Intégrines
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Immunopathologie COURS N° 3 Homing des cellules Immunitaires USTO .. 2008 - 2009 Mr. FODIL Mostefa Inflammation • réponse complexe à une agression locale ou un traumatisme, et/ou à une réponse immunitaire • douleur, tuméfaction, rougeur, chaleur • implique la participation de systèmes n’appartenant pas sensu stricto au système immunitaire • les quatre types d’hypersensibilité provoquent une inflammation Inflammation • Implique la migration de cellules de l’immunité naturelle ou adaptative au sein de l’organe agressé (quelle que soit la cause de l’agression-physique, chimique, réaction d’hypersensibilité) Trafic des cellules de l’immunité Recirculation des lymphocytes Rôle de l’endothélium vasculaire dans la migration des cellules immunitaires • Molécules d’adhésion des endothéliums vasculaires – pour que la migration vers le tissu agressé se produise, il faut que la cellule immunitaire puisse adhérer à l’endothélium vasculaire – les cellules immunitaires et les cellules endothéliales possèdent des récepteurs à cet effet : les CAMs (leucocyte specific Cell-Adhesion Molecules) Les CAMs • les CAMs interviennent aussi pour stabiliser les interactions entre cellules immunitaires (par exemple pour augmenter l’affinité de l’interaction TCR/peptide-CMH • l’expression des CAMS n’est généralement pas constitutive (elle est du moins modulable) et dépend de l’activation cellulaire la synapse immunologique Quatre familles de CAMs • • • • Sélectines Molécules de type mucine Intégrines Superfamille des immunoglobulines Il y a des interactions entre CAMs de familles différentes! Certaines CAMs sont présentes sur les cellules immmunitaires, d’autres sur les endothéliums Chimiotactisme et adhésion cellulaire Sélectines et adressines • Rôle des sélectines dans le homing des lymphocytes T vers certains tissus – P.ex. L-sélectine n’est exprimée que sur les lymphocytes T naïfs et les aide à rejoindre les ganglions lymphatiques via des adressines spécifiques – Il y a d’autres sélectines impliquées dans le homing d’autres cellules (la sélectine peut être soit sur la cellule immunitaire soit sur l’endothélium vasculaire) Sélectines • L’interaction de la sélectine avec son ligand est assez lâche et permet uniquement d’arrêter (voire seulement de ralentir) la cellule immunitaire • L’adhésion proprement dite et éventuellement la diapédèse nécessitent l’intervention des intégrines Sélectines • Certaines sur les cellules immunitaires (L), d’autres sur les endothéliums • Glycoprotéines membranaires qui possèdent un domaine terminal de type lectine • Interaction initiale avec l’endothélium • Reconnaissance sélective de résidus polysaccharidiques présents au niveau de certains endothéliums vasculaires : choix de l’organe dans lequel la cellule va aller Molécules de type mucine • molécules fortement glycosylées (notamment sialylées) qui interagissent avec les sélectines • Ligands des sélectines Intégrines • Les intégrines jouent un rôle fondamental dans l’adhésion (aux endothélium mais aussi entre lymphocytes T et cellules présentatrices d’antigènes) Intégrines • Les intégrines sont des hétérodimères • Le type de chaîne b détermine la classe de l’intégrine • Leurs ligands sont des molécules appartenant à la superfamille des immunoglobulines • Une intégrine très importante pour l’adhésion des cellules immunitaire est LFA-1 (une intégrine de la famille b2) Intégrines • présentes sur tous les leucocytes (lymphocytes, polynucléaires, macrophages) • interactions avec endothélium et interactions intercellulaires • interactions avec les molécules de la superfamille des immunoglobulines • plusieurs familles d’intégrine partagent la même chaîne b • l’absence génétique de certaines chaînes b provoque un déficit immunitaire Changement de conformation des intégrines et stabilisation de l’interaction Superfamille des immunoglobulines • • • • domaines de type immunoglobulines présentes sur endothéliums vasculaires ligands des intégrines ICAM-1, -2, -3 et V-CAM Les quatre phases de l’extravasation Les quatre phases de l’extravasation • Rôle des sélectines dans l’interaction initiale avec l’endothélium (rolling) • Pendant le rolling, exposition du neutrophiles à des facteurs solubles qui l’activent : les chimioattractants – chimiokines : IL-8,... – produits du complément (C3a et C5a), produits bactériens Les quatre phases de l’extravasation • L’activation provoque un changement conformationnel des intégrines du polynucléaire • une interaction de forte affinité avec certaines molécules de la superfamille des immunoglobulines sur l’endothélium vasculaire : la cellule s’arrête et est prête pour l’extravasation Une différence entre la migration des lymphocytes et des neutrophiles • neutrophiles : migration vers tous les organes enflammés • lymphocytes : migration sélective vers certains tissus ou organes lymphoïdes (selon le type de lymphocytes considérés) : Homing Le homing • Phénomène d’extravasation qui permet aux lymphocytes de retourner dans un tissu lymphoïde donné • Les HEV (high endothelial venules) des ganglions lymphatiques HEV Rôle essentiel des sélectines et de leur ligands (de type mucine) dans le homing des lymphocytes • on parle aussi d’adressines vasculaires Homing des lymphocytes T naïfs et activés/mémoires • les lymphocytes T naïfs et activés/mémoires recirculent différemment • ils possèdent des molécules d’adhésion et des récepteurs chimiokiniques différents • lymphocytes T naïfs : organes lymphoïdes secondaires • lymphocytes T activés ou mémoires : tissus (organes lymphoïdes tertiaires) Les chimiokines • large famille de petits polypeptides (90-130 aa) • contrôlent la migration des cellules immunitaires dans les tissus (lymphocytes ou polynucléaires, organes lymphoïdes ou tissus inflammatoires) • deux sous-groupes – C-C – C-X-C • Récepteurs de chimiokines (CCR ou CXCR) : protéines à sept domaines transmembranaires couplés à une protéine G Les différentes cellules immunitaires (neutrophiles, éosinophiles, macrophages, LB, T h1, T h2, cytotoxiques, NK) ont des jeux de récepteurs chimiokiniques différents Les quatre systèmes enzymatiques du plasma et leurs médiateurs • Le système des kinines – formation de bradykinine • peptide vasoactif puissant • Le système de la coagulation – rôle chémoattractant des fibrinopeptides • Le système de la fibrinolyse • Le système du complément Les kinines, la coagulation, la fibrinolyse initient l’inflammation en cas d’agression non antigénique (p.ex. physique, chimique,...), ils participent en outre à l’amplification des phénomènes inflammatoires d’origine immunitaire La phase aiguë de l’inflammation • rôle central du neutrophile – la première cellule « sur le terrain » – sécrétion de chimiokines par le neutrophile pour attirer d’autres types cellulaires (macrophages) • recrutement secondaire des macrophages (5-6h) – sécrétion d’IL-1, d’IL-6, de TNF-a • expression accrue de molécules d’adhésion (intégrines) par les endothéliums • réponses systémiques
