polyarthrite_et_anti_CCP

Généralités sur les Anti-CCP
Applications dans le diagnostic,le traitement,et
la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde
Frank A. Quinn, Ph.D.
Director, Global Scientific Affairs
Abbott Diagnostics
Plan général
Définition de l’arthrite
Définition de la PR
Comment est diagnostiquée une PR?
Défis actuels du diagnostic et du traitement de la PR
Définition et rôle des anti-CCP dans le diagnostic et le suivi de la
maladie?
Pour en savoir plus
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
2
L’arthrite : définitions
Le terme arthrite signifie inflammation des articulations, c’est un terme
générique qui fait référence à plus de 100 pathologies
Osteoarthrite
Polyarthrite rhumatoïde
syndrome de
Bursitis
Sjogren-Gougerot
Spondylarthrite
Ankylosante
Sclérodermie
Goutte
Fibromyalgie
Lupus érythémateux disséminé
Arthrite
psoriasique
Toutes ces pathologies affectent le système
musculosquelettique, et spécifiquement les
articulations
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
3
Adapted from: www.arthritis.org
Prévalence et impact de l’arthrite
L’arthrite et les pathologies liées affectent des millions de
personnes dans le monde
• 100 millions en Europe1; 70 millions aus Etats-Unis2
• Plus fréquente chez les femmes1,2
• La prévalence va augmenter avec le vieillissement de la population 1,2
Cause majeure de handicap1
Poids économique
• Soins médicaux, perte d’emploi, productivité réduite et qualité de vie
– Plus de €200 milliards par an en Europe1
– Plus de $124 milliards par an aux US2
– Plus de $19 milliards par an en Australie3
1.
2.
3.
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
4
From: http://www.esf.org/publications Rheumatic Diseases (6/2006)
From: http://www.arthritis.org/ What is Arthritis? (9/2006)
From: www.arthritisaustralia.com.au (9/2006)
Arthrites les plus fréquentes
Osteoarthrite
• Maladie dégénérative des articulations produisant une détérioration du
cartilage
Goute
• Désordre métabolique caractérisé par un dépot d’acide urique au
niveau des articulations (plus fréquent chez les hommes)
Fibromyalgie
• Syndrome associé à des douleurs disséminées et chroniques
Polyarthrite rhumatoïde
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
Adapted from (09/21/2006: www.labtestsonline.org)
5
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
La PR est une maladie autoimmune qui
affecte approximativement 1% de la
population (0.3 % en France)
La PR est une maladie inflammatoire
chronique qui peut conduire à une
destruction des articulations, à un
handicap majeur, une déformation, et
même un décès
Les causes de la PR ne sont pas
encore connues
Adapted from: Arthritis & Rheumatism 2002;46:328-346
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
From (09/22/2006): http://tlcphysicaltherapy.com/symptoms_care/arthritis.html
6
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
Approximativement 75% des personnes
atteintes de PR sont des femmes
PR sévère des mains
Pics d’apparition entre 20 et 45 ans,
mais peut affecter les enfants, les
adolescents et les personnes agées
La PR est une cause majeure de
handicap, et plus de 50% des patients
atteints de PR arrêtent de travailler
dans les 10 ans qui suivent l’apparition
de la maladie
From:www.rheum.org.uk/health/rheumatoid.html (09/21/2006)
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
7
Destruction des articulations dans la PR
Le système immunitaire attaque les articulations
ainsi que les structures voisines
Normal
PR
Les globules blancs pénètrent dans l’espace synovial de
l’articulation, activent le système immunitaire, ce qui conduit à la
destruction du cartilage, des os, et d’autres tissus
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
8
Diagnostic et classification de la PR
Critères de l’ ACR dans le diagnostic de PR
Actuellement, le diagnostic de PR
repose sur des paramètres
cliniques établis par l’American
College of Rheumatology (ACR).
Raideur matinale > 1 heure
Arthrite de +de 3 des 14 articulations
Ces critères manquent de
sensibilité
Arthrite des mains
Gonflement symétrique des articulations
La progression de la maladie peut
être significative avant d’établir le
diagnostic
Présence à des endroits spécifiques de
nodules rhumatoïdes
Facteur rhumatoïde positif (FR)
Modifications radiographiques suggérant
des érosions articulaires
Pas de “technique de
référence” pour le
diagnostic de PR
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
Au moins 4 critères sont nécessaires pour établir le diagnostic;
Les 4 premiers doivent être présents depuis > 6 semaines.
Selon: Arnett FC et al. Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-328
9
Tests effectués au laboratoire pour établir le
diagnostic de PR
Plusieurs dosages sont demandés au laboratoire par le clinicien
pour faire le diagnostic (ou exclure une PR)
• Le facteur rhumatoïde (FR): marqueur d’activité autoimmune
• La vitesse de sédimentation (VS): marqueur d’inflammation
• La protéine C réactive (CRP): marqueur d’inflammation
• Les enzymes hépatiques
• NFS, analyses urinaires, créatinine, et iono
Aucun de ces tests n’est très spécifique de la PR
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
10
Limitations du FR comme marqueur de PR
Le FR est particulièrement important dans le diagnostic de PR
(inclus dans les recommandations)
Le FR est présent chez environ 80% des patients avec PR avérée
( bonne sensibilité)
Toutefois …
• Le FR est présent chez 10 à 15% des personnes saines
• Le FR est présent dans d’autres pathologies inflammatoires
• Un FR négatif n’exclue pas définitivement une PR (par exemple au
début de la maladie, phase de rémission possible, etc.)
En raison du taux élevé de faux positifs FR, la
spécificité de ce test pour la PR est faible
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
11
Le diagnostic et le traitement précoces de la PR
sont essentiels
L’apparition de la maladie
est variable : symptômes
légers ou sévères, maladie
systémique et destruction
des articulations
Progression de la PR des mains
Année 1
Année 6
Année 8
Les objectifs principaux de
la prise en charge de la PR:
• Prévenir ou contrôler les
destructions articulaires
• Empêcher une perte de
fonction
• Diminuer la douleur
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
Adapted from (09/21/2006): www.cco.caltech.edu/~sciwrite/journal03/A-L2/Jacobi.html
12
La détection et le
traitement sont essentiels
pour améliorer les suites
Maladie non traitée
Traitement
retardé
Traitement
précoce
TEMPS
Apparition
des
symptômes
Destructions
articulaires
commencent
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Démarrage du traitement
Company Confidential
© 2006 Abbott
13
PROGRESSION DE LA
MALADIE
Une détection précoce permet de démarrer un
traitement agressif tôt
Il est essentiel de diagnostiquer précocement
les patients atteints de PR, et d’identifier les
plus à risque de développer des érosions
sévères
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
14
Anti-CCP (on les appelle aussi les ACPA)
Définition de la citrulline?
Anti-CCP: nom donné à une
famille d’auto-anticorps dirigés
contre des protéines contenant de
la citrulline.
La citrulline est un acide aminé
“non-standard”
Les acides aminés composent les
protéines de l’organisme
Ces anticorps ont d’autres
dénominations:
• Ils sont au nombre de 20
La citrulline est issue d’une
modification de l’arginine, et
plusieurs protéines contiennent
de la citrulline
• APF (anti-perinuclear factor)
• AFA (anti-filaggrin autoantibodies)
• AKA (‘anti-keratin’ autoantibodies)
De nombreux patients atteints de PR développent une
réponse immunitaire contre des protéines contenant de
la citrulline
Adapted from: Vossenar ER Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
15
Définition des anti-CCP-1 et des anti-CCP-2
Anti-CCP 1
Anti-CCP 2
Utilisent des peptides dérivés de la
filaggrine (filament aggregating
protein)
Pour améliorer la sensibilité,des
peptides citrullinés ont été synthétisés
afin d’optimiser leur utilisation dans les
dosages
Ce test présentait environ 48% de
sensibilité, et 98% de spécificité
Ces peptides ont été testés sur des
sérums de patients atteints de PR, les
meilleurs ont été selectionnés pour être
utilisés pour les dosages
La sensibilité n’était pas comparable
à celle des FR (~ 80%).
Amélioration de la sensibilité
(équivalente au FR,  80%); meilleure
spécificité ( 95% pour les anti-CCP vs.
 80% pour le FR)
Les dosages anti-CCP 1 ne sont plus
commercialisés : dans les publications, il faut
toujours vérifier la version du dosage
Adapted from: Vossenar ER Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
16
Les anti-CCP: des marqueurs de la PR
Critères d’un bon marqueur de maladie :
• Sensible et très spécifique de la maladie
• Détectable très tôt
• Utile pour prévoir l’évolution de la maladie
Les anti-CCP correspondent à tous ces critères
Adapted from: Vossenar ER and van Venrooij WJ. Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
17
Les anti-CCP sont sensibles et très spécifiques de
la PR
100
Percent (%)
80
60
40
20
0
Anti-CCP2
RF (IgM)
RA (sensitivity)
Non-RA (specificity)
Adapted from: Vossenar ER and van Venrooij WJ. Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
18
Les anti-CCP sont présents très tôt au cours de la PR
83 patients atteints de PR récente, tous donneurs de sang : les sérums étaient
disponibles (jusqu’à 10 ans avant les premiers symptômes.)
Les taux d’anti-CCP2 ont été mesurés
80%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
CCP-2 positive
70%
Les anti-CCP
peuvent être
détectés des
années avant les
premiers
symptômes de
PR
0%
10
8
6
4
2
0
years
before
first
symptoms
Années
avant les
premiers
signes
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
Adapted from: Rantapää-Dahlqvist et al, Arth Rheum 2003,48:2741-49
19
Les anti-CCP sont prédictifs de la progression de la
maladie
Valeur prédictive des dosages anti-CCP par rapport aux autres
critères de l’ACR (American College of Rheumatology) pour le
diagnostic de PR
Critère ACR
RR*
P-value
Raideur matinale >1 heure
2.1
0.108
Arthrite d’au moins 3 articulations
5.0
0.001
Arthrite du poignet
1.2
0.762
Symmetric involvement of joints
6.1
0.002
0.003
0.795
Erosions radiographiques
8.7
0.001
Facteur rhumatoïde IgM positif
1.7
0.406
Anticorps anti-CCP2 positifs
38.6
<0.001
Nodules rhumatoïdes
(1 an de suivi)
*RR :risque relatif
La présence des anti-CCP chez les patients atteints d’arthrites indifférenciées
est réellement prédictive d’un progression future vers une PR.
Van Gaalen et al. Arthritis Rheum 2004, 50(3), 709-715
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
20
European League Against Rheumatism (EULAR)
RECOMMANDATIONS
Pour chaque patient arrivant en consultation chez le rhumatologue avec
une arthrite récente, il faut évaluer les facteurs prédictifs de maladie
persistante et érosive ci-dessous
Nombre d’articulations enflées
VS ou CRP
Taux de facteur rhumatoïde et d’anticorps anti-CCP
Erosions radiographiques
From: Combe B et al. Ann Rheum Dis 2006
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
21
Un diagnostic et un traitement précoces sont
essentiels
Recommandations de l’ACR
(American College of Rheumatology)
“Les objectifs ultimes de la prise en charge de la polyarthrite
rhumatoïde (PR) sont de prévenir ou contrôler les
destructions articulaires, empêcher la perte de fonction, et
diminuer la douleur."
Pour atteindre ces objectifs, les recommandations de l’ACR
encouragent un diagnostic précoce de la PR, une information
au patient, et l’utilisation d’une gamme de médicaments ainsi
que des thérapies adaptées.
Adapted from: Arthritis & Rheumatism 2002;46:328-346
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
22
Traitement de la PR
Prise en charge de la douleur
Disease modifying anti-rheumatic
drugs (DMARDs)
et de l’inflammation
Médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) : aspirine,
Ibuprofène, Naproxen, etc.
Médicaments comme le méthotrexate, les
sels d’or, la ciclosporine, la sulfasalazine
COX-2 inhibiteurs: par ex, Celecoxib
(Celebrex ®)
Biothérapies:par ex adalimumab (HUMIRA
®), entanercept (Enbril®), infliximab
(Remicade®)
Stéroïdes: par exemple prednisone,
dexaméthasone
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
23
Dosage des anti-CCP
Les anti-CCP sont sensibles et spécifiques de la PR
Le dosage des anti-CCP peut permettre d’identifier
très tôt les patients atteints de PR, et contribuer à
améliorer l’évolution de la maladie
Un test automatisé des anti-CCP va permettre à plus
de laboratoires de faire ce dosage
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
24
Résumé
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une
maladie autoimmune qui peut entrainer
une destruction des articulations et des
déformations importantes.
La PR est une cause majeure de
handicap dans le monde.
Actuellement, le diagnostic de la PR
repose sur des symptômes cliniques
La progression de la maladie peut être
significative avant l’établissement d’un
diagnostic
From (09/21/2006): www.glucosamine-arthritis.org/arthritis/RA-Hands.html
Un diagnostic et un traitement précoces
de la PR sont essentiels afin de
minimiser les destructions articulaires
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
25
Résumé (suite)
Les tests actuels de laboratoire
manquent de spécificité
Les anti-CPP sont à la fois
sensibles et spécifiques de la PR
From:www.rheum.org.uk/health/rheumatoid.html (09/21/2006)
Anti-CCP and Arthritis Overview
October 2006
Company Confidential
© 2006 Abbott
26