Suntharalingam G et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti

NEJM 2006; 355 : 1018-29
DESC réanimation médicale
Juin 2007
DECOUCHON Corinne
 TGN1412 : nouvel superagoniste du récepteur CD28 (AC
monoclonal)
Stimulation directe des cellules T in vivo
 et induction de leur multiplication,
 indépendamment du lien avec les récepteurs des cellules T
(fonctionnement avec un seul signal / autres anticorps)
En études pré-cliniques sur animaux,
 multiplication préférentielle des cellules de type T2 helpers
(surtout CD4+ et CD5+, cellules régulatrices)
 Lymphocytose transitoire sans effets toxiques ou proinflammatoires
 Effet espéré de cette molécule :
régulation du système immun, capable d’améliorer des
maladies telles que la PR, et autres troubles auto immuns mettant
en jeu les lymphocytes T
 Mars 2006 :
 participation de 8 volontaires sains
 à une étude de phase I, randomisée, en double
aveugle,
 sur la tolérance du TGN1412
METHODE
 Financement de l’étude par TeGenero
Etude réalisée par Parexel International
Production du TGN1412 par Boehringer Ingelheim
PEC des patients sur le plan médical par des médecins du service
national de santé britannique
 Accord écrit des patients sur la publication des données de l’étude
Les informations scientifiques sur le produit ont été fournies par
TeGenero et Parexel International
RESULTATS
 6 patients ont reçus le TGN1412
sexe masculin
moyenne d’âge : 29.5 ans
pas d’ATCD
examen clinique et bilan biologique normal dans les 2 semaines
avant l’étude
 A 8 H à J1 chaque patient reçoit le traitement
 6 le TGN
 2 le placebo
par voie intraveineuse sur 3 à 6 mn
Dans le groupe TGN : 0.1 mg/kg TGN1412; 2 mg/mn
1° phase après la perfusion
de TGN1412 (H1 à H8)
 A H1 : céphalées importantes chez 5 volontaires
myalgies chez les 6
Puis : nausées, vomissements, diarrhées
5 patients : épisodes amnésiques avec fièvre, agitation
Chez les 6 : réponse inflammatoire systémique avec érythème,
vasodilatation périphérique
 A H4 : hypotension chez les 6 avec tachycardie
Traitement par ringer lactate
La t° était de 39°5 à 40°
Biologie et traitement initiaux
 Tous les patients ont été traités de façon empirique dans les unités
cliniques :
200 mg hydrocortisone dont 100 mg en bolus à 331 mn en
moyenne
10 mg de chlorpheniramine IV (anticholinergique)
1 g de paracétamol IV
4 à 8 mg de zophren IV
0.5 à 3 mg de metaraminol IV (vasoconstricteurs)
Les bilans biologiques de H8 sont anormaux
Phase secondaire : H16 à J1
 Chacun des patients s’aggrave rapidement et est transféré en
réanimation
 A H16 H20 chaque patient présente une dégradation respiratoire :
tachypnée, utilisation des muscles respiratoires accessoires , infiltrats
bilatéraux sur la RP
 Pas d’argument pour un choc cardiogénique ou anaphylactique
ECG et échographie cardiaque normales
Biologie phase secondaire
 Les étalements sanguins : granulations toxiques avec des corps de
Döhle (ribosomes agglutinés) et une dysplasie des PNN avec des
anomalies de pseudo-Pelger-Huët (noyau unilobé)
Traitement de la phase secondaire
 Tous les patients reçoivent un traitement empirique :
- 1g méthylprednisolone en moyenne à H16
- antagoniste du récepteur de l‘ IL2 pendant 3 jours
(daclizumab), débuté en moyenne à H25.5
- activation de la réponse histaminergique traitée par
50 mg ranitidine IV /8H
et 10 mg chlorpheniramine maleate IV /8H
Traitements associés de la phase secondaire
 Patients 1 à 4 : ventilation à pression positive au masque à 10 cm
d’eau
Patients 5 et 6 : intubés et ventilés avec de petits volumes (6 à 8
ml/kg) et une PEEP de 15 à 20; FIO2 à 100% pour le patient 6
 Les 6 patients présentaient une oligurie, avec acidose métabolique
et élévation de la créatinine.
Une hémodiafiltration a été réalisée pendant 36 heures après
l’injection de TGN1412
Les débits de filtration étaient de 1 à 4 l/h
 Les 6 patients ont été transfusés avec du PFC
Ils ont reçu si besoin des culots globulaires et des plaquettes irradiées
Phase tertiaire
 Patients 1 à 4 :
Pendant 48H fièvre avec myalgies, flushs cutanés puis régression des
symptômes
Le traitement immunomodulateur a été poursuivi avec des doses
décroissantes de corticoïdes pendant 21 jours
L’hémodiafiltration a été stoppée en moyenne à H28
La VNI a été interrompue à H4 pour le patient 1 et en moyenne à H77
pour les patients 2,3 et 4
 Patients 5 et 6 : évolution plus complexe
Régression de l’érythème et de la fièvre en 48H
Secondairement réapparition de fièvre et épisodes de flushs
Nécessité d’intubation et ventilation assistée
Apparition d’ischémie périphérique chez le patient 6 (doigts, orteils)
Phase tertiaire (suite)
 Après J30 : desquamation diffuse et douleurs musculaires
(plus marquée chez les patients 5 et 6)
 5 patients gardaient des myalgies, des céphalées, des troubles de
concentration et un manque du mot
Evolution sur le plan hématologique et
immunologique
La CRP et la créatinine augmente dans les 48 premières heures
avec une diminution des plaquettes en parallèle avant H8
La thrombopénie et la CIVD persiste après la normalisation des
autres paramètres biologiques
Augmentation des PNN sous corticothérapie mais dysplasiques
Lymphopénie et monocytopénie marquée à H8
Effondrement des cellules T CD4 et CD8 après l’injection de TGN
puis majoration des taux à J5 puis J15
Normalisation rapide des cellules T chez les patients 1 à 4 et plus
lente chez les patients 5 et 6 avec un ratio CD4/ CD8 de 2/1
Nadir des lymphocytes à H24 correspondant à l’orage cytokinique
PATIENTS 1 A 4
PATIENTS 1 A 4
PATIENTS 5 ET 6
Augmentation majeure du TNF à H1 puis augmentation des taux
d’IL2,6,10 et INF avant H4
Correction après la mise sous corticoïdes avant J2 sauf pour les
patients 5 et 6 pour qui l’orage cytokinique est prolongé de 1 à 2 jours
PATIENTS 1 A 4
PATIENTS 5 ET 6
DISCUSSION
 La perfusion de TGN1412 chez des volontaires sains a provoqué une
production rapide de cytokines pro-inflammatoires
= un orage cytokinique
 Il n’a pas été retrouvé d’erreurs de fabrication ou d’administration du
TGN1412 pouvant expliquer ce tableau clinique (contamination par
une endotoxine, un agent infectieux…)
 Cette production de cytokines n’a pas été retrouvé dans les études
précliniques animales
 Est-elle due à la liaison directe du CD28 sur les cellules T ou à
l’activation d’autres cellules provoquant la production de TNF
déclencheur de la cascade ??
DISCUSSION (2)
 Réponse similaire chez les 6 patients avec une défaillance de
plusieurs organes :
des critères du SIRS initialement
puis apparition d’une détresse respiratoire
avec insuffisance rénale et CIVD
 De même la lymphopénie est inexpliquée; lors des études précliniques une hyperlymphocytose a été vue
 Une lymphopénie est fréquemment observée avec d’autres AC
monoclonaux, due à leur action anti-lymphocytaire, prévisible
Elle existe également lors des sepsis
DISCUSSION (3)
 L’évolution clinique initiale après perfusion de TGN 1412 avec un
orage cytokinique est comparable à la réaction après injection
d’autres agents immunomodulateurs tels que les AC anti CD52, anti
CD20 : avec des taux élevés de TNF, INF et IL6, suivi d’une
instabilité cardio-vasculaire et une CIVD
Mais l’atteinte pulmonaire précoce, l’érythème suivi d’une
desquamation, l’atteinte neurologique sont spécifiques au TGN1412
COMMENTAIRES (1)
 L’effet chez les 6 volontaires sains a été l’inverse de l’effet attendu
et observé chez les souris avec une tempête cytokinique
Les cellules T et les monocytes ont chuté à 0 dans les 8 premières
heures en se concentrant dans les ganglions lymphatiques et la rate
 Le mécanisme de cette tempête cytokinique n’a pas été retrouvé et
de pose la question de savoir quelles cellules était initialement la
cible des AC anti CD28
 une hypothèse possible serait une réaction différentes des AC chez
les humains / animaux
liaison plus forte des AC avec les récepteurs CD 28 chez les
humains ??
cellules T des souris naïves plus dures à activer ??
différence dans le fragment FC du récepteur selon les espèces,
dépendant de l’isotype de l’AC monoclonal
COMMENTAIRES (2)
 Abandon des recherches sur le plan clinique
Arrêt de l’étude pour effets indésirables graves
 Pas de faute observée / au protocole
Mais le fait d’administrer simultanément le produit à 6 personnes a été
une erreur
 Multiplication de la commercialisation des AC monoclonaux et vive
concurrence pour les lancer en clinique
La publicité faite autour d’eux avant même les premiers essais
cliniques est parfois inquiétante
 Ce produit étiqueté super antigène a été responsable d’une super
catastrophe
CONCLUSION
 Apparition d’un effet indésirable majeur
après utilisation d’un AC monoclonal anti- CD28
en étude de phase I
chez 6 volontaires sains
 Effet paradoxal avec orage cytokinique conduisant à une
défaillance de plusieurs organes avec en particulier une atteinte
pulmonaire rapide et une lymphopénie majeure