeutique Biodisponibilité PK pour une administration IV, la biodisponibilité = 1 Academie Vet Nov04 - 13 La vue PK/PD du contrôle des médications • Comment évaluer les effets résiduels d’un médicament ? Directement Indirectement IV, PO, SQ, IM concentration plasmatique Urine : matrice de substitution du plasma Metabolite analyte de substitution du principe actif Biophase Réponse Critère de substitution Academie Vet Nov04 - 14 La vue PK/PD du contrôle des médications Biophase administration locale L’exposition est un marqueur de l’administration IV, PO, SQ, IM concentrations plasmatiques Biophase Réponse L’exposition gouverne les effets Academie Vet Nov04 - 15 Conditions d’application de l’approche PK/PD 1/ Les concentrations plasmatiques doivent être la variable contrôlant (gouvernant) les effets 2/ Les dynamiques temporelles des profils de concentration plasmatique et des effets doivent être relativement bien synchronisés Academie Vet Nov04 - 16 Les concentrations plasmatiques peuvent-elles être un critère de substitution des effets pour le contrôle des médications? Idéale Acceptable Non acceptable Effect Plasma concentrations Souvent les effets suivent les concentrations • Analgésiques / anesthésiques • Médicaments du système cardiovasculaire • AINS • Effets à long terme • (stéroïdes…) Academie Vet Nov04 - 17 L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification Les 3 étapes : 1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC) 2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC) 3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC) Academie Vet Nov04 - 18 Une relation PK/PD fondamentale Dose thérapeutique = Clairance corporelle x concentration therapeutique Biodisponibilité pour une administration IV, la biodisponibilité = 1 Academie Vet Nov04 - 19 Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC) dose efficace = clairance plasmatique x EPC Dose Efficace (Thérapeutique) EPC = clairance plasmatique EPC = dose usuelle pour l’intervalle de dosage clairance plasmatique sur l’intervalle de dosage Academie Vet Nov04 - 20 Difficultés pour calculer l’EPC Pour l’effet pharmacologique le plus “critique” EPC= Dose usuelle par intervalle de dosage clairance plasmatique pour l’intervalle de dosage Connu pour de nombreux médicaments (robuste) (Dose/AUC) Academie Vet Nov04 - 21 Etape 1 : exemple de la phénylbutazone • Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h • Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h ou environ 1000 mL/kg/24 h EPC = 4400 µg.kg-1.24h-1 1000 mL.kg-1.24h-1 = 4.4 µg/mL Academie Vet Nov04 - 22 2.7 Naproxen 2.7 Salicylate Meclofenamic 2.5 Phenylbutazone Flunixine Ketoprofene 1000 Eltenac ng/mL 10000 Carprofen Dipyrone 2.1 100000 Ibuprofen Vedaprofen EPC et puissance des antiinflammatoires non-stéroïdiens 100 10 1 Puissance = 1 relative 1 8.9 12.1 15.7 24.6 46.4 Academie Vet Nov04 - 23 Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC) • L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC: EPC IPC = SF ! Comment sélectionner ce SF? Academie Vet Nov04 - 24 Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité Les “valeurs” Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC La “Science” • • • • • SF forme de la relation dose-effet pauvreté des données classe des médicaments variabilité inter-individuelle médicaments ayant différents niveaux de puissance pour différents effets Academie Vet Nov04 - 25 Facteur de sécurité : la valeur par défaut • Valeur par défaut : SF = 500 500 = 50 x 10 Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné Variabilité interindividuelle PK 3.3 x PD 3.3 Academie Vet Nov04 - 26 Le facteur de sécurité : 50 Effet (%) 100% Emax Emax * EC50/50 E= EC50 + EC50/50 2% EC50 EC50 = EPC 50 Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée IPC = Academie Vet Nov04 - 27 Etape 2 : le cas de la phénylbutazone EPC 4400 ng/mL IPC = 500 = = 8.8 ng/mL 500 en arrondissant : 10 ng/mL Rem. 1: avec SF = 100 IPC = 50 ng/mL Rem. 2: concentration sans effet sur la formation de TxB2 : 100 ng/mL (Lees et al., 1987) Academie Vet Nov04 - 28 Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC) IUC = IPC x RSS Plasma rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre” concentration Urine Rss = 10 10 urine 1 Plasma Etat de pseudo-équilibre (time) Academie Vet Nov04 - 29 Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la PBZ • RSS = 1 • IUC = IPC x RSS • IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL Academie Vet Nov04 - 30 Détermination des IUC • RSS est rarement rapporté et il doit être estimé à partir de données ou figures publiées dans la littérature Academie Vet Nov04 - 31 Relation entre les concentrations urinaires et plasmatiques • Les concentrations urinaires vont dépendre de 2 facteurs – la quantité de médicament éliminée par les urines ( une propriété du médicament) – le volume des urines (une propriétés du cheval) • cette relation peut être rendue ambiguë par différents facteurs – ex.: pH urinaire pour la PBZ • L ’urine n ’est pas une matrice idéale pour le contrôle des effets Academie Vet Nov04 - 32 1 0.1 10 100 1000 10000 En général IUC > IPC Ratio IUC/IPC heptaminol pentazocine ketoprofen hordenine morphine glycopyrrolate butorphanol dipyrone furosemide ketamine codeine salicylate flunixine meglumine meperidine ibuprofen theobromine DMSO clenbuterol acepromazine guaiphenesin dexamethasone caffeine naproxen phenylbutazone detomidine methadone Rapport IUC/IPC Academie Vet Nov04 - 33 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC 1- en calculant les quantités résiduelles de médicament correspondant à l’IPC 2- en calculant un délai d’attente minimal (WT) 3- en comparant les IUC et IPC aux performances actuelles des outils analytiques (LOQ, LOD) Academie Vet Nov04 - 34 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC • La quantité résiduelle (RA) de médicament est égale à – RA = IPC x volume de distribution – devrait être inférieure 1% de la dose recommandée en thérapeutique Academie Vet Nov04 - 35 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : le cas de la phénylbutazone – IPC = 10 ng/mL – Varea = 0.15 to 0.37 L/kg – dose usuelle = 4400 µg/kg RA (quantité résiduelle) = 10 µg.L-1 x 0.37 L.kg-1 = 3.7 µg/kg = 0.084% of the dose Academie Vet Nov04 - 36 codeine 0.01 0.1 1 furosemide clenbuterol carprofen caffeine flunixine meglumine triamcinolone pentazocine butorphanol DMSO glycopyrrolate methadone quinidine phenylbutazone dipyrone meperidine naproxen eltenac bromhexine heptaminol dexamethasone methylprednisolone vedaprofen ibuprofen detomidine acepromazine guaiphenesin salicylate meclofenamic acid ketamine xylazine ketoprofen omeprazole hordenine 10 morphine Quantité résiduelle de médicament (% de la dose) RA (% of a standard dose) 0.001 Academie Vet Nov04 - 37 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du délai d’attente (de détection) Permet d’évaluer l’acceptabilité des IPC et des IUC proposées Academie Vet Nov04 - 38 Temps de détection vs IPC/IUC • Le temps de détection est une variable (et non un paramètre) – ce n’est pas un problème posé aux Autorités – ce n’est pas une propriété intrinsèque du médicament mais de sa formulation – influencé par la dose, l’intervalle de dosage, la répétition des doses … – devrait être déterminé par les firmes pharmaceutiques • IUC/IPC : sont des paramètres – ils sont appropriés pour une harmonisation internationale Academie Vet Nov04 - 39 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du temps de détection (TD) – À partir des données IV (ce sera le temps de détection le + court possible car il n’y a pas de phase d’absorption) – Concentrations = Yz exp(-lzt) – IPC = Yz e -lz WT – TD = (log (IPC/Yz)) / lz Yz lz IPC WT TD = 1.44 demi-vie x log (Yz/ IPC) Academie Vet Nov04 - 40 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC en calculant le temps de détection : le cas de la PBZ – Tiré de la littérature (Lees et al., 19887) • Y(t)(µg/mL) = 34.5 e-5.9h + 29.7 e -0.115h (for 4.4 mg/kg) – quand le temps est long: • Y(t) 29.7 e-0.115 h • demi-vie terminale = 0.693 / 0.155 = 6 h – ou TD = 1.44 demi-vie x (Log Yz/ IPC) = 69.5h Academie Vet Nov04 - 41 Le temps de détection • Le problème des médicaments ayant une « phase terminale très tardive » (very late terminal phase) – ex.: le cas de la phenylbutazone Academie Vet Nov04 - 42 Problème analytique: IPC, IUC et les LOD, LOQ actuels LOQ LOD IPC/IUC La méthode analytique actuelle est insuffisante IPC/IUC Control de l’exposition (méthode qualitative) Substances n’ayant pas leur place dans la filière IPC/IUC Control des effets (méthode quantitative) Médications Academie Vet Nov04 - 43 Contrôle des médications et analyse de risque Academie Vet Nov04 - 44 Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque • Toute décision à caractère réglementaire doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente • Allocation optimale des ressources • Suggère de nouvelles solutions Academie Vet Nov04 - 45 Analyse de risque Appréciation du risque Gestion du risque Communication sur le risque Academie Vet Nov04 - 49 Appréciation du risque: caractérisation du risque Identification du danger Caractérisation du danger Caractérisation de l’exposition Moyen de communiquer les résultats de l’appréciation du risque aux gestionnaires du risque caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour: Substances illicites Toute exposition contaminants/ analytes endogènes Seuil médications IPC / IUC gestion du risque Academie Vet Nov04 - 50 Gestion du risque Identification du danger Caractérisation du danger Appréciation de l’exposition Caractérisation du risque gestion du risque Le cycle de gestion du risque Évaluation du risque ( of RA) Vérification options Exécution par les décideurs décision Academie Vet Nov04 - 51 Appréciation du risque et gestion du risque IPC / IUC Classes (I to IV) Pour recommander des LOD Caractérisation du risque (principalement scientifique) Options de gestion (science + autres considérations) Academie Vet Nov04 - 52 Communication sur le risque Academie Vet Nov04 - 53 Communication sur le risque • Processus interactif d’échanges d’informations et d’opinions sur le risque entre les appréciateurs du risque, les gestionnaires du risque et les autres parties impliquées – IPC et IUC seront connus ainsi que les instructions en termes de performances analytiques. • bien plus que de la diffusion d’information Academie Vet Nov04 - 54 CONCLUSION Les atouts de l’analyse de risque pour le contrôle antidopage • Considération objective et réaliste du risque • Justification et défense de décisions • Évaluation des décisions des autres (US) • Hiérarchisation des ressources • Identification des besoins en recherche et en information Academie Vet Nov04 - 55
